Клініко-нейрофізіологічні паралелі когнітивних функцій у пацієнтів з гіпертонічною хворобою, поєднаною з гіпотиреозом. Корекція когнітивних розладів

Вступ

Надзвичайно актуальним у сучасній медицині є питання ранньої діагностики когнітивних розладів на тлі соматичних захворювань, питому вагу з яких займають гіпер­тонічна хвороба (ГХ) та ендокринні розлади, зокрема гіпотиреоз. У діагностиці когнітивних порушень (КП) традиційно використовують нейропсихологічні методи дослідження. За даними низки авторів, нейрофізіологічним маркером, який допомагає діагностувати КП, верифікувати їх прогресування, визнано метод слухових когнітивних викликаних потенціалів (СКВП), зокрема вивчення параметрів хвилі Р300 [9, 10]. Метод дозволяє виявити функціо­нальні порушення вищої мозкової діяльності за відсутності структурних змін за даними нейровізуалізації [14]. Пік P300 відображає такі когнітивні функції, як ухвалення рішень, пам’ять, увага, навчання [6, 7]. Серед показників СКВП, що найчастіше аналізують для оцінки КП, особливе місце займають латентність і амплітуда Р300 [10]. Примітно, що компоненти Р300 як показники початкових етапів уваги та процесу відбору інформації не залежать від рівня освіти досліджуваного [17].

Крім того, динаміка показників СКВП може визначити ефективність лікування [1, 3]. Дослідження фармакотерапії судинних КП (донепезил, галантамін і мемантин, цитиколін, депротеїнізований гемодериват із крові телят, стандартизований екстракт листя Huperzia serrata, вінпоцетин) мали суперечливі результати і в цілому не довели ефективності, тим більше досліджували їх у хворих із вже сформованою судинною деменцією [5]. Пік дослідження ефективності пірацетаму, похідного γ-аміномасляної кислоти [11], припадає на період 2012–2016 рр. (PubMed^®) і, незважаючи на «вік існування» на фармакологічному ринку, питання його ефективності вивчають при різних хворобах і станах. Останнім часом не проводили досліджень у хворих з помірними КП на тлі соматичної патології. Проте результати метааналізу застосування пірацетаму, опублікованого в 2002 р., в різноманітних групах осіб похилого віку з КП свідчать про переконливі докази його ефективності [15]. Враховуючи позитивний вплив на нейро­трансмісію та рецептори, необхідні для когнітивного функціонування, та антиоксидантну активність, пропонується подальше дослідження пірацетаму щодо зменшення вираженості когнітивної дисфункції [16].

Інший засіб з групи ноотропів — стимулятор холінергічної нейротрансмісії холіну альфосцерат, який, згідно з даними численних клінічних досліджень, є ефективним в лікуванні легких та помірних КП [1, 7, 12].

З урахуванням цих даних, з метою визначення клініко-­електрофізіологічних паралелей та ефективності ноо­тропної терапії проведено клініко-нейрофізіологічне дослідження за допомогою ряду шкал та СКВП Р300 у пацієнтів із ГХ, поєднаною з гіпотиреозом, які мали скарги на розлади когнітивних функцій.

Мета: оцінити ефективність лікування КП із застосуванням пірацетаму та холіну альфосцерату у хворих на ГХ, поєднану з гіпотиреозом, за даними СКВП.

Об’єкт і методи дослідження

Обстежено 60 пацієнтів із ГХ, поєднаною з гіпотиреозом (чоловіків — 14 (23,3%), вік — 50 (45–56) років, середня тривалість захворювань — 9 (45–56) років), які перебували на стаціонарному лікуванні у відділенні артеріальної гіпертензії на базі КЗ «Івано-Франківський обласний клінічний кардіологічний центр» та ендокринологічному відділенні КНП «Обласна клінічна лікарня Івано-Франківської обласної ради» протягом 2018–2022 рр. Відповідно до Гельсінської декларації пацієнти поінформовані про цілі і методи клінічного дослідження і дали згоду на його проведення.

Досліджували когнітивні функції за нейропсихологічними шкалами Mini Mental State Examinatin (ММSE) та Адденбрука (ACE-R) з визначенням уражених доменів.

