Вітамін D та здоров’я жінки: скільки і коли?

Епідеміологічні дослідження підтвердили високу поширеність проблеми із забезпеченням потреби у вітаміні D: у більше ніж 1 млрд людей у всьому світі відмічають його недостатність [4, 5]. При цьому концентрації 25(OH)D нижче 20 нг/м­л (50 нмоль/л) і нижче 12 нг/мл (30 нмоль/л), що відповідають дефіцитному та вкрай дефіцитному станам, виявляють у 40,4 і 13,0% європейського населення [6]. Дефіцит вітаміну D є особ­ливо поширеним явищем серед жінок та чоловіків, які обмежено перебувають на сонці, живуть у північних широтах та запобігають інсоляції за допомогою ізолюючого одягу та/або сонцезахисних засобів [7]. У середньому у половини вагітних і жінок, які годують грудьми, у Європі виявляють недостатність вітаміну D (25(OH)D <30 нг/мл), а у кожної десятої — дефіцит вітаміну D (визначається як 25(OH)D <20 нг/мл) [8].

Гормональні порушення, надмірна маса тіла, дієта з дефіцитом вітаміну D і малорухливий спосіб життя — ці та інші фактори також зумовлюють дефіцит. Він може бути пов’язаний й з порушенням всмоктування в кишечнику, зниженням синтезу або посиленням розпаду 25(OH)D або 1,25(OH)2D (наприклад при хронічних захворюваннях печінки або нирок) [4–8].

Дефіцитний стан може мати безсимптомний перебіг, викликати біль у попереку, суглобах, запаморочення, м’язову слабкість, а також порушення метаболізму, імунного захисту та тонкої регуляції багатьох інших функцій, про що йдеться нижче [9, 10].

Від вітаміну D до гормону D

Вітамін D фактично не є вітаміном, тобто важливим дієтичним фактором; швидше це — прогормон, що виробляється у шкірі фотохімічним шляхом з 7-дегідрохолестерину. Етапи перетворення вітаміну D у біологічно активний стероїдний гормон включають наступне [12]:

1) фотоперетворення 7-дегідрохолестеролу у вітамін D₃ (25(OH)D у шкірі (близько 80% потреби)) та споживання вітаміну D₃ з їжею;

2) метаболізм вітаміну D₃ у печінці до кальцидіолу, тобто 25-гідроксивітаміну D₃ — 25(OH)D₃, — основної форми, що циркулює в крові;

3) перетворення 25(OH)D₃ ниркою (функціонує як ендокринна залоза) в активні метаболіти (гормони) 1,25(OH)2D₃ та 24,25(OH)2D₃ (кальцитріол);

4) системний транспорт дигідроксильованих метаболітів 24,25(OH)2D₃ і 1,25(OH)2D₃ до органів-мішеней за допомогою білка-переносника;

5) зв’язування дигідроксильованих метаболітів з РВ-D з наступною генерацією відповідної біологічної відповіді.

Органи жіночої репродуктивної системи не тільки мають РВ-D, а також беруть участь у внутрішньоклітинному виробленні активних форм вітаміну D із прогормону 25-гідроксивітаміну 25(OH)D за допомогою його 1α-гідроксилювання. Так, ферменти, що забезпечують це перетворення (24-гідроксилаза і 1-а-гідроксилаза), виявлені в яєчниках, нормальному, а також ектопічному ендометрії у жінок з ендометріозом [13]. Припускають, що нормальна місцева активність локально продукованої форми активного вітаміну D має значення в підтримці гомеостазу, зокрема, попередження злоякісної трансформації клітин [12, 14]. Експресія рецептора вітаміну D у нормальному ендометрії та яєчниках підтверджує його роль у місцевому імунітеті та метаболізмі простагландинів [15].

