Бенфотіамін у патогенетично орієнтованому підході до лікування ускладнень цукрового діабету

ДН — одне із найпоширеніших мікросудинних ускладнень цукрового діабету (ЦД) як 1-го, так і 2-го типу, небезпечна своїм малопомітним початком. Дійсно, перебіг цього ускладнення може бути безсимптомним чи виявлятися лише незначними проявами. Діабетична нейропатія (ДН) маскується, зменшуючи здатність відчувати та розрізняти больові відчуття. Адже дефіцит сприйняття болю, дотику та температури підвищує ризик непомічених травм, безболісних виразок і синдрому діабетичної стопи.

До «досьє підступних та оманливих якостей» цієї патології слід віднести характер прогресування, який лише частково пов’язаний із контролем основного захворювання. Так, досягнення компенсації досить ефективно зупиняє прогресування ДН лише при ЦД 1-го типу, тоді як при ЦД 2-го типу подібний зв’язок не є статистично значущим згідно з результатами Кокранівського огляду [5].

Майбутня пандемія та її наслідки

За прогнозами, зростання поширеності захворювання матиме пандемічний характер, так що до 2050 р. більше 1,31 млрд людей будуть уражені ЦД 2-го типу [1].

Поширеність ДН вивчали в багатьох дослідженнях, проте через застосування різних критеріїв оцінка її частоти при ЦД кожного з двох типів варіює в межах 10–50% [2]. Важливо, що поширеність навіть вища, якщо включити безсимптомну нейропатію. Так, у Рочестерському дослідженні (Rochester Diabetic Neuropathy Study) ДН діагностували у 66% пацієнтів з ЦД 1-го типу та 59% — ЦД 2-го типу [3].

Як зазначалося вище, пацієнти з ДН можуть недооцінювати свої симптоми та не звертатися по медичну допомогу. При цьому затримка зі встановленням діагнозу та початком лікування може викликати тяжкі наслідки, такі як діабетичні виразки на стопі, діабетична остеоартропатія (стопа Шарко), серцево-судинна вегетативна дисфункція.

Можливість впливу на основний патофізіологічний процес

Клінічна діагностика діабетичної сенсомоторної полінейропатії (ДСПН) базується на виявленні характерних симптомів та ознак неврологічного дефіциту. Що стосується лікування, то розрізняють три наріжні камені, і кожен з них має свої недоліки (табл. 1).

Таблиця 1. Основні напрями менеджменту ДН та їх обмеження [4]

Гіперглікемія та дисліпідемія призводять до надлишку субстрату в мітохондріях із формуванням мітохондріальної дисфункції та надмірного виробництва активних форм кисню (АФК) і збільшення вмісту продуктів вільнорадикального окиснення (карбонілів). Своєю чергою, карбонільний стрес викликає пошкодження ядерної ДНК та порушує цілий ряд ферментативних процесів в організмі. З урахуванням цих патогенетичних механізмів запропоновано декілька фармакотерапевтичних засобів [6]. Серед них лише α-ліпоєва кислота та бенфотіамін зареєстровані як лікарські засоби із відповідними показаннями до застосування в багатьох країнах світу [4].

Парадоксально, але давня історія застосування перешкоджає їх повсюдному визнанню та більш масштабному впровадженню. Адже для цього необхідно провести великі рандомізовані контрольовані клінічні дослідження (РКД), що можливо майже виключно тільки для нових ліків, які користуватимуться маркетинговою ексклюзивністю. Тож доказова база двох названих патогенетичних засобів базується переважно на результатах метааналізів та систематичних оглядів численних, хоча і невеликих за кількістю учасників досліджень. Проте слід зауважити, що й більш нові лікарські засоби, включаючи ті, що зараз знаходяться в розробці, тільки чекають на організацію добре спланованих РКД, про що йшлося під час двох найбільших конгресів з ЦД 2023 р. — Американської діабетичної асоціації (American Diabetes Association — ADA) та Європейської асоціації з вивчення діабету (European Association for the Study of Diabetes — EASD) [7].

α-ліпоєва кислота. Так, декілька систематичних оглядів та метааналізів продемонстрували, що інфузії α-ліпоєвої кислоти (600 мг на добу) зменшували вираженість суб’єктивних та об’єктивних симптомів ДН [8–11]. Важливо, що лікування α-ліпоєвою кислотою перорально протягом 6 міс зменшувало вираженість основних симптомів ДСМП, включаючи біль, парестезії та оніміння [12]. У дослідженні NATHAN 1 нейропатичний дефіцит зменшився через 4 роки у пацієнтів із ДСПН легкого та помірного ступеня тяжкості, які прий­мали по 600 мг α-ліпоєвої кислоти перорально 1 раз на добу [13].