СКВП реєстрували на апараті «Есперт ТМ-16 Компакт» 16-канальний електроенцефалограф «DХ-system» (Україна) за стандартною методикою [4] у Науково-практичному центрі нейрофізіологічних досліджень кафедри неврології та нейрохірургії Івано-Франківського національного медичного університету (свідоцтво про технічну компетентність № 083/20), де проведено обстеження 20 практично здорових осіб (ПЗО) віком 42 (34–52) роки, показники яких слугували для порівняння.

P300 — ендогенний потенціал, виникнення якого пов’язане з реакцією людини на стимул: при слуховій стимуляції в 1000 та 2000 Гц у випадковому порядку досліджуваний повинен зосередити увагу на диференціа­ції тонів, натискаючи на кнопку на датчику при звуку 2000 Гц, який вважався значимим і займав 20% часу подачі стимулів (всього стимулів — 180). Тривалість стимулу 30–50 мс, інтенсивність — 75–85 дБ, період між стимулами — 1 с, стимуляція бінауральна. Обробка отриманих результатів КВП Р300 складалася з двох незалежних процедур (оцінки поведінкових даних: кількість помилок (хибних натискань на кнопку) при фіксуванні та підрахунку значимих стимулів, що потребувало високого рівня концентрації уваги) та основних амплітудно-часових параметрів когнітивної відповіді в абсолютних значеннях: латентний період (ЛП) та максимальна амплітуда хвилі Р300 (компонент Р3 з передньолобових (Fр1/Fр2), задньотім’яних (Р3/Р4) та задньоскроневих (Т3/Т4) відведень) з обох боків відповідно.

За методом лікування хворих рандомізовано на 3 групи: 1-ша (n=20) слугувала контролем, пацієнти отримували базову терапію ГХ та гіпотиреозу; 2-га (n=20) — до базової терапії включено пірацетам в дозі 4,8 г на добу в 1-шу половину дня; пацієнти 3-ї групи додатково до пірацетаму отримували холіну альфосцерат в дозі 800 мг на добу. Обстеження проводили на 1-му візиті і через 2 міс після лікування.

Статистичний аналіз результатів проводили за допомогою програм статистичної обробки даних «MS Excel» із використанням непараметричних методів. Для представлення міри центральної тенденції вибірки обрали медіану і міжквартильний розмах (Q25%; Q75). Кореляцію між параметрами оцінювали за коефіцієнтом рангової кореляції Спірмена. Ефективність лікування оцінювали за тестом Вілкоксона. Статистичну значимість визначали як р<0,05.

Результати та їх обговорення

При початковому огляді у досліджуваних пацієнтів виявлено високий нормальний артеріальний тиск (АТ) [18]: систолічний АТ (132 (123; 138) мм рт. ст.), а рівень тиреотропного гормону (ТТГ) становив 4 (1,5; 5,5) мОд./л, у 28 (46,6%) з яких діагностовано субклінічний гіпотиреоз [2]. Після опрацювання відповідних даних за результатами медичної документації пацієнтів з АГ, поєднаною з гіпотиреозом, виявлено недотримання ними нормальних значень АТ та ТТГ за весь період захворювання: систолічний АТ — 162 (118; 176) мм рт. ст., що відповідає 2-му ступеню АГ, ТТГ — 8 (4,5; 11) мОд./л, що свідчить про декомпенсований гіпотиреоз.

Найуразливішими когнітивними доменами за даними MMSE у хворих на ГХ та гіпотиреоз є «фіксація в пам’яті» (2,5 (1,5; 3); р<0,05), «увага і рахування» (4 (3; 5); р<0,05), «згадування» (2,5 (1,5; 3); р<0,05) «мова, гнозис, праксис» (8 (6; 9); р=0,05). Загальний бал шкали MMSE — 27 (25; 29), у ПЗО — 29 (27; 29) (р=0,053) (рис. 1).

