Пацієнт із артеріальною гіпертензією та метаболічним синдромом. Прийом ведуть кардіолог та ендокринолог

8 листопада 2022 р. відбувся онлайн-телеміст, у ході якого представлено випадок поєднання у хворого артеріальної гіпертензії та ожиріння — гіпотетичний, але досить типовий пацієнт, з якими щодня стикаються клініцисти у своїй практиці. Лариса Яковлева, доктор медичних наук, професор кафед­ри кардіології, лабораторної та функціональної діагностики Харківського національного університету імені В.Н. Каразіна (Харків), та Яна Саєнко, кандидат медичних наук, провідний співробітник відділу кардіоваскулярної діабетології ДУ «Науково-практичний медичний центр дитячої кардіології та кардіохірургії МОЗ України» (Київ), представили спільну доповідь, в якій детально розглянули алгоритм ведення такого пацієнта.

Чи достатньо наявних даних для встановлення діагнозу та призначення терапії?

Ні. Для того щоб встановити такому пацієнту діагноз і призначити лікування, необхідно оцінити фактори серцево-судинного ризику, можливі ураження органів-мішеней і хоча б скринінгово встановити, чи немає у пацієнта серцево-судинних захворювань.

За даними додаткових обстежень, у пацієнта встановлено ожиріння II ступеня за абдомінальним типом, у нього задовільна швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ), але наявна мікроальбумінурія, виявлено певні порушення ліпідного спектра (підвищення рівня холестерину (ХС) ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та тригліцеридів, зниження ХС ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ)). За даними ехокардіографії, наявна гіпертрофія міокарда лівого шлуночка. Електрокардіо­грама в стані спокою без патологічних змін, але частота серцевих скорочень (ЧСС) становить 96 уд./хв, зареєстровані поодинокі шлуночкові екстрасистоли. Інші дані скринінгових методів дослідження без особ­ливостей (табл. 1).

Таблиця 1. Дані додаткових обстежень пацієнта С.П. (жирним шрифтом відмічені результати, які відхиляються від норми)

Встановлено клінічний діагноз: «Гіпертонічна хвороба II ступеня, 2-ї стадії. Хронічна хвороба нирок II стадії. Гіпертрофія міокарда лівого шлуночка. Висока група ризику. Ожиріння II ступеня за абдомінальним типом. Переддіабет».

Чи наявні у пацієнта критерії метаболічного синдрому?

Питання щодо критеріїв діагностики метаболічного синдрому (МС) є дуже важливим і часто виникає у лікарів. Насправді кількість таких пацієнтів значно зростає останніми роками. До основних діагностичних критеріїв МС належать:

• ожиріння (збільшення окружності талії);
• наявність гіпертонічної хвороби;
• дисліпідемія (гіпертригліцеридемія, зниження ХС ЛПВЩ);
• інсулінорезистентність або порушення толерантності до глюкози [1].

Додатковим критерієм, який наразі обговорюється, є неалкогольна жирова хвороба печінки.

Говорячи детальніше, при діагностиці надмірної маси тіла та ожиріння слід опиратися на показник маси тіла, але правильніше враховувати окружність талії. У чоловіків та жінок критерії оцінки цього показника різні: окружність талії ≥94 та ≥88 см відповідно вважається збільшеною і може свідчити про наявність МС. Підвищення рівня тригліцеридів ≥1,7 ммоль/л вважається гіпертригліцеридемією. Також одним із критеріїв МС можуть бути зниження рівня ХС ЛПВЩ <1 та <1,3 ммоль/л у чоловіків та жінок відповідно або лікування порушеного ліпідного профілю, тобто прийом антигіперліпідемічних препаратів; підвищення артеріального тиску (АТ) >130/85 мм рт. ст. або антигіпертензивна терапія; рівень глюкози в плазмі крові >5,6 ммоль/л або антигіперглікемічна терапія. Наявність 3 із 5 вищезазначених критеріїв підтверджує наявність МС у пацієнта.

Що лежить в основі розвитку МС?