Бенфотіамін. Дослідження BENDIP показало, що стан пацієнтів з ДН, оцінений за допомогою Шкали симптомів нейропатії (Neuropathy Symptom Score — NSS), покращився після 6 тиж лікування бенфотіаміном у дозі 300 мг 2 рази на добу [14]. Дослідження бенфотіаміну при діабетичній полінейропатії (BEDIP) продемонструвало зменшення вираженості нейропатичних симптомів і ознак через 3 тиж при застосуванні дози 100 мг 4 рази на добу [15]. Подібна ефективність виявилася в іншому дослідженні з використанням комбінації бенфотіаміну, піридоксину та ціанокобаламіну [16]. За допомогою цієї терапевтичної комбінації швидкість провідності перонеального рухового нерва була покращена через 12 тиж [17]. У сукупності ці дослідження вказують на ефективність бенфотіаміну щодо нейропатичних симптомів і, можливо, нейропатичного дефіциту та нервової провідності, а також на його безпеку. Оптимальною дозою вважається 300 мг двічі на добу [18].

При цьому обидва препарати — і α-ліпоєва кислота, і бенфотіамін, мають сприятливі профілі безпеки навіть під час тривалого лікування.

Вітамін B₁ при ЦД: дослідження та метааналіз

Тіамін є важливим водорозчинним вітаміном, необхідним для енергетичного обміну, наприклад, синтезу аденозинтрифосфату (АТФ), де він служить кофактором дії багатьох ферментів. Деякі з них мають критичне значення для метаболізму глюкози, жирних кислот та амінокислот [19].

Тіамін має дуже короткий період напіврозпаду та обмежену здатність до запасання. Крім того, він чутливий до деградації та збільшення потреби під впливом багатьох екологічних, кулінарних та фармацевтичних чинників. Так, вітамін В₁ є чутливим до нагрівання та швидко переходить у відвар при кулінарній обробці. Свинина, риба, горіхи, насіння, бобові, цільні злаки, гарбуз і спаржа є прикладами джерел, багатих на тіамін у раціоні [20]. Рекомендована добова норма (recommended daily allowance — RDA) споживання тіаміну становить 1,1 мг і 1,2 мг для дорослих жінок і чоловіків відповідно.

Висловлено припущення, що поточні вимоги до рекомендованої добової норми можуть бути недостатніми для задоволення потреб сучасного життя, оскільки дефіцит тіаміну поширений у багатьох популяціях пацієнтів (20–90%) [20].

Зокрема, у кількох дослідженнях повідомлялося про зниження рівня тіаміну в крові приблизно на 75% (рис. 1), знижену активність транскетолази і високу активність тіамінпірофосфату в еритроцитах у пацієнтів із ЦД 2-го типу через зниження всмоктування тіаміну з кишечнику та мембранного транспорту тіаміну із підвищенням ниркового кліренсу і виведення тіаміну [21, 22].

Рисунок 1. Різниця в рівнях тіаміну в крові здорових осіб та пацієнтів з ЦД 2-го типу [21]

Під час заходу професор Ріма Обейд (Rima Obeid) з Інституту клінічної хімії та лабораторної медицини при Саарландській університетській лікарні (Universitätsklinik des Saarlandes), Гомбург, представила результати нещодавна опублікованого систематичного огляду та метааналізу, у якому вона разом із колегами з Німецького діабетичного центру (Deutschen Diabetes Zentrum) в Дюссельдорфі та професором-неврологом Карлхайнцем Райнерсом (Karlheinz Reiners) перевірили, чи відрізняються концентрації різних маркерів тіаміну в крові у людей з ЦД і без нього [19].