Рисунок 1. Діаграма даних MMSE за доменами когнітивних функцій (1 — «орієнтація в часі і просторі» (норма — 10 балів), 2 — «фіксація у пам’яті» (норма — 3 бали), 3 — «увага і рахування» (норма — 5 балів), 4 — «згадування» (норма — 3 бали), 5 — «мова, гнозис, праксис» (норма — 9 балів))

За даними ACE-R, середній бал шкали у пацієнтів становив 93 (89; 98) проти 97 (95; 100) у ПЗО (р>0,05), при аналізі окремих доменів відмічено порушення уваги (15 (13; 16) та пам’яті (22 (20; 24); р<0,05). Просторові здібності (14,5 (13; 15); р=0,054) та «мовлення» (23 (22; 25); р=0,06) мали тенденцію до зниження, але вірогідної різниці не виявлено (рис. 2).

Рисунок 2. Діаграма даних ACE-R за доменами когнітивних функцій (1 — «увага» (норма — 18 балів), 2 — «пам’ять» (норма — 26 бали), 3 — «розуміння» (норма — 14 балів), 4 — «мовлення» (норма — 26 балів), 5 — «просторові здібності» (норма — 16 балів)

Частота помилки (хибне натискання кнопки на датчику при появі незначимого звукового сигналу або відсутність натискання при появі значимого сигналу) у досліджуваних пацієнтів становила в середньому 35 (23; 47) зі 180 можливих (Ме=23% при значенні Ме=12% у ПЗО; р<0,05), що свідчить про дефіцит уваги.

При аналізі показників СКВП не встановлено міжгрупової різниці ЛП і амплітуди піку Р300 (p>0,05) та достовірної міжпівкульної різниці (р>0,05), тому презентовано усереднені дані дослідження обох півкуль (табл. 1). Виявлено достовірне подовження ЛП та зниження амплітуди Р300 в обстежуваних пацієнтів порівняно з групою ПЗО у відведеннях Fр1/Fр2 (р<0,05) та T3/T4 (р<0,05), відмічали тенденцію до подовження ЛП та зниження амплітуди у Р3/Р4 (р>0,05). Латентність піку Р300 характеризує час обробки стимулу, а амплітуда піку Р300 — рівень слухової уваги (робоча пам’ять, пов’язана з поточним завданням) [4].

Таблиця 1. Показники ЛП (мс) та амплітуди піку Р300 (мкВ) у пацієнтів із ГХ, поєднаною з гіпотиреозом, Ме (25%; 75%)

Встановлено кореляційний зв’язок між доменами шкали MMSE та даними СКВП: «увага і рахування» та ЛП Fр1/Fр2 (r=0,59; р=0,039), «увага та рахування» та ЛП Т3/Т4 (r=0,64; р=0,048), «фіксація у пам’яті» та ЛП Т3/Т4 (r=0,58; р=0,034), «орієнтація» та ЛП Fр1/Fр2 (r=0,46; р=0,047), дещо сильніший зв’язок виявлено між показниками шкали ACE-R: «увага» та ЛП Fр1/Fр2 (r=0,66; р=0,021), «пам’ять» та ЛП Fр1/Fр2 (r=0,74; р=0,019), «пам’ять» та ЛП Т3/Т4 (r=0,76; р=0,018), «просторові здібності» та Р3/Р4 (r=0,61; р=0,019).

Після лікування досліджувані хворі трьох груп вказували на поліпшення загального стану: 1-ша група — 9 (45%), 2-га та 3-тя — по 18 (90%) хворих. За даними шкали MMSE та ACE-R, в 1-й групі суттєвих змін при дослідженні окремих доменів не виявлено (p>0,05), в 2-й — показники доменів «фіксація у пам’яті» та «увага та рахування» підвищувалися і вже достовірно не відрізнялися від даних ПЗО (р>0,05), за шкалою ACE-R помітна позитивна динаміка домену «пам’ять» у хворих, де показник також не відрізнявся від даних ПЗО (p>0,05). Крім позитивного впливу пірацетаму в пацієнтів 3-ї групи за шкалою MMSE відмічали позитивний вплив додатково призначеного холіну альфосцерату на домен «мова, гнозис, праксис», а за ACE-R — «просторові здібності»: дані не відрізнялися від показників ПЗО (p>0,05).

Звертає увагу зниження частоти помилки при дослідженні незначимого звукового сигналу при проведенні СКВП порівняно з базовим рівнем (до лікування) у пацієнтів 2-ї (28 (19, 47) проти 35 (23, 47); р<0,05) та 3-ї групи — 26 (18, 42) проти 34 (23, 49); р<0,05) без міжгрупової достовірної різниці (p>0,05), що може свідчити про однаковий вплив на домен «увага» обох досліджуваних препаратів. У 1-й групі хворих суттєвих змін через 2 міс дослідження не виявлено (p>0,05).