Розвиток МС найчастіше розпочинається із впливу генетичних факторів, які провокують розвиток інсулінорезистентності. Дуже важливу роль відіграють і зовнішні фактори, зокрема малорухливий спосіб життя, що призводить до надмірної маси тіла та ожиріння. Усе це провокує розвиток гіперінсулінемії, яка призводить до нечутливості тканин до інсуліну, підвищення вмісту тригліцеридів, зниження рівня ХС ЛПВЩ, розвитку артеріальної гіпертензії (АГ) і врешті-решт ішемічної хвороби серця, що, за відсутності лікування, може закінчитися фатально для пацієнта (рисунок).

Рисунок. Первинна інсулінорезистентність — основа всіх проявів МС [2]

У табл. 2 наведено критерії переддіабету та цукрового діабету (ЦД).

Таблиця 2. Критерії переддіабету та ЦД [3]

На яких пацієнтів слід звернути увагу щодо підозри на наявність МС?

Підозру щодо наявності МС перш за все викликають пацієнти, які ведуть малорухливий спосіб життя, зловживають «легкими» вуглеводами, мають надмірну масу тіла або ожиріння.

Чи існує зв’язок ожиріння з активністю ренін-ангіотензин-альдостеронової та симпатоадреналової системи?

Для пацієнтів із МС характерне абдомінально-віс­церальне ожиріння. Це один з основних, найперших і найсерйозніших проявів МС. Цей тип ожиріння є ключовим моментом розвитку інсулінорезистентності. Під час комп’ютерної томографії можна побачити, як органи черевної порожнини у пацієнтів з абдомінальним ожирінням «переплетені» жировою клітковиною.

Вісцеральний жир має певні відмінності від підшкірного жиру, навіть інший вигляд: він бурого кольору, має дуже високу щільність β-адренорецепторів, кортикостероїдних та андрогенних рецепторів. Внаслідок цього в адипоцитів саме абдомінального жиру є дуже висока ліполітична чутливість до катехоламінів і низька чутливість до інсуліну. За умов надмірної маси тіла, споживання недієтичного харчування, збагаченого насиченими жирними кислотами, відбувається порушення метаболізму адипоцитів. Дисфункція адипоцитів призводить до дисбалансу регуляції секреції прозапальних, проатерогенних та протизапальних, чутливих до інсуліну адипокінів. Відбувається активація компонентів тканинної ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС) в адипоцитах [4].

Адипоцит — це паракринний орган. Він продукує адипоцитокіни, які виконують позитивну функцію, насамперед адипонектин, який підвищує чутливість тканин до інсуліну, знижує активність прозапального процесу, та негативну функцію (і таких більше) — лептин, фактор некрозу пухлини α, а також вісфатин, які виявляють проатерогенну, неспецифічну прозапальну активність і знижують чутливість тканин до інсуліну. За умов МС відбувається «перехил» у синтезі адипоцитів на користь адипонектину, внаслідок чого активується саме тканинна РААС зі збільшенням такого потужного «гравця» — вазоконстриктора, проатерогенного маркера, як ангіотензин II, і в подальшому підвищуються рівень АТ і несприятливі судинні (і не тільки) процеси.

На рівні тканин діють зовсім інші ферменти, які перетворюють ангіотензин I на ангіотензин II. Крім ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), це також хімаза, катепсин D та G, тонін. Тобто найкращим чином контролювати тканинну РААС можуть саме сартани, тому що вони контролюють зв’язування ангіотензину II з рецепторами, і немає різниці, як саме він був синтезований.

Більше того, такий «перехил» продукції адипоцитокінів, підвищення рівня лептину призводять до підвищення синтезу норепінефрину. Як наслідок, це спричинює активацію симпатичної нервової системи [5]. Пацієнти з надмірною масою тіла та ожирінням, особливо метаболічним, мають підвищену ЧСС у стані спокою, а рівень цього показника >80 уд./хв є незалежним фактором ризику стосовно розвитку АГ, що несприятливо позначається на прогнозі. Дійсно, з підвищенням ЧСС у пацієнтів зростає показник серцево-судинної смертності, смертності від інфаркту міо­карда і смерті від усіх причин [6]. Тому ЧСС є чинником, на який також треба звертати увагу.