Мета систематичного огляду та метааналізу — визначити, чи відрізняються циркулюючі концентрації тіаміну та його похідних у людей з ЦД і без нього [19]. Після аналізу 459 виявлених статей у кількісний метааналіз включено 20 досліджень (рис. 2). Виявлено, що порівняно з конт­рольною групою у пацієнтів з ЦД відмічали нижчу концентрацію тіаміну (об’єднана оцінка стандартизованої середньої різниці (ССР) (95% довірчий інтервал (ДІ) –0,97 (–1,89…–0,06)), монофосфату тіаміну (95% ДІ –1,16 (–1,82…–0,50)) та усіх сполук тіаміну (95% ДІ –1,01 (–1,48…–0,54)). Рівень тіаміндифосфату (–0,72 (–1,54, 0,11)) та активність транс­кетолази еритроцитів (–0,42 (–0,90–0,05)) мали тенденцію бути нижчими в осіб з ЦД, ніж у контрольній групі, не досягаючи статистичної значущості. Аналіз підгруп показав, що в осіб з ЦД та альбумінурією були нижчі рівні тіаміну, ніж у контрольній групі (–2,68 (–5,34…–0,02)).

Рисунок 2. Схематичне зображення вибору даних та результатів метааналізу [19]

Отже, ЦД пов’язаний з нижчими рівнями різних маркерів тіаміну, що дозволяє припустити, що пацієнти з ЦД можуть мати вищі потреби в тіаміні, ніж люди без цієї патології.

Дані свідчать про те, що у пацієнтів з ЦД можливі більша потреба або підвищений обмін вітаміну В₁, — підкреслила Р. Обейд. — Це підвищує ризик розвитку дефіциту вітаміну В₁».

Між тим достатня забезпеченість вітаміном В₁ (тіаміном) відіграє важливу роль, яку не можна недооцінювати, як пояснила під час виступу на Конгресі DDG-2023 Р. Обейд: «Дефіцит може збільшити вираженість патомеханізмів мікросудинних ускладнень при ЦД та зумовлювати пошкодження нервів».

Зокрема, у людей і тварин дефіцит тіаміну знижує щільність мієлінових волокон і, як наслідок, призводить до пошкодження мієлінової оболонки з селективною загибеллю нейронів [23].

Оскільки тіамін є водорозчинним і не може зберігатися в організмі, підвищення добової норми споживання тіаміну може бути корисним для хворих на цукровий діабет і посилити їх метаболізм глюкози. Крім того, стан, коли хворі на ЦД 2-го типу втрачають вагу тіла, може підвищувати потребу в тіаміні щонайменше у 3 рази [24].

Проте задоволення денної норми споживання вітаміну навіть без урахування підвищеної потреби може бути проблематичним, враховуючи вміст тіаміну у продуктах харчування (табл. 2).

Таблиця 2. Вміст тіаміну в окремих продуктах [25]

Наприклад, у 1 порції (150–200 г) вареного пшона, бурого або білого рису, гречки, булгуру тощо міститься не більше 5–15% добової норми тіаміну, а в термічно обробленій курятині його майже зовсім немає, як і в яблуках.

Чи можливе надмірне споживання вітаміну B₁?

Багато людей ставлять собі це запитання. Але передозування тіаміну практично неможливе. Чим більше тіаміну споживають, тим менша його кількість всмоктується в кров через кишечник і тим більше виводиться із сечею. Таким чином, немає відомих шкідливих побічних ефектів від високого споживання тіаміну. Тому Європейська комісія планує переоцінку у 2024 р. добових верхніх меж (upper limits — UL) споживання деяких вітамінів та мінералів, але тіаміну серед них немає. Німецький федеральний інститут оцінки ризиків (Bundesinstitut für Risikobewertung — BfR) також вважає, що у встановленні UL тіаміну немає потреби, і зазначає, що не виявлено жодних негативних наслідків для здоров’я навіть при споживанні великої кількості цього вітаміну [26].

Тіамін у пацієнтів з ЦД

У рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому пілотному клінічному дослідженні тіамін застосовували перорально у 24 пацієнтів із ЦД 2-го типу протягом 1 міс. Встановлено, що він знижує рівень глюкози в крові натще та концентрацію лептину [27]. Ще одне невелике клінічне дослідження було проведено за участю пацієнток з гестаційним діабетом, де було показано, що додавання тіаміну протягом 6 тиж знижувало рівні певних маркерів запалення та оксидативного стресу, таких як C-реактивний білок у сироватці крові, експресія генів фактора некрозу пухлин альфа (TNF-α) та рівні малонового діальдегіду (MDA) у плазмі крові. [28]. Нещодавно опубліковані результати проспективного когортного дослідження за участю 3036 жінок свідчать, що збільшення споживання тіаміну та рибофлавіну в період вагітності пов’язане з нижчою частотою гестаційного ЦД [29]. Однак ці роботи не підкріплено справді широкомасштабними клінічними дослідженнями, які могли б дати однозначну відповідь, чи слід призначати тіамін для лікування хворих на ЦД [30].

