Можливі механізми формування інсулінорезистентності у ліквідаторів наслідків аварії на Чорнобильській АЕС

25 серпня 1999
1926
Резюме

Обстежені 64 ліквідатори наслідків аварії (ЛНА) на Чорнобильській атомній електростанції (ЧАЕС), переважно — чоловіки віком до 56 років, які тривалий час (протягом 6–8 років) працювали у 30-кілометровій зоні, зазнали впливу хронічного опромінення та хронічного психогенного стресу. Загальна поглинена доза склала до 1 Гр. У 16 з них у різні строки після аварії діагностовано цукровий діабет (ЦД) ІІ типу. До групи порівняння включені 25 військовослужбовців (віком до 45 років), які зазнали впливу хронічного психогенного стресу під час війни в Афганістані протягом 3–4 років. В обстежених пацієнтів визначали концентрацію в крові інсуліну, загального холестерину (ХС), ХС β-ліпопротеїдів (ЛП), в еритроцитах — активність каталази, супероксиддисмутази (СОД), глутатіонпероксидази (ГП), глутатіонредуктази (ГР) та відновленого глутатіону (ВГ). У ЛНА спостерігали підвищення рівня інсуліну, загального ХС та ХС β-ЛП в крові, зменшення ємності антиоксидантної системи. Виявлено кореляційний зв’язок між підвищенням рівня інсуліну в крові та зниженням факторів антиоксидантного захисту системи глутатіону в еритроцитах, особливо у хворих на ЦД. Отримані результати дають підстави вважати, що у ЛНА може формуватись інсулінорезистентність (наслідком якої є гіперінсулінемія) на кількох рівнях — надмембранному (порушення обміну холестерину), мембранному, постмембранному (порушення внутрішньоклітинного метаболізму інсуліну під дією факторів системи глутатіону).

ВСТУП

За даними дослідження концентрації інсуліну в крові у ліквідаторів наслідків аварії (ЛНА) на Чорнобильській атомній електростанції (ЧАЕС) протягом 11 років після неї відзначали гіперінсулінемію. Проведення адекватних функціональних навантажувальних проб (інсулінової та перорального глюкозотолерантного тесту) дозволило виявити у них формування інсулінорезистентності (Зуєва Н.О. та співавт., 1998). Вивчення структурного стану плазматичних мембран еритроцитів як модельних, що зазнають впливу різноманітних фізіологічних та патологічних чинників організму, показало певні зміни конформаційного стану мембран (Зуєва Н.О., 1997). Зміни на мембранному рівні можуть опосередковувати порушення взаємодії гормонрецептор, у тому числі функціонування інсулінового рецептора. Внутрішньоклітинна деградація інсуліну залежить від активності ферменту глутатіон-інсулін-трансгідрогенази (Standl E., Kolb H.J., 1984), що, в свою чергу, залежить від функціонування антиоксидантної системи. Гіперінсулінемія, за даними останніх публікацій (Steiner G., 1994), дуже тісно повязана з атерогенними чинниками і є проявом інсулінорезистентності. Інсулінорезистентність, артеріальна гіпертензія та гіпертригліцеридемія прояви плюриметаболічного синдрому «X», або синдрому інсулінорезистентності. Мета роботи вивчення в крові у ЛНА концентрації інсуліну, загального холестерину (ХС), ХС  β-ліпопротеїдів (ЛП) та факторів антиоксидативного захисту.

ОБ’ЄКТ І МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ

Обстежені 64 ЛНА на ЧАЕС віком 32–56 років (з них 7 жінок). Сумарна поглинена доза іонізуючого випромінення становила до 1 Гр. Пацієнти довгий час (з 1986–1987 до 1993–1994 рр.) працювали в 30-кілометровій зоні ЧАЕС і зазнали впливу хронічного опромінення та хронічного психогенного стресу. В різні строки після аварії 16 з них захворіли на цукровий діабет (ЦД) ІІ типу легкого або середнього ступеня тяжкості. Деякі пацієнти інколи приймали гіпоглікемізуючі препарати групи глібенкламіду. На час обстеження у них констатували ЦД у стадії компенсації. Індекс маси тіла (ІМТ) у ЛНА без ЦД становив 25,9±5,8 кг/м2, у хворих на ЦД 27,8±4,9 кг/м2. У 52 пацієнтів діагностували артеріальну гіпертензію або відзначали періодичне підвищення артеріального тиску (АТ) понад 140/90 мм рт. ст. з ознаками ішемічної хвороби серця. Крім того, виявлені різні захворювання травного тракту, нервової системи, дихального апарату.