Які додаткові ризики є у пацієнтів із абдомінальним ожирінням?

Відмічають не тільки ризик розвитку пов’язаних з інсулінорезистентністю станів, таких як АГ, ЦД та в подальшому серцево-судинних захворювань. У пацієнтів із ЦД саме через те, що адипоцити жирової тканини навколо серця починають продукувати менше «захисних» адипоцитокінів, у самих кардіоміоцитах змінюється структура каналів, дуже швидко розвивається фіброз серця, як наслідок, на електрокардіограмі можна бачити фрагментацію комплексу QRS. Ці пацієнти мають дуже високу схильність до раптової смерті. Ті самі процеси в передсердях призводять до підвищення ризику фібриляції передсердь.

У 2021 р. Американська асоціація серця (American Heart Association) оприлюднила окрему наукову позицію щодо ожиріння і ризику розвитку серцево-судинних захворювань та ведення таких пацієнтів [7]. Доведено, що підвищення індексу маси тіла асоційоване зі зростанням ризику розвитку серцевої недостатності (СН) зі збереженою фракцією викиду лівого шлуночка (СНзФВ). Потужний метааналіз A. Pandey та співавторів (2017) довів, що незалежно від інших факторів ризику, ризик розвитку СНзФВ у осіб із надмірною масою тіла на 38%, з ожирінням I ст. — на 56% вищий, ніж у осіб із нормальною масою тіла [4].

Чому у пацієнтів із ожирінням дуже швидко розвивається СНзФВ?

Тут слід звернути увагу на два аспекти.

1. За умов інсулінорезистентності змінюється метаболізм міокарда. Міокард — це інсулінчутлива тканина, тому відбувається неповний метаболізм вільних жирних кислот, у міокарді відкладаються тригліцериди, що підвищує жорсткість міокарда, тобто буде страждати його діастолічне розслаблення. Це ж є причиною того, що змінюватиметься робота каналів, що може спричинювати схильність до розвитку фібриляції шлуночків.

2. Надмірне накопичення вісцерального жиру в ектопічній ділянці — навколо серця, буде призводити до збільшення об’єму циркулюючої крові, що знову-таки призведе до активації локальної РААС через активацію локальних системних прозапальних факторів і, як наслідок, — до збільшення ударного об’єму, навантаження на серцеву стінку. У подальшому це асоціюватиметься з розвитком концентричної гіпертрофії і, як наслідок, ремоделювання лівого шлуночка і СНзФВ.

У пацієнтів із ожирінням дуже часто розвивається стеноз неревматичного генезу, оскільки відкладається кальцій в аортальному клапані. Такі пацієнти мають високий ризик інсульту — не тільки ішемічного, але й геморагічного. Встановлено, що кожне збільшення індексу маси тіла на 5 кг/м² у пацієнтів із АГ асоційоване зі зростанням ризику серцево-судинних захворювань на 10%, геморагічного інсульту — на 49% [8]. Такі пацієнти також мають ризик розвитку венозної тромбоемболії.

Абдомінальне ожиріння — це не тільки неестетично. Доведено, що ожиріння є незалежним фактором ризику хронічної хвороби нирок (ХХН). Метаболічні ефекти в нирках, а саме збільшення продукції лептину та зниження — адипонектину, призводять до активації РААС у нирках, розвитку оксидативного стресу і, як наслідок, — мікро­запалення. У подальшому виникають сегментарний гломерулосклероз і тубулоінтерстиціальний фіброз — причини розвитку ХХН у пацієнтів із ожирінням.