Проте найближчим часом у скарбничку клінічного досвіду буде додано ще один результат. Щоб оцінити клінічні ефекти бенфотіаміну порівняно з плацебо у пацієнтів з ЦД 2-го типу та симптоматичною ДСПН легкого ступеня та середньої тяжкості, розпочате рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване моноцентричне клінічне дослідження ІІ фази з паралельними групами [31]. Протокол цього РКД (DRKS00014832) опубліковано у «BMJ Open».

Чому саме бенфотіамін?

Бенфотіамін є жиророзчинним похідним тіаміну (вітаміну В₁) з високою біодоступністю. Порівняно з водорозчинним тіаміном він всмоктується пасивно (без переносників завдяки жиророзчинним властивостям), швидше долає кишковий бар’єр і досягає вищих концентрацій у крові [32]. Так, бенфотіамін (рис. 3) призводить до принаймні в 5 разів вищих концентрацій у плазмі крові, ніж еквівалентна доза тіаміну [33].

Рисунок 3. Молекули тіаміну та бенфотіаміну [33]

На експериментальних моделях ЦД продемонстровано, що тіамін та бенфотіамін діють на кілька основних шляхів, залучених у патогенез діабетичних мікросудинних ускладнень:

1) поліоловий;

2) гексозаміновий;

3) утворення кінцевих продуктів глікозилювання (КПГ);

4) діацилгліцериновий.

Усі вони активуються підвищеною доступністю гліколітичних метаболітів гліцеральдегід-3-фосфату та фруктозо-6-фосфату [34]. Крім того, бенфотіамін чинить пряму антиоксидантну дію. До того ж, як зазначено вище, на відміну від тіаміну (рис. 4), він не має потреби в переносниках для потрапляння в клітини.

Рисунок 4. Тіамін потрапляє в клітини через транспортери тіаміну 1 (TТ1) і 2 (TТ2). Усередині цитоплазми він фосфорилюється до своєї активної форми, тіаміндифосфату (TДФ), важливого кофактора для кількох ферментів, які беруть участь у гліколізі та циклі Кребса. Особливо важливими є транскетолаза, піруватдегідрогеназа (піруватДГ) та α-кетоглутаратдегідрогеназа (α-кетоглутарат-ДГ). ТГ — транспортери глюкози; Ф — фосфат; ДФ — дифосфат [35]

У дослідженнях in vivo лікування бенфотіаміном, але не тіаміном, майже нормалізувало швидкість нервової провідності, індукувало пригнічення утворення КПГ типу імідазолу в нейронах та повністю запобігало індукованому ЦД надмірному утворенню продуктів глікозилювання [36]. Відповідно, саме бенфотіамін, а не тіамін, може бути препаратом для патогенетично орієнтованої фармакотерапії ДСМП, що модифікує захворювання.

У нещодавньому пілотному РКД, яке було передчасно припинено з технічних причин, застосування бенфотіаміну протягом 6 міс (600 мг/добу протягом 3 міс, потім 300 мг/добу до кінця дослідження) призвело до зменшення вираженості симптомів, оцінених за допомогою опитувальника Мічиганського інструменту скринінгу ней­ропатії (Michigan Neuropathy Screening Instrument — MNSI), тоді як показники функціональних проб, якості життя та болю не досягли статистичної значущості [37]. У людей з ЦД, а також у курців тютюну бенфотіамін покращує функцію ендотелію [38, 39]. Крім того, показано, що бенфотіамін ефективний у лікуванні пацієнтів із тяжким алкоголізмом, алкогольною полінейропатією [40]. Декілька РКД свідчать про покращення когнітивних функцій у пацієнтів з хворобою Альцгеймера при прийомі бенфотіаміну [41].

За результатми подвійного сліпого, рандомізованого, плацебо-контрольованого клінічного дослідження терапія бенфотіаміном протягом 12 тиж призводить до статистично значущого покращення статусу забезпеченості тіаміном у пацієнтів з ЦД та мікросудинними ускладненнями [42] та має відмінний профіль безпеки [31].