У групах пацієнтів, де застосовували комплексну терапію, зафіксоване достовірне подовження ЛП у відведеннях Fр1/Fр2 та Т3/Т4 (p<0,05), причому з різницею в ефективності лікування між показниками 2-ї та 3-ї груп у відведенні T3/T4 (р<0,05), що означає додатковий позитивний вплив холіну альфосцерату на функцію пам’яті (табл. 2). M.A. Parra та співавтори (2012) у дослідженні пацієнтів з хворобою Альцгеймера зробили висновок, що ще на ранніх стадіях відмічається підвищення латентності Р300, що робить її маркером ранньої діагностики КП [13].

Таблиця 2. Показники ЛП (мс) піку Р300 (мкВ) в групах обстежуваних у динаміці лікування, Ме (25%; 75%)

Амплітуда Р300 після лікування в 2-й та 3-й групах не відрізнялася від даних ПЗО (p>0,05), в контрольній групі через 2 міс спостереження показник залишався без змін (табл. 3).

Таблиця 3. Показники амплітуди піку Р300 (мкВ) в групах обстежуваних у динаміці лікування, Ме (25%; 75%)

Хоча пацієнти з ГХ, поєднаною з гіпотиреозом, вважали своє захворювання повністю компенсованим, крім скарг, у них відзначали й об’єктивні незначно виражені КП, що практично відновилися під впливом запропонованої терапії. S. Keloglan та співавтори (2018) відмітили зміни показників Р300 у пацієнтів із вперше діагностованим гіпертиреозом, а після лікування — нормалізацію ЛП та амплітуду Р300 [8], що може свідчити про чутливість цього методу щодо динаміки когнітивної діяльності головного мозку. Отже, показники СКВП можна вважати маркером ранніх змін функціональної здатності головного мозку щодо когнітивних функцій.

Висновки

У хворих з АГ, поєднаною з гіпотиреозом, навіть при відносній компенсації захворювань відмічають розлади когнітивних функцій.

Зміну Р300 СКВП можна вважати об’єктивною і ранньою ознакою КП при ГХ, поєднаній з гіпотиреозом.

Виявлені зміни Р300 при проведенні СКВП у передньолобових та задньоскроневих відведеннях у вигляді подовження ЛП та зниження амплітуди Р300, що корелювало із показниками шкал MMSE та ACE-R, за даними яких найуразливішими доменами виявилися «фіксація у пам’яті», «увага», «згадування».

Застосування пірацетаму чинить позитивний вплив на пам’ять, увагу, запам’ятовування, а додаткове призначення холіну альфосцерату — адиктивний ефект на функцію пам’яті.

Перспективи подальших досліджень

Планується тривале спостереження пацієнтів з ГХ, поєднаною з гіпотиреозом, з проведенням періодичних курсів лікування пірацетамом і холіну альфосцератом. Хворих планується рандомізувати на 4 групи: без терапії ноотропними препаратами, із застосуванням пірацетаму, окремо — із застосуванням холіну альфосцерату та групу комбінованої ноотропної терапії.

Фінансування

Не отримано.

Персональний внесок авторів у підготовку статті

М.І. Лесів — ідея дослідження, формування мети, пошук літературних джерел за темою, набір хворих, клініко-неврологічне дослідження, аналіз результатів СКВП Р300, формування таблиць результатів дослідження.

Т.Д. Грицюк — оформлення дизайну дослідження, вибір методик статистичного аналізу, огляд літератури/вступ.