До групи порівняння включені 25 чоловіків відповідного віку, які зазнали впливу психогенного стресу протягом 3–4 років, перебуваючи в Афганістані, учасники бойових дій в Афганістані (УБД). ІМТ у осіб цієї групи склав 24,1±3,6 кг/м2. Виявле на супутня патологія переважно хронічні захворювання травного тракту та нервової системи.

До контрольної групи увійшли 30 практично здорових мешканців Києва (ІМТ 24,1±3,6 кг/м2).

Визначали концентрацію в крові інсуліну методом імуноферментного аналізу («Эколаб», Росія), рівень загального ХС та ХС -ЛП за методами Н.Е. Кучеренко, А.Н. Васильєва (1985), активність в еритроцитах супероксиддисмутази (СОД) (Misra H.P., Fridovich I., 1972), каталази (Королюк М.А. та співавт., 1988), відновленого глутатіону (ВГ), глутатіонредуктази (ГР), глутатіонпероксидази (ГП) (Underkon M.E., 1983). Обстеження проводили в кінці 1993 та на початку 1994 року.

РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

У ЛНА виявлено позитивний кореляційний звязок між концентрацією інсуліну, рівнем загального ХС та ХС β-ЛП (r=0,67 і 0,63 відповідно) (табл. 1), у УБД подібні кореляційні зв’язки (табл. 3) (r=0,55 та 0,61 відповідно). Концентрація ХС у ЛНА вірогідно не відрізнялась від такої у УБД, але була значно вище верхньої межі норми (5,2 ммоль/л), у УБД досягла верхньої межі норми. Аналогічно змінювався вміст ХС β-ЛП (табл. 1, 3, 4), вірогідної різниці між цими показниками у УБД та здорових осіб не виявлено, що свідчить про регуляторну дію інсуліну на обмін ХС в останніх (Зайко Н.Н., 1985). У ЛНА, хворих на ЦД, відзначали вірогідне підвищення концентрації інсуліну в крові порівняно з такою у ЛНА без ЦД (табл. 2) та втрату кореляційних звязків з показниками ХС, що може свідчити про порушення регуляторної дії гормону та посилення його атерогенного впливу в міру підвищення концентрації (Steiner G., 1994).

Таблиця 1

Концентрація інсуліну, ХС, активність факторів антиоксидантного захисту, кореляційні зв’язки між інсуліном та іншими показниками у ЛНА без ЦД (n=44)

Таблиця 2

Концентрація інсуліну, ХС, активність факторів антиоксидантного захисту, кореляційні зв’язки між інсуліном та іншими показниками у ЛНА, хворих наЦД (n=12)

Таблиця 3

Концентрація інсуліну, ХС, активність факторів антиоксидантного захисту, кореляційні зв’язки між інсуліном та іншими показниками у УБД (n=20)

Таблиця 4

Концентрація інсуліну, ХС, активність факторів антиоксидантного захисту у здорових осіб (n=30)

Примітка. * – p<0,05, ** – p<0,02 по відношенню до УБД; відмінності показників у УБД та здорових осіб не вірогідні; n– число обстежених.