У Німеччині з 2005 р., а в Україні дещо пізніше для лікування неврологічних захворювань, зумовлених дефіцитом вітамінів групи В, з успіхом застосовують препарати під брендом МІЛЬГАМА^® від компанії «Вьорваг Фарма ГмбХ і Ко. КГ». На батьківщині препарату затвердженою сферою його застосування, окрім дефіцитних станів (наприклад, при ЦД, у період вагітності, годування грудьми), є лікування «нейропатій і серцево-судинних захворювань, викликаних дефіцитом вітаміну В₁» [43].

В Україні зареєстрований препарат Мільгама^® у формі розчину для ін’єкцій (в 1 мл тіаміну гідрохлориду 50 мг, піридоксину гідрохлориду 50 мг, ціанокобаламіну 500 мкг). У випадках тяжкого та гострого болю для досягнення швидкого підвищення рівня препарату в крові застосовують спочатку одну ін’єкцію (2 мл) один раз на добу. Після завершення гострої стадії та при захворюваннях слабкого ступеня застосовують по 1 ін’єкції 2–3 рази на тиждень. У проміжку між ін’єкціями для подальшого лікування та в легких випадках застосовують по 1 таблетці Мільгама^® (бенфотіаміну 100 мг, піридоксину гідрохлориду 100 мг) по 3 рази на добу.

Перевагою препарату є вміст попередника вітаміну B₁ — бенфотіаміну, який набагато краще засвоюється організмом, як зазначено вище. Мільгама^® є препаратом вибору при неврологічних захворюваннях, зумовлених доведеним дефіцитом вітамінів В₁, В₆. Згідно з результатами багатьох досліджень, цей лікарський засіб:

1) компенсує дефіцит вітаміну В₁ та В₆;

2) продемонстрував багатообіцяючий терапевтичний потенціал при різних розладах, у тому числі пов’язаних з високим рівнем глюкози в крові та оксидативним стресом;

3) може ефективно полегшити поколювання, печіння, оніміння та біль у ногах;

4) містить бенфотіамін, який є більш ефективним, ніж тіамін, у запобіганні діабетичним ускладненням, таким як нейропатія та нефропатія;

5) добре переноситься;

6) зручний у застосуванні, оскільки швидкого підвищення рівня вітамінів групи В у крові досягають за допомогою ін’єкцій, а для подальшого лікування застосовують Мільгама^® у формі таблеток.

Загалом бенфотіамін є багатообіцяючим терапевтичним засобом для покращення функції нейронів і захисту від запалення та загибелі клітин центральної нервової системи, спричиненої оксидативним стресом.

Таким чином, результати досліджень, систематичного огляду і метааналізу вказують на зв’язок між ЦД та зниженням у крові рівня тіаміну, включаючи тіамінмонофосфат. Особливо схильні до зниження концентрації тіаміну пацієнти з нефропатією. У свою чергу, бенфотіамін, який здатний підвищувати внутрішньоклітинні рівні тіамінпірофосфату, є ефективним у запобіганні розвитку нефропатії та нейропатії. Отже, з’ясування ролі лікування бенфотіаміном при мікросудинних ускладненнях ЦД заслуговує на подальші клінічні дослідження.