Чому саме валсартан? Погляд кардіолога

По-перше, валсартан — це не тільки потужний сартан з точки зору контролю АТ. У дослідженні VALUE доведено, що він знижує ризик розвитку інфаркту міокарда, фатального/нефатального інсульту, загальної смертності та госпіталізації з приводу СН [9]. У нових європейських рекомендаціях щодо лікування пацієнтів із хронічною СН експерти наголошують на тому, що необхідно виявляти таких пацієнтів і призначати їм терапію, яка буде знижувати ризик розвитку СН [10]. Тут поряд з інгібіторами АПФ (іАПФ) дуже достойне місце займають сартани, зокрема для валсартану є доказова база. Більше того, оскільки пацієнт С.П. має ХХН, у нього наявний ризик розвитку серцево-судинних захворювань і прогресування ниркової недостатності, — у цього пацієнта він помірний, і це саме та група хворих, в яких нефропротекція матиме найбільш ефективний результат. У пацієнтів з дуже високим ризиком, ШКФ в яких становить <30 мл/хв/1,73 м², можна проводити нефропротекцію, але вона буде неефективною, і такі хворі все одно в подальшому потребуватимуть гемодіалізу.

У дослідженні MARVAL доведено, що застосування валсартану вже через 24 тиж сприяло поверненню кожного 3-го пацієнта до нормоальбумінурії [11]. Більше того, в дослідженні KVT доведено, що валсартан уповільнює прогресування ниркових ускладнень (уповільнює зниження ниркової функції та зменшує необхідність у проведенні замісної ниркової терапії) на 42,5% [12]. Тобто доведені нефропротекторні властивості валсартану.

Слід зазначити, що перед стартом терапії іАПФ або сартанами слід визначити ШКФ та рівень калію. Терапію, особливо у пацієнтів зі зниженою ШКФ, слід починати з мінімальної дози. При зниженні ШКФ <60 мл/хв/1,73 м² стартова доза більшості іАПФ повинна бути знижена на 50%, а при ШКФ <30 мл/хв/1,73 м² — на 3/4. У той самий час валсартан не потребує корекції дози навіть при ШКФ 10 мл/хв/1,73 м².

Чому саме валсартан? Погляд ендокринолога

Сьогодні дійсно є відповідь на питання щодо застосування валсартану з метою можливого лікування МС чи профілактики ЦД. Слід зазначити, що валсартан має величезну доказову базу. Найбільш визначні дослідження щодо позитивних ефектів валсартану — VALUE [7], VALIANT [11], NAVIGATOR [14] та ін. Таких досліджень дуже багато, це — десятки тисяч пацієнтів, і саме на результатах цих досліджень ґрунтуються висновки, якими лікарі апелюють у своїй клінічній практиці. У метааналізі W.J. Elliott, P.M. Meyer (2007), в якому проаналізовано дані >143 тис. пацієнтів, показано, що блокатори РААС лідирують у призначенні серед інших антигіпертензивних препаратів і за здатністю знижувати ризик розвитку ЦД перевищують іАПФ. Встановлено, що блокатори РААС на 43% знижують ризик розвитку або прогресування ЦД [15].

У пацієнта С.П. наявний переддіабет. Саме у таких пацієнтів — із переддіабетом та МС — доцільно застосовувати валсартан з метою зниження прогресування МС і порушення вуглеводного обміну. Основними механізмами зниження ризику розвитку ЦД на тлі призначення валсартану у складі препарату Діокор 80 є, по-перше, блокада рецепторів АТ₁ — обмеження вазопресорних ефектів ангіотензину II, по-друге, стимуляція рецепторів АТ₂ — додаткова дилатація судин мікроциркуляторного русла. Це визначає вплив на інсулінорезистентність, підвищується рівень адипонектину, потенціюються ефекти інсуліну.

Встановлено, що у хворих на ЦД 2-го типу валсартан зменшує розміри адипоцитів. Відомо, що кількість адипоцитів у кожної людини є сталою, але має значення їх розмір. При зменшенні розмірів адипоцитів зменшується кількість підшкірної жирової клітковини, і з цією метою можна застосувати валсартан. Завдяки цьому також збільшуватиметься швидкість кровотоку, знижуватиметься експресія маркерів макрофагальної інфільтрації підшкірної жирової клітковини, підвищуватиметься рівень адипонектину в плазмі крові.