Проблеми лікування дисменореї

Дисменорею характеризують як біль внизу живота, що виникає у зв’язку з початком менструації. Біль часто супроводжують такі симптоми, як нудота, блювання, діарея, безсоння, погіршений настрій та дратівливість [16]. Дисменорею різної тяжкості відмічають у 80% підлітків [17]. Первинна дисменорея зазвичай починається через 6–24 міс після менархе за відсутності будь-якої патології органів малого таза. Вона в основному пов’язана з підвищенням місцевих рівнів простагландинів. У той же час вторинна, що з’являється через 2 та більше років після першої менструації, пов’язана з патологією органів малого таза (тобто ендометріозом, аденоміозом, запальними захворюваннями) [17, 18].

Звичайне лікування дисменореї включає нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та гормональні конт­рацептиви. Але НПЗП лише маскують проблему та зумовлюють ризик побічних реакцій. Системний вплив гормональних контрацептивів не завжди є бажаним у підлітків з дисменореєю [19]. Застосування НПЗП і гормональних контрацептивів через побічні ефекти або протипоказання припиняють близько 15% жінок з дисменореєю [20]. Тому пропозиція потенційних терапевтичних варіантів із патогенетичним впливом та здатністю покращити якість життя є дуже важливою.

Вітамін D та порушення менструального циклу

Повідомлялося, що низькі концентрації вітаміну D часто виявляють разом із порушенням менструального циклу, зокрема, нерегулярними менструаціями у жінок пізнього [21] та раннього репродуктивного віку [22, 23], а також підлітків [24].

Нижчі рівні 25(OH)D у плазмі крові асоціювалися із підвищенням ризику менструальних розладів (олігоменорея або аменорея) [22]. За результатами систематичного огляду, повідомили про негативний асоціативний зв’язок між співвідношенням вітамін D/кальцій у сироватці крові та тяжкістю первинної дисменореї [25].

Вітамін D у лікуванні дисменореї

Закономірності, виявлені під час епідеміологічних досліджень, стали стимулом для вивчення кількох механізмів, реалізація яких забезпечує здатність вітаміну D зменшувати прояви дисменореї. Зокрема, біологічно активна форма вітаміну D пригнічує експресію циклооксигенази 2 (ЦОГ-2), таким чином зменшуючи вироблення простагландинів (рис. 1). Метаболіти вітаміну D (25(OH)D і 1,25(OH)2D) знижують рівні запальних цитокінів (інтерлейкіну-6 (IL-6) і фактора некрозу пухлини (TNF)) і простагландинів ендометрія [27].

Рисунок 1. Пригнічення експресії ЦОГ-2 за наявності вітаміну D із припиненням трансформації арахідонової кислоти [26]

Щодо протизапального ефекту, є дані про покращення стану мікробіоти піхви та підвищення шансів позбутися бактеріального вагінозу (оцінка за шкалою Ньюджента) після 15 тиж щоденного прийому вітаміну D [28].

Kucukceran та співавтори [27] виявили, що оцінка болю при дисменореї та потреба у НПЗП значно знижуються після одноразової пероральної дози холекальциферолу (300 000 МО) порівняно з плацебо. Інші автори за результатами рандомізованого контрольованого дослідження повідомили про значне зменшення вираженості менструального болю та застосування анальгетиків після призначення регулярного прийому холекальциферолу [29]. До того ж, холекальциферол не тільки зменшує прояви дисменореї, але й позитивно впливає на фізичні та психологічні симптоми передменструального синдрому [30].

Ще одне нещодавнє подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження за участю студенток коледжу віком 18–25 років свідчить, що прийом високої дози (300 000 МО/добу у 4 прийоми) за 3 дні до менструації значно зменшує вираженість симптомів та потребу в анальгетиках [31].

Дуже показовими є результати рандомізованого сліпого плацебо-контрольованого дослідження у жінок віком 19–37 років з дефіцитом вітаміну D і дисменореєю [32]. Його метою була оцінка ефективності щоденного прийому 5000 МО вітаміну D протягом 2 міс. Група лікування показала суттєву різницю в інтенсивності болю, виміряного за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ), порівняно з групою, яка не отримувала вітаміну D, де інтенсивність болю майже не змінилася (рис. 2, 3). У міру того, як рівень 25-(OH)D₃ у сироватці крові під час лікування підвищувався, вираженість болю зменшувалася. Потреба в НПЗП була значно нижчою в групі вітаміну D (p<0,001). Зменшення вираженості болю в групі лікування також було статистично значущим (p<0,001). Таким чином, регулярний прийом вітаміну D був ефективним у терапії первинної дисменореї.