Список використаної літератури

• 1. GBD 2021 Diabetes Collaborators (2023) Global, regional, and national burden of diabetes from 1990 to 2021, with projections of prevalence to 2050: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2021. Lancet, 402(10397): 203–234.
• 2. Feldman E.L., Callaghan B.C., Pop-Busui R. et al. (2019) Diabetic neuropathy. Nat. Rev. Dis. Primers., 5(1): 42.
• 3. Dyck P.J., Kratz K.M., Karnes J.L. et al. (1993) The prevalence by staged severity of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a population-based cohort: the Rochester Diabetic Neuropathy Study. Neurology, 43(4): 817–24.
• 4. Ziegler D., Tesfaye S., Spallone V. et al. (2022) Screening, diagnosis and management of diabetic sensorimotor polyneuropathy in clinical practice: International expert consensus recommendations. Diabetes Res. Clin. Pract., 186: 109063.
• 5. Callaghan B.C., Little A.A., Feldman E.L. et al. (2012) Enhanced glucose control for preventing and treating diabetic neuropathy. Cochrane Database Syst. Rev., 6(6): CD007543.
• 6. Boulton A.J., Kempler P., Ametov A. et al. (2013) Whither pathogenetic treatments for diabetic polyneuropathy? Diabetes Metab. Res. Rev., 29(5): 327–333.
• 7. Rebelos E., Anastasiou I.A., Tentolouris A. et al. (2024) What is New on Diabetic Neuropathy? Insights from the 2023 ADA and EASD Conferences. Int. J. Low. Extrem. Wounds, 28: 15347346241233938.
• 8. Ziegler D., Nowak H., Kempler P. et al. (2004) Treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy with the antioxidant alpha-lipoic acid: a meta-analysis. Diabet. Med., 21(2): 114–21.
• 9. Mijnhout G.S., Kollen B.J., Alkhalaf A. et al. (2012) Alpha lipoic Acid for symptomatic peripheral neuropathy in patients with diabetes: a meta-analysis of randomized controlled trials. Int. J. Endocrinol., 2012: 456279.
• 10. Çakici N., Fakkel T.M., van Neck J.W. et al. (2016) Systematic review of treatments for diabetic peripheral neuropathy. Diabet Med., 33(11): 1466–1476.
• 11. Snedecor S.J., Sudharshan L., Cappelleri J.C. et al. (2014) Systematic review and meta-analysis of pharmacological therapies for painful diabetic peripheral neuropathy. Pain Pract., 14(2): 167–184.
• 12. El-Nahas M.R., Elkannishy G., Abdelhafez H. et al. (2020) Oral Alpha Lipoic Acid Treatment for Symptomatic Diabetic Peripheral Neuropathy: A Randomized Double-Blinded Placebo-Controlled Study. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets, 20(9): 1531–1534.
• 13. Ziegler D., Low P.A., Litchy W.J. et al. (2011) Efficacy and safety of antioxidant treatment with α-lipoic acid over 4 years in diabetic polyneuropathy: the NATHAN 1 trial. Diabetes Care, 34(9): 2054–2060.
• 14. Stracke H., Gaus W., Achenbach U. et al. (2008) Benfotiamine in diabetic polyneuropathy (BENDIP): results of a randomised, double blind, placebo-controlled clinical study. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 116(10): 600–605.
• 15. Haupt E., Ledermann H., Köpcke W. (2005) Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy–a three‐week randomized, controlled pilot study (BEDIP study). Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 43: 71–77.
• 16. Ledermann H., Wiedey K.D. (1989) Behandlung der manifesten diabetischen Polyneuropathie. Therapeutische Wirkung des neurotropen Vitamin‐B‐Komplexes B1‐B6‐ B12 Treatment of manifest diabetic polyneuropathy. Therapeutic Effect of the Neurotropic Vitamin B Complex B1‐B6‐B12. Therapiewoche, 39: 1445–1449.
• 17. Stracke H., Lindemann A., Federlin K. (1996) A benfotiamine‐vitamin B combination in treatment of diabetic polyneuropathy. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 104: 311–316.
• 18. Ziegler D., Papanas N., Schnell O. et al. (2021) Current concepts in the management of diabetic polyneuropathy. J. Diabetes Investig, 12(4): 464–475.
• 19. Ziegler D., Reiners K., Strom A. et al. (2023) Association between diabetes and thiamine status — A systematic review and meta-analysis. Metabolism, 144: 155565.
• 20. Marrs C., Lonsdale D. (2021) Hiding in Plain Sight: Modern Thiamine Deficiency. Cells, 10(10): 2595.
• 21. Thornalley P.J., Babaei-Jadidi R., Al Ali H. et al. (2007) High prevalence of low plasma thiamine concentration in diabetes linked to a marker of vascular disease. Diabetologia, 50(10): 2164–2170. doi: 10.1007/s00125-007-0771-4.
• 22. Muley A., Fernandez R., Green H. et al. (2022) Effect of thiamine supplementation on glycaemic outcomes in adults with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ Open, 12(8): e059834.
