Вступ
Інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ-2), що спочатку розроблялися як препарати для терапії цукрового діабету (ЦД) 2-го типу, нині все ширше застосовують у лікуванні пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (СН) і зниженою фракцією викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) (≤40%), незалежно від наявності ЦД 2-го типу, оскільки знижують ризик смерті й інших ускладнень у цих хворих та наполегливо рекомендуються до застосування діючими практичними настановами з ведення пацієнтів із СН. Водночас результати нещодавно проведених досліджень показали, що терапія іНЗКТГ-2 емпагліфлозином знижує ризик госпіталізації з приводу СН або смерті від серцево-судинних причин (ССС) серед пацієнтів із СН і ФВ ЛШ >40% (тобто з помірно зниженою або збереженою ФВ ЛШ), хоча зазначена користь (зумовлена переважно зниженням ризику госпіталізації з приводу СН) менш виражена у хворих з ФВ ЛШ з найвищої частини діапазону значень (≥65%). Ці дані дозволяють припустити, що корисні ефекти іНЗКТГ-2 можуть поширюватися на всіх пацієнтів із СН, незалежно від ФВ ЛШ, проте важливо з’ясувати, чи проявляються вони в осіб з найвищими значеннями ФВ ЛШ у хворих, які починають лікування під час або незабаром після госпіталізації з приводу СН, а також у пацієнтів, в яких раніше відмічали зниження ФВ ЛШ з подальшим підвищенням до рівня >40%. Ці клінічні сценарії розглядали в дослідженні DELIVER («Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure»), у якому перевіряли гіпотезу щодо зниження ризику погіршення перебігу СН і ССС у пацієнтів з помірно зниженою або збереженою ФВ ЛШ під впливом терапії іНЗКТГ-2 дапагліфлозином. Основна інформація щодо цього дослідження наведена нижче.
Об’єкт і методи дослідження
DELIVER — міжнародне багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження ІІІ фази, в яке включали пацієнтів віком ≥40 років зі стабільним перебігом СН, ФВ ЛШ >40%, ознаками структурного захворювання серця та підвищеним рівнем натрійуретичного пептиду. Для участі в дослідженні підходили хворі з ЦД або без ЦД 2-го типу, а також пацієнти, у яких в анамнезі ФВ ЛШ становила ≤40%, якщо на момент зарахування показник становив >40%. Допускалися як амбулаторні пацієнти, так і хворі на етапі госпіталізації з приводу СН. Учасників рандомізували для отримання дапагліфлозину в дозі 10 мг 1 раз на добу або плацебо на додаток до стандартної терапії СН.
Первинною кінцевою точкою (ПКТ) була комбінація погіршення перебігу СН (незапланована госпіталізація з приводу СН або термінове звернення по медичну допомогу з приводу СН) і ССС. Вторинними кінцевими точками були загальна кількість епізодів погіршення перебігу СН і ССС, зміна загальної оцінки симптомів за Канзаським опитувальником для хворих на кардіоміопатію (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire — KCCQ; бали варіюють від 0 до 100, більш високі бали вказують на меншу кількість симптомів і фізичних обмежень) через 8 міс лікування, ССС та загальна смертність серед учасників дослідження. Усі випадки можливого погіршення перебігу СН і всі випадки смерті оцінювали члени незалежного комітету в сліпому режимі. Для оцінки безпеки досліджуваного лікування збирали дані про серйозні небажані явища (НЯ), НЯ, що призвели до скасування застосування дапагліфлозину або плацебо, і деякі інші НЯ.
Статистичні аналізи проводили відповідно до принципу intention-to-treat (тобто з урахуванням лікування, призначеного при рандомізації). ПКТ оцінювали в загальній досліджуваній вибірці, а також у підгрупі пацієнтів з ФВ ЛШ <60%. Попередні підрахунки показали, що включення в дослідження 6100 пацієнтів і їх спостереження протягом щонайменше 13,5 міс (максимальна тривалість спостереження 39 міс) дозволить зареєструвати не менше 1117 явищ і забезпечить статистичну потужність 93% для виявлення 20% різниці (відношення ризиків (ВР) 0,8) між дапагліфлозином та плацебо за частотою подій ПКТ.
Результати
У період 27.08.2018–30.12.2020 р. процедуру скринінгу пройшли 10 418 пацієнтів із 353 клінічних центрів у 20 країнах; з них 6263 рандомізовані для отримання дапагліфлозину (n=3131) або плацебо (n=3132). Групи були добре збалансовані за демографічними та клінічними характеристиками (табл. 1). Застосування дапагліфлозину через не пов’язані зі смертю причини достроково припинили 444 (14,2%), плацебо — 442 (14,1%) пацієнти. Дані щодо статусу життя (живий чи помер) на момент закінчення дослідження були відсутні в 4 пацієнтів (по 2 з кожної групи). Медіана тривалості спостереження становила 2,3 року (міжквартильний розмах 1,7–2,8).