Рисунок 2. Рівень 25-гідроксивітаміну D₃ у сироватці крові пацієнток груп лікування (щоденний прийом 5000 МО вітаміну D) та контролю [32]

Рисунок 3. Інтенсивність болю за шкалою ВАШ у пацієнток груп лікування (щоденний прийом 5000 МО вітаміну D) та контролю [32]

Синдром полікістозних яєчників

Синдром полікістозних яєчників (СПКЯ) є частою проблемою, спричиненою дисбалансом репродуктивних гормонів. З поширеністю 10–13% серед жінок репродуктивного віку в усьому світі це — один з найпоширеніших ендокринних розладів. СПКЯ характеризується оліго- або ановуля­цією, клінічними та/або лабораторними ознаками надмірного рівня андрогенів і полікістозом яєчників [33]. Діагноз встановлюють після диференційної діагностики, якщо наявні 2 з 3 симптомів. До того ж у багатьох пацієнтів із СПКЯ відмічають ознаки метаболічного синдрому: вісцеральне ожиріння, гіперінсулінемію та резистентність до інсуліну. Ці фактори підвищують ризик розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ), цукрового діабету 2-го типу та гінекологічного раку, зокрема карциноми ендометрія. На рис. 4 показано, як дефіцит вітаміну D разом з ожирінням може підвищувати резистентність до інсуліну та порушувати транспорт глюкози через клітинні стінки. Корекція цього стану можлива за рахунок вітаміну D, який стимулює експресію інсулінових рецепторів та секрецію інсуліну.

Рисунок 4. Патогенез інсулінорезистентності внаслідок дефіциту вітаміну D [34]

Виявлено, що активна форма вітаміну D, 1,25(OH)2D₃, регулює експресію та секрецію таких гормонів, як хоріонічний гонадотропін, прогестерон, естрадіол та естрон [35]. СПКЯ може супроводжуватися дефіцитом вітаміну D у 67–85% випадків [36]. Обсерваційні дослідження показали, що жінки з низьким рівнем вітаміну D схильні до розвитку СПКЯ, безпліддя та ендометріозу, а також психічних розладів, таких як депресія [37].

Дослідження свідчать, що порушення менструального циклу у жінок можуть бути пов’язані з впливом вітаміну D на синтез антимюллерового гормону (АМГ) — маркера оваріального резерву [38]. Повідомлялося, що прийом вітаміну D знижує рівні андрогенів, АМГ у сироватці крові та товщину ендометрія, а також покращує показники фертильності за рахунок підвищення експресії рецепторів до вітаміну D в ендометрії [37].

Виявлено деякі позитивні ефекти прийому вітаміну D на маркери резерву яєчників. Хоча ще передчасно робити остаточні висновки, прийом вітаміну D пропонують розглядати при лікуванні безпліддя у пацієнтів зі зниженим оваріальним резервом, оскільки він спричиняє збільшення кількості антральних фолікулів та зниження рівня фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) [39]. Так, у період 2020–2022 рр. опубліковано 3 метааналізи, 2 з яких надали докази того, що добавки вітаміну D зумовлюють покращення рівня оваріального резерву в підгрупі жінок без СПКЯ [40, 41], та ще 1 виявив, що менша кількість антральних фолікулів пов’язана з недостатністю/дефіцитом вітаміну D [42].

Негативну кореляцію між рівнями вітаміну D у сироватці крові та ФСГ у сечі виявлено в іншому дослідженні за участю 1430 жінок у пременопаузальний період [43], що свідчить про те, що низькі рівні вітаміну D можуть бути пов’язані з нижчим резервом яєчників та ранньою менопаузою у жінок пізнього репродуктивного віку (≥40 років) [44].

Метааналіз досліджень прийому вітаміну D жінками з СПКЯ продемонстрував переконливі докази зв’язку «доза-відповідь», згідно з яким користь підвищення дози понад 4000–6000 МО/добу є малоймовірною [45].