Також показано, що додавання валсартану покращує експресію конститутивного адипокіну у зрілих адипоцитах, доведена роль зворотного агонізму рецептора ангіотензину II 1-го типу при ожирінні[16].

Чи є особливості перебігу АГ та підходів у лікуванні при МС?

У пацієнтів з МС і порушенням толерантності до вуглеводів відзначають високу активність симпатоадреналової системи, великий об’єм циркулюючої крові і певні особливості перебігу АГ. Дуже часто АГ в них стартує з II ступеня і дуже часто відсутнє нічне зниження АТ («non-dippers»). У таких пацієнтів високий пульсовий АТ, оскільки дуже швидко уражуються артерії — розвиваються жорсткість артерій, високий загальний периферичний серцевий опір у поєднанні з нормальним серцевим викидом. Може відмічатися тахікардія у стані спокою. Дуже швидко розвивається гіпертрофія міокарда лівого шлуночка з його концентричним ремоделюванням, і це одна з причин виникнення СНзФВ.

Пацієнт С.П. має АГ II ступеня, тому потребує одразу, стартово, подвійної антигіпертензивної терапії. Поряд із валсартаном у складі призначеної комбінації — гідрохлоротіазид. Тіазиди входять у п’ятірку лідерів щодо лікування АГ. У дуже потужному метааналізі Ch. Dimou та співавторів (2019) доведено, що вони так само, як і інші представники антигіпертензивних препаратів, знижують ризик розвитку серцево-судинних захворювань, але виявилися кращими, ніж антагоністи кальцію та інші антигіпертензивні препарати загалом, щодо зниження ризику СН [17]. Звісно, всі застосовувані для контролю АТ діуретики мають спільні механізми дії, але для тіазидних та тіазидоподібних є певні особливості, а саме інгібування реабсорбції натрію в дистальних канальцях нирок. Побічні ефекти тіазидних та тіазидоподібних діуретиків є дозозалежними, найчастіше відмічаються в осіб літнього віку, які мають певні схильності до розвитку цих побічних дій. Слід також пам’ятати, що призначення тіазидних та тіазидоподібних діуретиків повинно бути узгоджено зі ШКФ (при рівні <30 мл/хв/1,73 м² — не призначати).

Чи можна призначати гідрохлоротіазид пацієнтам із МС?

Так, гідрохлоротіазид можна застосовувати при МС, і комбінація валсартан/гідрохлоротіазид у таких пацієнтів є вдалою. У дослідженнях показано, що гідрохлоротіазид посилює антигіпертензивний ефект валсартану у пацієнтів із ЦД. Усі міфи щодо обмежень призначення гідрохлоротіазиду тягнуться із давніх часів і ґрунтуються на застосуванні високих доз гідрохлоротіазиду, які сьогодні не застосовують у повсякденній практиці. Існує дозозалежний ефект застосування гідрохлоротіазиду в дозі 12,5 мг, і навіть 25 мг, і це ефективний підтримувальний ефект.

Чи можна вплинути на інсулінорезистентність за допомогою антигіпертензивних препаратів?

Пацієнта з переддіабетом слід почати лікувати препаратами, які впливатимуть на інсулінорезистентність і зменшуватимуть прогресування ЦД. Нагадаємо, пацієнту С.П. призначено оригінальний препарат метформіну Глюкофаж XR, починаючи з дози 500 і її титрацією до 1500 чи навіть 2000 мг. Сьогодні оригінальний препарат метформіну даже активно обговорюється в науковому медичному ендокринологічному товаристві. На нещодавній європейській конференції з вивчення ЦД ціла сесія була присвячена застосуванню цього препарату.

Метформін має широкий спектр дуже корисних механізмів впливу: зниження вивільнення глюкози в печінці; підсилення використання глюкози м’язами; зниження всмоктування глюкози в кишечнику; позитивний вплив на ліпіди крові (антиатерогенний ефект); підвищення чутливості периферичних рецепторів до інсуліну; гальмування синтезу глюкози з білків у жири.