Виявлено вірогідне зниження активності каталази у ЛНА обох груп порівняно з такою в УБД та у здорових осіб. Між показниками у двох останніх групах вірогідної різниці не виявлено. Проте відзначено існування позитивного зв’язку між інсуліном, ГР і ВГ в УБД (табл. 3). У ЛНА цей зв’язок втрачається (див. табл. 1), у ЛНА, хворих на ЦД, простежується негативна кореляція з ГП (табл. 2). Очевидно, ГП, виконуючи виключно важливу функцію забезпечення захисту клітини від утворення пероксидів (Сohen G., 1983), може частково здійснювати функцію каталази, активність якої в усіх ЛНА знижена. Відсутність кореляції між концентрацією інсуліну та активністю ГР і ВГ у міру підвищення концентрації гормону у ЛНА без ЦД та ЛНА, хворих на ЦД, може свідчити про порушення внутрішньоклітинного метаболізму інсуліну ферментами, дія яких залежить від стану глутатіонової системи. За даними Н.О. Зуєва та співавторів (1999), у ЛНА, які в 1986–1987 рр. працювали не більше 3 міс у 30-кілометровій зоні, через 11 років після аварії на ЧАЕС відзначали зниження активності каталази, СОД та ВГ на тлі підвищеного вмісту інсуліну в крові. Після лікування із застосуванням антиоксиданту α-ліпоєвої кислоти протягом 10 днів спостерігали підвищення активності СОД та ВГ з одночасним зниженням концентрації інсуліну. Отже, існує залежність концентрації інсуліну в крові від стану антиоксидантної системи, зокрема глутатіонової. Тобто, порушення на рівні внутрішньоклітинної глутатіонової системи може відігравати певну роль у виникненні гіперінсулінемії та інсулінорезистентності. Зниження ємності антиоксидантної системи свідчить про наявність оксидаційного стресу, який не може не призводити до порушень на мембранному рівні. У мембранах еритроцитів спостерігали зменшення занурення білків мембрани в ліпідний матрикс з одночасною зміною конформації білків, що супроводжується виходом тирозилів на поверхню білкової глобули (Зуєва Н.О., 1997). При таких змінах у структурному стані мембран може порушуватись взаємодія інсулінрецептор з розвитком у подальшому гіперінсулінемії та інсулінорезистентності. Гіперінсулінемія стимулює продукцію як загального ХС, так і ліпопротеїдів низької щільності в печінці, а також тригліцеридів, і таким чином сприяє формуванню атерогенного потенціалу. В свою чергу, прояви атеросклерозу посилюють інсулінорезистентність (Steiner G., 1994) на надмембранному рівні тканинної організації.

ВИСНОВКИ

Концентрація інсуліну в крові у ЛНА вірогідно вища, ніж у УБД та здорових осіб, причому у ЛНА, хворих на ЦД, цей показник найвищий.

У ЛНА обох груп рівень загального ХС у крові та ХС β-ЛП перевищує верхню межу норми.

У всіх ЛНА виявлено зниження активності каталази еритроцитів.

У УБД відзначають позитивний кореляційний звязок концентрації інсуліну в крові з факторами глутатіонової системи еритроцитів глутатіонредуктазою та відновленим глутатіоном, що свідчить про нормальний метаболізм інсуліну.

У ЛНА обох груп не виявлено кореляційного звязку концентрації інсуліну з активністю факторів системи глутатіону ГП, ВГ, у ЛНА, хворих на ЦД, існує негативна кореляційна залежність рівня інсуліну з ГП, що на тлі підвищеної концентрації інсуліну свідчить про більш глибокі порушення метаболізму гормону в них.

Відзначено можливість формування інсулінорезистентності у ЛНА на ЧАЕС і як її наслідок гіперінсулінемії на кількох рівнях системної організації: внутрішньоклітинному (постмембранному), надклітинному (надмембранному) і мембранному.

ЛІТЕРАТУРА

  • Зайко Н.Н. (1985) (ред.) Патологическая физиология.Вища школа, Киев, 576 с.
  • Зуєва Н.О. (1997) Структурні властивості мембран еритроцитів у здорових і хворих на цукровий діабет, що постійно працювали в 30-км зоні ЧАЕС у 19861994 рр. Ендокринологія, 2(2): 4549.
  • Зуєва Н.О., Коваленко А.М., Маньковський Б.М., Герасименко Т.І., Єфімов А.С. (1998) Вміст інсуліну у крові учасників ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС. Ендокринологія, 2(2): 124132.
  • Kоролюк М.А., Иванов Л.А., Майорова И.Г. (1988) Метод определения активности каталазы. Лаб. дело, 1: 1619.
  • Кучеренко Н.Е., Васильев А.Н. (1985) Липиды. Вища школа, Киев, 248 с.
  • Cohen G. (1983) Catalase, glutathione peroxidase, superoxide dismutase, and cytochrome P450. In: Handbook of neurochemistry / Enzymes in the nervous system. Oxford: Raven Press, N.Y., Vol. 4, p. 315330.
  • Misra H.P., Fridovich I. (1972) Method of determination of superoxiddismutase in erythrocytes. J. Biol. Chem., 247: 3170 3175.
  • Standle E., Kolb H.J. (1984) Insulin degrading enzyme activity and insulin binding of erythrocytes in normal subjects and type 2 (non-insulin-dependent) diabetic patients. Diabetologia, 27: 1722.
  • Steiner G. (1994) Specific risk of diabetes for atherosclerosis. Excerpta Medica (Topics in preventive cardiology), 27 p.
  • Underkon M.E. (1983) Determination of gluthatione and glutathione disulfide in biological samples. Meth. Ensim., 113: 548 553.
>ВОЗМОЖНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ ИНСУЛИНОРЕЗИСТЕНТНОСТИ У ЛИКВИДАТОРОВ ПОСЛЕДСТВИЙ АВАРИИ НА ЧЕРНОБЫЛЬСКОЙ АЭС