Прийом вітаміну D пацієнтками із СПКЯ на фоні дефіциту/нестачі вітаміну D може підтримувати вплив метформіну на регуляцію менструального циклу [46]. Такі висновки зроблено за результатами рандомізованого контрольованого дослідження. Систематичний огляд та метааналіз свідчать про посилення ефектів метформіну у жінок із СПКЯ, особливо при безплідді, при комбінованому прийомі з вітаміном D [47].

Яке дозування вітаміну D є оптимальним для пацієнток із СПКЯ? Рандомізоване подвійне сліпе плацебо-конт­рольоване дослідження було проведено за участю 90 жінок із СПКЯ та інсулінорезистентністю [48]. Учасники були випадковим чином розподілені на 3 групи для прийому 4000 МО або 1000 МО вітаміну D, або плацебо (n=30 у кожній групі) щодня протягом 12 тиж. Прийом вітаміну D (4000 МО), порівняно з вітаміном D (1000 МО) і плацебо, призвів до значного зниження рівня загального та вільного тестостерону та зменшення вираженості гірсутизму. За висновками авторів, прийом більш високих доз вітаміну D жінками із СПКЯ є кращим порівняно з низькими дозами.

Згідно з результатами іншого нещодавно опублікованого метааналізу, прийом вітаміну D [49]:

• знижує сироватковий лютеїнізуючий гормон (ЛГ) (стандартна різниця середніх (SMD): –0,41; 95% довір­чий інтервал (ДI) –0,54, –0,28; p<0,01);
• значно покращує регулярність менструального цик­лу (відношення ризиків (ВР) 1,35; 95% ДІ 1,18–1,54; р<0,01).

Нарешті, прийом вітаміну D може сприяти вищій частоті вагітності та овуляції, а також зниженню рівня андрогенів, ЛГ, ФСГ та частоти ранніх викиднів у жінок зі СПКЯ, незалежно від застосування препаратів для індукції овуляції або допоміжних репродуктивних технологій. Метааналіз свідчить, що частота настання вагітності (ВР 1,44 (1,28–1,62), p<0,001), овуляції (ВР 1,42 (1,14–1,78), p=0,002) і дозрівання ооцитів (ВР 1,08 (1,03–1,13), p=0,002) у групі прийому вітаміну D були значно вищими, ніж у контроль­ній групі. У той же час частота ранніх викиднів (ВР 0,44 (0,30–0,66), p<0,001), рівень андрогенів (середня різниця (СР) –2,31 (–3,51…–1,11), p=0,0002), ЛГ (СР –1,47 (–2,57…–0,36), p=0,009), ФСГ (СР –0,15 (–0,24…–0,05), p=0,002) і частота передчасних пологів (ВР 0,38; 95% ДІ 0,21–0,70; p=0,002) були значно нижчими порівняно з контрольною групою [50].

Обґрунтування дозових режимів у постменопаузальний період

Повідомлялося, що близько 64% жінок світу в постменопаузальний період мають рівень 25(OH)D у сироватці <30 нг/мл [51]. Оскільки старіння знижує синтез 7-дегідроксихолестерину в епідермісі, здатність до ендогенної продукції вітаміну D у віці старше 70 років є у 2–4 рази меншою, ніж у осіб віком 20 років [52, 53].

Яким дозам слід надавати перевагу? Підтримувальна пероральна доза 4000 МО/добу викликала найвищу відповідь (p=0,002), порівняно із 800 та 2000 МО протягом 2 міс [54, 55]. Viljakainen та співавтори повідомили про застосування пероральної дози 4800 МО/добу протягом 1 року [56]. Дослідники виявили, що ця доза зумовила підвищення середнього рівня вітаміну D до 46,5 нг/мл наприкінці періоду лікування. Загалом, за результатами систематичного аналізу, щоденні підтримувальні дози в діапазоні понад 2000 МО/добу були найефективнішими та найчастіше застосовуваними. Ці режими не тільки забезпечували підвищення 25(OH)D до адекватного рівня, але й підтримку його при продовженні терапії [57].