В UKPDS, одному з фундаментальних досліджень у сфері ендокринології, доведено позитивні ефекти застосування метформіну: зниження смертності, пов’язаної з ЦД, на 42%, смертності з будь-якої причини — на 36%, будь-якої кінцевої точки, асоційованої з ЦД, — на 32%, ризику розвитку інфаркту міокарда — на 39%, інсульту — на 41% [18]. За результатами спостереження таких пацієнтів, через 20 та 30 років вищезазначені показники залишаються незмінними.

У подвійному сліпому рандомізованому дослідженні R.A. DeFronzo, A.M. Goodman (1995) за участю пацієнтів, які застосовували метформін, доведені антиатерогенні механізми його впливу [19]. Зокрема показано, що метформін знижує рівень атерогенних ліпідів крові у пацієнтів із ЦД 2-го типу та дисліпідемією. Це є важливою складовою лікування пацієнтів.

Показаннями до застосування препарату Глюкофаж XR є зниження ризику розвитку або затримка початку ЦД 2-го типу у дорослих пацієнтів із надмірною масою тіла із порушенням толерантності до глюкози та/або порушенням глікемії натще та/або підвищеним рівнем глікозильованого гемоглобіну, які мають високий ризик розвитку явного (маніфестного) ЦД 2-го типу, прогресуючі порушення вуглеводного обміну, незважаючи на модифікацію способу життя протягом 3–6 міс.

Результати, які отримано через 2 тиж лікування пацієнта С.П.

Щодо контролю рівня ліпідів — ще недостатньо часу, тривалість лікування повинна становити 4–6 тиж. Офісний АТ у пацієнта під час прийому становив 140/92 мм рт. ст. (є певний позитивний результат). ЧСС — 88 уд./хв. Холтерівський моніторинг електрокардіограми встановив, що середньодобова ЧСС — 82 уд./хв, зареєстровано шлуночкові екстрасистоли.

Чому пацієнту додатково призначено Конкор^®?

Цільовий рівень офісного АТ при лікуванні всіх пацієнтів становить <140/90 мм рт. ст., для осіб віком <65 років систолічний АТ повинен становити 120–130 мм рт. ст., для пацієнтів із ХХН — 130–140 мм рт. ст., діастолічний АТ — 70–80 мм рт. ст.

Згідно зі стратегією медикаментозного лікування пацієнтів із АГ та ХХН є декілька шляхів підсилення терапії. Можна підвищити дозу валсартану, перейти на потрійну терапію. Але блокатори β-адренорецепторів можуть бути включені в терапію пацієнтів на будь-якому етапі, особливо за певних умов: якщо у пацієнта наявні ішемічна хвороба серця, хронічна СН, фібриляція передсердь, шлуночкове порушення ритму серця (блокатори β-адренорецепторів мають доведену антиаритмічну дію). Більше того, у рандомізованому подвійному сліпому перехресному дослідженні ADLIB у пацієнтів молодого та середнього віку (28–55 років) із підвищеним діастолічним АТ бісопролол виявився найефективнішим антигіпертензивним засобом при застосуванні протягом 6 тиж і дуже ефективно контролював ЧСС [20]. У той самий час при призначенні β-адренорецепторів є побоювання щодо можливості розвитку дисметаболічних проявів.

Чи безпечно призначати Конкор^® пацієнтам із МС?

Так, Конкор^® не тільки можна, але й потрібно застосовувати у таких пацієнтів; цей препарат призначає кардіо­лог і в жодному випадку не може відмінити ендокринолог. Раніше існував міф (але конкретних наукових доказів тому немає) щодо впливу блокаторів β-адренорецепторів на інсулінорезистентність. На сьогодні доведена абсолютна відсутність впливу застосування бісопрололу на вуглеводний і ліпідний обмін. У дослідженнях показано, що застосування бісопрололу за рахунок його високої кардіоселективності не впливає на рівень глікозильованого гемоглобіну, а також рівні ліпопротеїдів і тригліцеридів [21]. Щодо порівняльної ефективності бісопрололу з іншими блокаторами β-адренорецепторів, у тому числі селективними, у пацієнтів із АГ слід зазначити наступне: за результатами метааналізу 4 обсерваційних досліджень порівняння бісопрололу, небівололу й атенололу, бісопролол при лікуванні пацієнтів із АГ краще, ніж інші селективні блокатори β-адренорецепторів, знижує АТ, ЧСС і чинить сприятливий вплив на ліпідний профіль у вигляді підвищення рівня ХС ЛПВЩ [22].