Таблиця 1. Основні вихідні демографічні і клінічні характеристики учасників дослідження DELIVER
| Характеристика | Дапагліфлозин (n=3131) | Плацебо (n=3132) |
|---|---|---|
| Вік, роки | 71,8±9,6 | 71,5±9,5 |
| Жіноча стать, n (%) | 1364 (43,6) | 1382 (44,2) |
| Раса, n (%): | ||
|
630 (20,1) | 644 (20,6) |
|
81 (2,6) | 78 (2,5) |
|
2214 (70,7) | 2225 (71,0) |
|
206 (6,6) | 185 (5,9) |
| Регіон, n (%): | ||
|
428 (13,7) | 423 (13,5) |
|
602 (19,2) | 579 (18,5) |
|
1494 (47,7) | 1511 (48,2) |
|
607 (19,4) | 619 (19,8) |
| Клас СН за NYHA, n (%): | ||
|
2314 (73,9) | 2399 (76,6) |
|
807 (25,8) | 724 (23,1) |
|
10 (0,3) | 8 (0,3) |
| ФВ ЛШ: | ||
| Середня, % | 54,0±8,6 | 54,3±8,9 |
| Розподіл, n (%): | ||
|
1067 (34,1) | 1049 (33,5) |
|
1133 (36,2) | 1123 (35,9) |
|
931 (29,7) | 960 (30,7) |
| Медичний анамнез, n (%): | ||
|
1401 (44,7) | 1405 (44,9) |
|
2755 (88,0) | 2798 (89,3) |
|
572 (18,3) | 579 (18,5) |
| рШКФ, мл/хв/1,73 м2 | 61±19 | 61±19 |
Частота подій ПКТ становила 16,4% у групі дапагліфлозину та 19,5% — у групі плацебо (ВР 0,82; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,73–0,92; р<0,001) (табл. 2, рис. 1). Результати аналізу ПКТ в підгрупі пацієнтів із ФВ ЛШ <60% були аналогічні таким у загальній досліджуваній вибірці (ВР 0,83; 95% ДІ 0,73–0,95; р=0,009). Частота вторинної кінцевої точки, що включала ССС і всі випадки погіршення перебігу СН, була нижчою в групі дапагліфлозину, ніж у групі плацебо, як у загальній досліджуваній вибірці (ВР 0,77; 95% ДІ 0,67–0,89; р<0,001), так і серед пацієнтів із ФВ ЛШ <60% (ВР 0,77; 95% ДІ 0,65–0,90; р=0,002). Частота окремих компонентів ПКТ також демонструвала переваги дапагліфлозину, як у загальній досліджуваній вибірці, так і серед пацієнтів із ФВ ЛШ <60%; в загальній досліджуваній вибірці ВР погіршення перебігу СН становив 0,79 (95% ДІ 0,69–0,91), ССС — 0,88 (95% ДІ 0,74–1,05) (рис. 2–3). Аналогічні дані отримано під час аналізу показників загальної смертності (ВР 0,94; 95% ДІ 0,83–1,07) (рис. 4). Зміна загальної оцінки симптомів за KCCQ від вихідного рівня до 8-го місяця лікування також вказувала на перевагу дапагліфлозину порівняно з плацебо (співвідношення переваг (win ratio — WR) 1,11; 95% ДІ 1,03–1,21; р=0,009; середня різниця між вихідним рівнем і 8-м місяцем серед тих, що вижили, з поправкою на плацебо — 2,4 бала; 95% ДІ 1,5–3,4). Вплив дапагліфлозину на ПКТ був однаковим у всіх заздалегідь визначених підгрупах, зокрема в підгрупах, виділених на підставі наявності ЦД 2-го типу («наявний» проти «відсутній»), часу зарахування в дослідження («під час або протягом 30 днів після госпіталізації з приводу СН» проти «в інший період») і наявності в анамнезі ФВ ЛШ <40% з подальшим її збільшенням до ≥40% на момент включення в дослідження («так» проти «ні»).
Таблиця 2. Основні результати дослідження DELIVER (ефективність та безпека лікування)
| Параметр | Дапагліфлозин (n=3131) | Плацебо (n=3132) | ВР або WR (95% ДІ) |
р |
|---|---|---|---|---|
| Ефективність | Значення*/кількість подій на 100 пацієнто-років | |||
| Первинна кінцева точка: | 512 (16,4)/7,8 | 610 (19,5)/9,6 | 0,82 (0,73–0,92) | <0,001 |
|
368 (11,8)/5,6 | 455 (14,5)/7,2 | 0,79 (0,69–0,91) | НЗ |
|
329 (10,5)/5,0 | 418 (13,3)/6,5 | 0,77 (0,67–0,89) | НЗ |
|
60 (1,9)/0,9 | 78 (2,5)/1,1 | 0,76 (0,55–1,07) | НЗ |
|
231 (7,4)/3,3 | 261 (8,3)/3,8 | 0,88 (0,74–1,05) | НЗ |
| Вторинні кінцеві точки: | ||||
|
815/11,8 | 1057/15,3 | 0,77 (0,67–0,89) | <0,001 |
|
– | – | 1,11 (1,03–1,21) | 0,009 |
|
497 (15,9)/7,2 | 526 (16,8)/7,6 | 0,94 (0,83–1,07) | НЗ |
| Безпека: | n/N (%) | |||
|
1361/3126 (43,5) | 1423/3127 (45,5) | – | – |
|
182/3126 (5,8) | 181/3127 (5,8) | – | – |
|
2/3126 (0,1) | 0 | – | – |
|
6/3126 (0,2) | 7/3127 (0,2) | – | – |
|
73/3126 (2,3) | 79/3127 (2,5) | – | – |
|
0 | 0 | – | – |
Аналіз даних щодо безпеки показав, що частота серйозних НЯ (в тому числі смерті) становила 43,5% у групі дапагліфлозину та 45,5% — плацебо (див. табл. 2), а частота НЯ, що призвели до скасування застосування досліджуваного препарату, — 5,8% в обох групах лікування.