Важливо, що дефіцит вітаміну D патогенетично пов’язаний із серцево-судинними, нейродегенеративними захворюваннями, цукровим діабетом, онкопатологією та уразливістю до інфекцій (рис. 5). Узагальнюючи сучасні доказові дані, Європейське товариство менопаузи та анд­ропаузи (European Menopause and Andropause Society — EMAS) опублікувало у 2023 р. свою позицію щодо вітаміну D та стану здоров’я в постменопаузальний період [58]. У документі, зокрема, йдеться про те, що дефіцит вітаміну D пов’язаний зі збільшенням поширеності серцево-судинних факторів ризику, головним чином метаболічного синдрому, цукрового діабету 2-го типу та дисліпідемії. При цьому дефіцит вітаміну D, особливо його тяжка форма, асоціюється з підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних подій (ішемічна хвороба серця, інсульт, смерть), незалежно від традиційних факторів ризику.

Дефіцит вітаміну D, як зазначено у позиції EMAS, можливо, пов’язаний з гострими інфекціями дихальних шляхів, зокрема, тяжкістю захворювання, а також підвищеним ризиком розвитку симптомів менопаузи (припливи, порушення сну, депресія, сексуальна дисфункція), але докази недостатньо переконливі. Що стосується вибору доз, у позиції EMAS зазначено, що 800–2000 МО/добу можуть бути корисними для профілактики переломів у осіб старшого віку з дефіцитом вітаміну D, але досягнення позаскелетних ефектів може потребувати вищих доз.

Більш детально про захисну дію вітаміну D проти атрофії піхви у жінок у постменопаузальний період йдеться у свіжому огляді [59]. Використання цього засобу є доступним з економічної точки зору і характеризується сприятливим профілем безпеки, дійшли висновку автори. Як зазначили вони, пероральне або вагінальне застосування вітаміну D у постменопаузальний період у доповнення до місцевої терапії естрогенами є дуже ефективним для зменшення вираженості симптомів з боку сечостатевого тракту.

Підбиваючи підсумки, слід зазначити, що застосування вітаміну D сприяє зменшенню вираженості дисменореї, порушень овуляторної функції та метаболічних порушень при СПКЯ, а також має цілий спектр корисних регулюючих ефектів у постменопаузальний період. До речі, із фармакокінетичними параметрами холекальциферолу (5000 МО) при щоденному вживанні протягом 28 днів здоровими невагітними жінками можна ознайомитися у статті M. Meekins та співавторів [60].

Вітчизняні лікарі можуть використовувати для розв’язання проблем із нестачею вітаміну D у дорослих пацієнток з наявністю факторів ризику та акушерсько-гінекологічною патологією холекальциферол у формі таблеток, виготовлених на високотехнологічному підприємстві у Німеччині. Так, ВІТАГАМА D₃ 5600 від компанії «Вьорваг Фарма ГмбХ і Ко. КГ» можна вживати як 1 раз на тиждень, так і щоденно, залежно від клінічної ситуації.