• 23. Bozic I., Lavrnja I. (2023) Thiamine and benfotiamine: Focus on their therapeutic potential. Heliyon, 9(11): e21839.
• 24. Keogh J.B., Cleanthous X., Wycherley T.P. et al. (2012) Increased thiamine intake may be required to maintain thiamine status during weight loss in patients with type 2 diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract., 98(3): e40–e42.
• 25. National Institutes of Health. Thiamin. Fact Sheet for Health Professionals. ods.od.nih.gov/factsheets/Thiamin-HealthProfessional/#en10.
• 26. 2BfR (2021) Höchstmengen für Vitamin B1, Vitamin B2 und Pantothensäure in Lebensmitteln inklusive Nahrungsergänzungsmitteln. http://www.bfr.bund.de/cm/343/hoechstmengenvorschlaege-fuer-vitamin-b1-vitamin-b2-und-pantothensaeure-in-lebensmitteln-inklusive-nahrungsergaenzungsmitteln.pdf.
• 27. González-Ortiz M., Martínez-Abundis E., Robles-Cervantes J.A. et al. (2011) Effect of thiamine administration on metabolic profile, cytokines and inflammatory markers in drug-naïve patients with type 2 diabetes. Eur. J. Nutr., 50(2): 145–149.
• 28. Amirani E., Aghadavod E., Shafabakhsh R. et al. (2022) Anti-inflammatory and antioxidative effects of thiamin supplements in patients with gestational diabetes mellitus. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med., 35(11): 2085–2090. doi: 10.1080/14767058.2020.1779212.
• 29. Ge Y., Huang S., Li Y. et al. (2023) Pregnancy thiamine and riboflavin intake and the risk of gestational diabetes mellitus: A prospective cohort study. Am. J. Clin. Nutr., 117(2): 426–435.
• 30. Amirani E., Aghadavod E., Shafabakhsh R. et al. (2022) Anti-inflammatory and antioxidative effects of thiamin supplements in patients with gestational diabetes mellitus. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med., 35(11): 2085–2090.
• 31. Bönhof G.J., Sipola G., Strom A. et al. (2022) BOND study: a randomised double-blind, placebo-controlled trial over 12 months to assess the effects of benfotiamine on morphometric, neurophysiological and clinical measures in patients with type 2 diabetes with symptomatic polyneuropathy. BMJ Open, 12(2): e057142.
• 32. Bönhof G.J., Herder C., Ziegler D. (2021) Diagnostic tools, biomarkers, and treatments in diabetic polyneuropathy and cardiovascular autonomic neuropathy. Curr. Diabetes Rev. doi: 10.2174/1573399817666210412123740.
• 33. Loew D. (1996) Pharmacokinetics of thiamine derivatives especially of benfotiamine. Int. J. Clin. Pharmacol. Ther., 34(2): 47–50.
• 34. Hammes H.-P., Du X., Edelstein D. et al. (2003) Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy. Nat. Med., 9: 294–299.
• 35. Beltramo E., Mazzeo A., Porta M. (2021) Thiamine and diabetes: back to the future? Acta Diabetol., 58(11): 1433–1439.
• 36. Stracke H., Hammes H.P., Werkmann D. et al. (2001) Efficacy of benfotiamine versus thiamine on function and glycation products of peripheral nerves in diabetic rats. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 109(6): 330–336.
• 37. Stirban O.A., Zeller-Stefan H., Schumacher J. et al. (2020) Treatment with benfotiamine in patients with diabetic sensorimotor polyneuropathy: A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group pilot study over 12 months. J. Diabetes Complications, 34(12): 107757.
• 38. Stirban A., Negrean M., Stratmann B. et al. (2006) Benfotiamine prevents macro- and microvascular endothelial dysfunction and oxidative stress following a meal rich in advanced glycation end products in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care, 29: 2064–2071.
• 39. Stirban A., Nandrean S., Kirana S. et al. (2012) Benfotiamine counteracts smoking-induced vascular dysfunction in healthy smokers. Int. J. Vasc. Med., 968761.
• 40. Manzardo A.M., He J., Poje A. et al. (2013) Double-blind, randomized placebo-controlled clinical trial of benfotiamine for severe alcohol dependence. Drug Alcohol. Depend., 133(2): 562–570.
• 41. Gibson G.E., Luchsinger J.A., Cirio R. et al. (2020) Benfotiamine and Cognitive Decline in Alzheimer’s Disease: Results of a Randomized Placebo-Controlled Phase IIa Clinical Trial. J. Alzheimers Dis., 78(3): 989–1010. doi: 10.3233/JAD-200896.
• 42. Alkhalaf A., Klooster A., van Oeveren W. et al. (2010) A double-blind, randomized, placebo-controlled clinical trial on benfotiamine treatment in patients with diabetic nephropathy. Diabetes Care, 33(7): 1598–1601.
• 43. Gebrauchsinformation: Information für Patienten; milgamma® protekt. Wirkstoff: Benfotiamin 300 mg. Filmtabletten. http://www.milgamma.de/assets/files/woerwagpharma-milgamma-protekt-gi.pdf.