Обговорення
У дослідженні DELIVER терапія дапагліфлозином супроводжувалася зниженням ризику ПКТ у вигляді комбінації погіршення перебігу СН та ССС порівняно з плацебо без помітної різниці між виділеними підгрупами пацієнтів, зокрема з ФВ ЛШ ≥60% і <60%. Кожен з компонентів цієї комбінованої кінцевої точки реєстрували рідше в групі дапагліфлозину, ніж у групі плацебо. Терапія дапагліфлозином асоціювалася з меншою загальною кількістю випадків погіршення перебігу СН, зниженням ССС, а також меншою тяжкістю симптомів порівняно з плацебо. Частота НЯ в групі дапагліфлозину була аналогічна такій у групі плацебо.
Ці результати узгоджуються з даними попереднього дослідження DAPA-HF («Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure»), де дапагліфлозин знижував ризик погіршення перебігу СН або ССС у пацієнтів із СН і ФВ ЛШ ≤40, і поширюють ці висновки на пацієнтів із ФВ ЛШ >40%. Крім того, дані дослідження DELIVER узгоджуються з результатами дослідження EMPEROR-Preserved («Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction»), в якому вивчали ефекти іНЗКТГ-2 емпагліфлозину на перебіг СН при ФВ ЛШ >40%. З іншого боку, на відміну від EMPEROR-Preserved, яке виявило потенційне зниження користі емпагліфлозину в пацієнтів з нормальними значеннями ФВ ЛШ, у дослідженні DELIVER не відмічено ознак гетерогенності лікувального ефекту залежно від величини ФВ ЛШ, тобто загальні ефекти лікування в підгрупах із ФВ ЛШ ≥60% і <60% були зіставними. Це свідчить про те, що користь інгібування НЗКТГ-2, ймовірно, поширюється на весь діапазон значень ФВ ЛШ.
При цьому від більш ранніх досліджень DELIVER відрізняли ширші критерії включення, що дозволили вивчити вибірку пацієнтів, які отримували стаціонарне лікування з приводу СН під час або незадовго до набору в дослідження, а також пацієнтів із ФВ ЛШ <40% в анамнезі, яка на момент зарахування збільшилася до ≥40%. Отримані дані свідчать, що дапагліфлозин корисний і для пацієнтів цих груп.
Аналіз ризику ССС не виявив суттєвих відмінностей між групами, проте слід брати до уваги, що статистичної потужності дослідження DELIVER було недостатньо для оцінки ССС як окремої кінцевої точки. Для надійної оцінки впливу дапагліфлозину на смертність потрібні дослідження в групах пацієнтів підвищеного ризику або більш тривалі дослідження, або об’єднаний аналіз кількох клінічних досліджень.
Дослідження має низку обмежень, які слід враховувати при інтерпретації результатів, зокрема через пандемію COVID-19 оцінка симптомів СН обмежена пацієнтами, у яких візит через 8 міс після початку лікування проведений до 11.03.2020 р. Також слід з обережністю інтерпретувати результати аналізів у підгрупах, оскільки всі підгрупи в дослідженні DELIVER були недостатньо потужними.
Висновок
Результати дослідження DELIVER показали, що в пацієнтів із СН та помірно зниженою або збереженою ФВ ЛШ терапія дапагліфлозином знизила ризик погіршення перебігу СН або ССС, зменшила загальну кількість випадків погіршення перебігу СН і ССС, а також вираженість симптомів СН без підвищення ризику НЯ. Терапевтичні ефекти дапагліфлозину були зіставними у заздалегідь визначених підгрупах, зокрема в підгрупах, виділених на підставі вихідного значення ФВ ЛШ. Ці дані підтверджують доцільність застосування іНЗКТГ-2 як основної терапії в пацієнтів із СН, незалежно від наявності ЦД 2-го типу та величини ФВ ЛШ. Результати дослідження DELIVER можуть стати підставою для рекомендацій щодо ширшого застосування іНЗКТГ-2 в клінічній практиці.
Стаття вперше опублікована в журналі «Medicine Review», № 4(67) 2022 р.: www.medreview.com.ua/issues/76/article4/.