Список використаної літератури

• 1. Holick M.F. (2003) Evolution and Function of Vitamin D. In: Reichrath J., Tilgen W., Friedrich M. (Eds.) Vitamin D Analogs in Cancer Prevention and Therapy. Recent Results in Cancer Research, vol. 164. Springer, Berlin, Heidelberg.
• 2. Meija L., Piskurjova A., Nikolajeva K. et al. (2023) Vitamin D Intake and Serum Levels in Pregnant and Postpartum Women. Nutrients, 15(15): 3493.
• 3. Lerchbaum E., Obermayer-Pietsch B. (2012) Vitamin D and fertility: A systematic review. Eur. J. Endocrinol., 166: 765–778.
• 4. Cashman K.D. (2022) Global differences in vitamin D status and dietary intake: A review of the data. Endocr. Connect., 11: e210282.
• 5. Sizar O., Khare S., Goyal A. et al. (2024) Statpearls (Internet) StatPearls Publishing; Tampa, FL, USA: 2022. Vitamin D deficiency, pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30335299.
• 6. Cashman K.D., Dowling K.G., Skrabakova Z. et al. (2016) Vitamin D deficiency in Europe: Pandemic? Am. J. Clin. Nutr., 103: 1033–1044.
• 7. Meija L., Piskurjova A., Nikolajeva K. et al. (2023) Vitamin D Intake and Serum Levels in Pregnant and Postpartum Women. Nutrients, 15(15): 3493.
• 8. Palacios C., De-Regil L.M., Lombardo L.K. et al. (2016) Vitamin D supplementation during pregnancy: Updated meta-analysis on maternal outcomes. J. Steroid Biochem. Mol. Biol., 164: 148–155.
• 9. Abukhalil A.D., Falana H., Hamayel R. et al. (2022)Vitamin D Deficiency Association with Comorbid Diseases in Palestine: «A Cross-Sectional Observation Study». Int. J. Gen. Med., 15: 8033–8042.
• 10. Bahrami A., Avan A., Sadeghnia H.R. et al. (2018) High dose vitamin D supplementation can improve menstrual problems, dysmenorrhea, and premenstrual syndrome in adolescents. Gynecol. Endocrinol., 34(8): 659–663.
• 11. Pludowski P., Takacs I., Boyanov M. et al. (2022) Clinical Practice in the Prevention, Diagnosis and Treatment of Vitamin D Deficiency: A Central and Eastern European Expert Consensus Statement. Nutrients, 14: 1483.
• 12. Norman A.W. (2008) From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health. Am. J. Clin. Nutr., 2: 491S–499S.
• 13. Sayegh L., Fuleihan Gel H., Nassar A.H. (2014) Vitamin D in endometriosis: a causative or confounding factor? Metab. Clin. Exp., 63: 32–41.
• 14. Adams J.S., Hewison M. (2012) Extrarenal expression of the 25-hydroxyvitamin D-1-hydroxylase. Arch. Biochem. Biophys., 523(1): 95–102.
• 15. Donayeva A., Amanzholkyzy A., Nurgaliyeva R. et al. (2023) Vitamin D and vitamin D receptor polymorphism in Asian adolescents with primary dysmenorrhea. BMC Womens Health, 23(1): 414.
• 16. Burnett M., Lemyre M. (2017) No. 345-primary dysmenorrhea consensus guideline. J. Obstet. Gynaecol. Can., 39: 585–595.
• 17. Donayeva A., Amanzholkyzy A., Abdelazim I. et al. (2023) The effects of vitamin D and calcium on primary dysmenorrhea: a systematic review. J. Med. Life, 16(11): 1597–1605.
• 18. Chen Y.C., Chiang Y.F., Lin Y.J. et al. (2023) Effect of Vitamin D Supplementation on Primary Dysmenorrhea: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials. Nutrients, 15(13): 2830.
• 19. Schroll J.B., Black A.Y., Farquhar C. et al. (2023) Combined oral contraceptive pill for primary dysmenorrhoea. Cochrane Database Syst. Rev, 7(7): CD002120.
• 20. Alikamali M., Mohammad-Alizadeh-Charandabi S., Maghalian M. et al. (2022) The effects of vitamin e on the intensity of primary dysmenorrhea: A systematic review and meta-analysis. Clin. Nutr. ESPEN, 52: 50–59.
• 21. Jukic A.M., Steiner A.Z., Baird D.D. (2015) Lower plasma 25-hydroxyvitamin D is associated with irregular menstrual cycles in a cross-sectional study. Reprod. Biol. Endocrinol., 11: 209.