Ефимов А С, Зуева Наталья Алексеевна, Герасименко Т И, Алехина Светлана Михайловна, Коваленко А М

Резюме. Обследованы 64 ликвидатора последствий аварии (ЛПА) на Чернобыльской атомной электростанции (ЧАЭС), преимущественно — мужчины в возрасте до 56 лет, которые длительно (в течение 6–8 лет) работали в 30-километровой зоне и были подвержены влиянию хронического облучения и хронического психогенного стресса. Суммарная поглощенная доза составила до 1 Гр. У 16 из них в разные сроки после аварии диагностирован сахарный диабет (СД) ІІ типа. В группу сравнения включены 25 военнослужащих (в возрасте до 45 лет), которые подверглись воздействию хронического психогенного стресса во время войны в Афганистане в течение 3–4 лет. У всех обследованных пациентов определяли концентрацию в крови инсулина, общего холестерина (ХС), ХС b-липопротеидов (ЛП), в эритроцитах — активность каталазы, супероксиддисмутазы (СОД), глутатионпероксидазы (ГП), глутатионредуктазы (ГР) и восстановленного глутатиона (ВГ). У ЛПА наблюдали повышение концентрации инсулина, общего ХС и ХС b-ЛП в крови, снижение емкости антиоксидантной системы. Обнаружена корреляционная связь между повышением уровня инсулина в крови и снижением факторов антиоксидантной защиты системы глутатиона в эритроцитах, особенно у больных СД. Полученные результаты дают основания полагать, что у ЛПА может формироваться инсулинорезистентность (следствием которой является гиперинсулинемия) на нескольких уровнях — надмембранном (нарушения обмена ХС и реализация атерогенного потенциала), мембранном, постмембранном (нарушения внутриклеточного метаболизма инсулина под воздействием факторов системы глутатиона).

Ключевые слова: ликвидаторы последствий аварии на ЧАЭС, инсулин, антиоксидантная система, холестерин

>POSSIBLE MECHANISMS OF INSULINRESISTANCE DEVELOPMENT IN LIQUIDATORS OF THE ACCIDENT COSEQUENCES AT THE CHERNOBYL NUCLEAR POWER STATION

Efimov A S, Zueva Natalya A, Gerasimenko T I, Alyokhina Svetlana M, Kovalenko A M

Summary. We examined 64 liquidators of the accident consequences (LAC) at the Chernobyl Nuclear Power Station (ChNPS), men mainly, aged under 56, who had been working in the 30-km zone during 1986–1994 (exposed to chronic irradiation and chronic psychogenic stress). Their total absorbed dose was up to 1 Gy. Diabetes mellitus (DM) has been diagnosed in 16 LAC in different years after the disaster. Group of comparison consisted of 25 men of the same age who had been exposed to chronic psychogenic stress only — participants of military operations (PMO) in Afghanistan during 3–4 years. We studied level of cholesterol (ChS), b-lipoproteins (LP) and insulin in blood and activity of catalase, superoxide-dismutase (SOD), glutathione-peroxidase (GP), glutathione-reductase (GR) and reduced glutathione (RG) in erithrocytes. Blood level of insulin, ChS and b-LP was augmented. Activity of catalase in erythrocyte was decreased. We found correlation between increasing of blood insulin concentration and decreasing of factors of the glutathione system. In DM this correlation was more severe. We suppose that insulinresistance could be formed (as hyperinsulinemia is a consequence of insulinresistance) at different levels of organisation: above membrane (ChS metabolism disorders), membrane and submembrane (intracellular insulin metabolism with factors of the glutathione system).

Key words: liquidators of the accident consequences at the Chernobyl Nuclear Power Station, insulin, antioxydative system, cholesterol

Адреса для листування:

Єфімов Андрій Семенович
254114, Київ, вул. Вишгородська, 69
Інститут ендокринології та обміну речовин
ім. В.П. Комісаренка АМН України



Можливі механізми формування інсулінорезистентності у ліквідаторів наслідків аварії на Чорнобильській АЕС