Список використаної літератури

• 1. Гриб В.А., Герасимчук В.Р., Ува-Агбонікхена І.Ф. та ін. (2021) Динаміка когнітивних функцій у хворих після ішемічного інсульту під впливом комплексу фізичної та медикаментозної реабілітації паретичної руки. Укр. мед. часопис, 2(142): 18–21. doi: 10.32471/umj.1680-3051.142.204897.
• 2. Тронько М.Д., Большова О.В., Ткач С.М. (ред.) (2022) Мала енциклопедія ендокринолога. Основні нозологіі та синдроми. Медицина, Київ, 424 с.
• 3. Чеботарьова Л.Л., Степаненко І.В., Глоба М.В. (2014) Клініко-нейрофізіологічна оцінка когнітивних функцій у хворих за хронічної ішемії головного мозку в період відновлення після хірургічного втручання. Укр. нейрохірург. журн., 1: 10–16.
• 4. Duncan C.C., Barry R.J., Connolly J.F., Fischer C. (2009) Event-related potentials in clinical research: Guidelines for eliciting, recording, and quantifying mismatch negativity, P300, and N400. Clin. Neurophysiol., 120(11): 1883–1908. doi: 10.1016/j.clinph.2009.07.045.
• 5. Farooq M.U., Min J., Goshgarian C., Gorelick Ph.B. (2017) Pharmacotherapy for Vascular Cognitive Impairment. CNS Drugs, 31(9): 759–776. doi: 10.1007/s40263-017-0459-3.
• 6. Hassan W.A., Darweesh A.E.M., Abdel-Rahman A.A. et al. (2020) P300 cognitive assessment in patients with first-episode psychosis: a prospective case-control study. Middle East Curr. Psychiatr., 27(23). doi: org/10.1186/s43045-020-00031-2.
• 7. Helfrich R.F., Knight R.T. (2019) Cognitive neurophysiology: Event-related potentials. In KH. Levin. Clinical Neurophysiology: Basis and Technical Aspects, 160: 543–558. doi: org/10.1016/b978-0-444-64032-1.00036-9.
• 8. Keloglan S., Sahin L., Dolu N. et al. (2018) Cognitive function in hyperthyroid patients: P300 and working memory. Int. J. Health Sci. Res., 8(6): 185–191.
• 9. Klepac N., Skoric M.K. (2021) The role of cognitive evoked potentials in the diagnosis of neurodegenerative disorders. Edor. J. Neurol., 7. doi: 10.5348/100015N06NK2021ED.
• 10. Luck S.J. (2012) The Oxford Handbook of EventRelated Potential Components. Oxford University Press, Academic, 664 p.
• 11. Miano D., Pallas T., Friedland K., Müller W.E. (2016) Enhanced Neuroplasticity by the Metabolic Enhancer Piracetam Associated with Improved Mitochondrial Dynamics and Altered Permeability Transition Pore Function. Neural. Plasticity. doi: 10.1155/2016/8075903.
• 12. Moll van Charante E.P., Richard E., Eurelings L.S., van Dalen J.W. (2016) Effectiveness of a 6-year multidomain vascular care intervention to prevent dementia (preDIVA): a clusterrandomised controlled trial. Lancet, 388: 797–805. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30950-3.
• 13. Parra M.A., Ascencio L.L., Urquina H.F. et al. (2012) P300 and neuropsychological assessment in mild cognitive impairment and Alzheimer dementia. Frontiers in Neurology, 3: 172. doi: 10.3389/fneur.2012.00172.
• 14. Polich J. (2007) Updating P300: an integrative theory of P3a and P3b. Clin. Neurophysiol., 118(10): 2128–2148. doi: 10.1016/j.clinph.2007.04.019.
• 15. Waegemans T., Wilsher C.R., Danniau A. et al. (2002) Clinical Efficacy of Piracetam in Cognitive Impairment: A Meta-Analysis. Dementia Geriatr. Cogn. Dis., 13(4): 217–224. doi.org/10.1159/000057700.
• 16. Wojszel B.Z. (2021) Nootropics (Piracetam, Pyritinol, Co-dergocrine, Meclophenoxat, Pentoxifylline, Nimodipine). NeuroPsychopharmacotherapy, 1: 1–45. doi: 10.1007/978-3-319-56015-1_419-1.
• 17. Yerlikaya D., Hünerli-Gündüz D., Fide E. et al. (2022) The reliability of P300 and the influence of age, gender and education variables in a 50 years and older normative sample. Int. J. Psychophysiol., 181(1). doi:org/10.1016/j.ijpsycho.2022.08.002.
• 18. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al. (2018) 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J., 39(33): 3021–3104. doi: org/10.1093/eurheartj/ehy339.

Надійшла до редакції/Received: 04.12.2023
Прийнято до друку/Accepted: 24.12.2023