• 22. Łagowska K. (2018) The Relationship between Vitamin D Status and the Menstrual Cycle in Young Women: A Preliminary Study. Nutrients, 10(11): 1729.
• 23. Karacin O., Mutlu I., Kose M. et al. (2018) Serum vitamin D concentrations in young Turkish women with primary dysmenorrhea: A randomized controlled study. Taiwan J. Obstet. Gynecol., 57(1): 58–63.
• 24. Sadhir M., Kansra A.R., Menon S. (2015) Vitamin D deficiency among adolescent females with polycystic ovary syndrome. J. Pediatr. Adolesc. Gynecol., 28: 378–381.
• 25. Abdi F., Amjadi M.A., Zaheri F. et al. (2021) Role of vitamin D and calcium in the relief of primary dysmenorrhea: a systematic review. Obstet. Gynecol. Sci., 64(1): 13–26.
• 26. Matsas A., Sachinidis A., Lamprinou M. et al. (2023) Vitamin Effects in Primary Dysmenorrhea. Life, 13(6): 1308.
• 27. Kucukceran H., Ozdemir O., Kiral S. et al. (2019) The impact of circulating 25-hydroxyvitamin and oral cholecalciferol treatment on menstrual pain in dysmenorrheic patients. Gynecol. Endocrinol., 35(1): 53–57.
• 28. Taheri M., Baheiraei A., Foroushani A.R. et al. (2015) Treatment of vitamin D deficiency is an effective method in the elimination of asymptomatic bacterial vaginosis: A placebo-controlled randomized clinical trial. Ind. J. Med. Res., 141(6): 799–806.
• 29. Rahnemaei F.A., Gholamrezaei A., Afrakhteh M. et al. (2021) Vitamin D supplementation for primary dysmenorrhea: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Obstet. Gynecol. Sci., 64(4): 353–363.
• 30. Bahrami A., Avan A., Sadeghnia H.R. et al. (2018) High dose vitamin D supplementation can improve menstrual problems, dysmenorrhea, and premenstrual syndrome in adolescents. Gynecol. Endocrinol., 34(8): 659–663.
• 31. Amzajerdi A., Keshavarz M., Ghorbali E. et al. (2023) The effect of vitamin D on the severity of dysmenorrhea and menstrual blood loss: a randomized clinical trial. BMC Womens Health, 23(1): 138.
• 32. Dawod L.H., Mohmmed S.J., Seddiq W.T. (2020) The Effect of Vitamin D on Dysmenorrheic Vitamin D Deficient Females (Single Centre Experiment). Austin. J. Obstet. Gynecol., 7(2): 1159.
• 33. Teede H.J., Tay C.T., Laven J.J.E. et al. (2023) Recommendations From the 2023 International Evidence-based Guideline for the Assessment and Management of Polycystic Ovary Syndrome. J. Clin. Endocrinol. Metab., 108(10): 2447–2469.
• 34. Dabrowski F., Grzechocinska B., Wielgos M. (2015) The Role of Vitamin D in Reproductive Health — A Trojan Horse or the Golden Fleece? Nutrients, 7: 4139–4153.
• 35. Mohan A., Haider R., Fakhor H. et al. (2023)Vitamin D and polycystic ovary syndrome (PCOS): a review. Ann. Med. Surg. (Lond)., 85(7): 3506–3511.
• 36. Thomson R.L., Spedding S., Buckley J.D. (2012) Vitamin D in the aetiology and management of polycystic ovary syndrome. Clin. Endocrinol., 77: 343–350.
• 37. Jeon G.H. (2023) The Associations of Vitamin D with Ovarian Reserve Markers and Depression: A Narrative Literature Review. Nutrients, 16(1): 96.
• 38. Merhi Z.O., Seifer D.B., Weedon J. et al. (2012) Circulating vitamin D correlates with serum antimüllerian hormone levels in late-reproductive-aged women: Women’s Interagency HIV Study. Fertil. Steril., 98: 228–234.
• 39. Bacanakgil B.H., İlhan G., Ohanoğlu K. (2022) Effects of vitamin D supplementation on ovarian reserve markers in infertile women with diminished ovarian reserve. Medicine (Baltimore), 101(6): e28796.
• 40. Moridi I., Chen A., Tal O. et al. (2020) The Association between Vitamin D and Anti-Müllerian Hormone: A Systematic Review and Meta-Analysis. Nutrients, 12: 1567.
• 41. Yin W.-W., Huang C.-C., Chen Y.-R. et al. (2022) The effect of medication on serum anti-müllerian hormone (AMH) levels in women of reproductive age: A meta-analysis. BMC Endocr. Disord., 22: 158.
• 42. Karimi E., Arab A., Rafiee M. et al. (2021) A systematic review and meta-analysis of the association between vitamin D and ovarian reserve. Sci. Rep., 11: 16005.
• 43. Jukic A.M.Z., Steiner A.Z., Baird D.D. (2015) Association between serum 25-hydroxyvitamin D and ovarian reserve in premenopausal women. Menopause, 22: 312–316.
• 44. Irani M., Merhi Z. (2014) Role of vitamin D in ovarian physiology and its implication in reproduction: a systematic review. Fertil. Steril., 102(2): 460–468.
• 45. Cochrane K.M., Bone J.N., Williams B.A. et al. (2023) Optimizing vitamin D status in polycys-tic ovary syndrome: a systematic review and dose-response meta-analysis, Nutrition Reviews; nuad117.
• 46. Kadoura S., Alhalabi M., Nattouf A.H. (2019) Effect of Calcium and Vitamin D Supplements as an Adjuvant Therapy to Metformin on Menstrual Cycle Abnormalities, Hormonal Profile, and IGF-1 System in Polycystic Ovary Syndrome Patients: A Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial. Adv. Pharmacol. Sci., 2019: 9680390.
• 47. Alenzi E. (2022) Impact of Vitamin D Supplementation on Menstrual Cycle Irregularities among Women with Polycystic Ovary Syndrome who were Treated with Metformin: A Systematic Review with Meta-Analysis. Cur. Womens Health Rev., 19.
• 48. Jamilian M., Foroozanfard F., Rahmani E. et al. (2017) Effect of Two Different Doses of Vitamin D Supplementation on Metabolic Profiles of Insulin-Resistant Patients with Polycystic Ovary Syndrome. Nutrients, 9(12): 1280.
• 49. Han Y., Cao Q., Qiao X. et al. (2023) Effect of vitamin D supplementation on hormones and menstrual cycle regularization in polycystic ovary syndrome women: A systemic review and meta-analysis. J. Obstet. Gynaecol. Res., 49(9): 2232–2244.
• 50. Yang M., Shen X., Lu D. et al. (2023) Effects of vitamin D supplementation on ovulation and pregnancy in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Front Endocrinol (Lausanne), 14: 1148556.
• 51. Lips P., Hosking D., Lippuner K. et al. (2006) The prevalence of vitamin D inadequacy amongst women with osteoporosis: An international epidemiological investigation. J. Intern. Med., 260: 245–254.
• 52. MacLaughlin J., Holick M.F. (1985) Aging decreases the capacity of human skin to produce vitamin D3. J. Clin. Invest., 76(4): 1536–8.
• 53. López-Baena M.T., Pérez-Roncero G.R., Pérez-López F.R. et al. (2020) Vitamin D, menopause, and aging: quo vadis? Climacteric., 23(2): 123–129.
• 54. Aloia J.F., Dhaliwal R., Shieh A. et al. (2014) Vitamin D supplementation increases calcium absorption without a threshold effect. Am. J. Clin. Nutr., 99: 624–631.
• 55. Ceglia L., Niramitmahapanya S., da Silva Morais M. et al. (2013) A randomized study on the effect of vitamin D₃ supplementation on skeletal muscle morphology and vitamin D receptor concentration in older women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 98: E1927–E1935.
• 56. Viljakainen H.T., Palssa A., Kärkkäinen M. et al. (2006) How much vitamin D3 do the elderly need? J. Am. Coll. Nutr., 25: 429–435.
• 57. Tayem Y., Alotaibi R., Hozayen R. et al. (2019) Therapeutic regimens for vitamin D deficiency in postmenopausal women: a systematic review. Prz. Menopauzalny, 18(1): 57–62.
• 58. Anagnostis P., Livadas S., Goulis D.G. et al. (2023) EMAS position statement: Vitamin D and menopausal health. Maturitas, 169: 2–9.
• 59. Mei Z., Hu H., Zou Y. et al. (2023) The role of vitamin D in menopausal women’s health. Front Physiol., 14: 1211896.
• 60. Meekins M., Oberhelman S., Gardner B. et al. (2014) Pharmacokinetics of daily versus monthly vitamin D-3 supplementation in non-lactating women. Eur. J. Clin. Nutr., 68. 10.1038/ejcn.2013.278.