UA-DIOC-PUB-122022-066

Список використаної літератури

• 1. Alberti K.G.M.M., Eckel R.H., Grundy S.M. et al.; International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; Hational Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; International Association for the Study of Obesity (2009) Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation, 120(16): 1640–1645. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.192644.
• 2. Reaven G.M. (2001) Syndrome X: A Short History. Ochsner J., 3(3): 124–125.
• 3. IDF Diabetes Atlas (https://diabetesatlas.org/).
• 4. Pandey A., LaMonte M., Klein L. et al. (2017) Relationship Between Physical Activity, Body Mass Index, and Risk of Heart Failure. J. Am. Coll. Cardiol., 69(9): 1129–1142. doi: 10.1016/j.jacc.2016.11.081.
• 5. Cruickshank J.M. (2011) The Modern Role of Beta-Blockers in Cardiovascular Medicine. 271 p.
• 6. Jouven X., Zureik M., Desnos M. et al. (2001) Resting heart rate as a predictive risk factor for sudden death in middle-aged men. Cardiovasc. Res., 50(2): 373–378. doi: 10.1016/s0008-6363(01)00230-9.
• 7. Powell-Wiley T.M., Poirier P., Burke L.E. et al. (2021) Obesity and Cardiovascular Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation, 143(21): e984–e1010. doi: 10.1161/CIR.0000000000000973.
• 8. Kim M.S., Kim W.J., Khera A.V. et al. (2021) Association between adiposity and cardiovascular outcomes: an umbrella review and meta-analysis of observational and Mendelian randomization studies. Eur. Heart J., 42(34): 3388–3403. doi.org/10.1093/eurheartj/ehab454.
• 9. Julius S., Weber M.A., Kjeldsen S.E. et al. (2006) The Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation (VALUE) trial: outcomes in patients receiving monotherapy. Hypertension, 48(3): 385–391. doi: 10.1161/01.HYP.0000236119.96301.f2.
• 10. Cleland J.G.F., Pfeffer M.A., Clark A.L. et al. (2021) The struggle towards a Universal Definition of Heart Failure-how to proceed? Eur. Heart J., 42(24): 2331–2343. doi: 10.1093/eurheartj/ehab082.
• 11. Viberti G., Wheeldon N.M.; MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators (2002) Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation, 106(6): 672–678. doi: 10.1161/01.cir.0000024416.33113.0a.
• 12. Yasuda T., Endoh M., Suzuki D. et al. (2013) Effects of valsartan on progression of kidney disease in Japanese hypertensive patients with advanced, predialysis, chronic kidney disease: Kanagawa Valsartan Trial (KVT). Hypertens. Res., 36(3): 240–246. doi: 10.1038/hr.2012.183.
• 13. Pfeffer M.A., McMurray J.J.V., Velazquez E.J. et al. (2003) Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both. N. Engl. J. Med., 349: 1893–1906. DOI: 10.1056/NEJMoa032292.
• 14. Califf R.M., Boolell M., Haffner S.M. et al.; NAVIGATOR Study Group (2008) Prevention of diabetes and cardiovascular disease in patients with impaired glucose tolerance: rationale and design of the Nateglinide And Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) Trial. Am. Heart J., 156(4): 623–632. doi: 10.1016/j.ahj.2008.05.017.
• 15. Elliott W.J., Meyer P.M. (2007) Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet, 369(9557): 201–207. doi: 10.1016/S0140-6736(07)60108-1.
• 16. Hasan A.U., Ohmori K., Hashimoto T. et al. (2014) Valsartan ameliorates the constitutive adipokine expression pattern in mature adipocytes: a role for inverse agonism of the angiotensin II type 1 receptor in obesity. Hypertens. Res., 37(7): 621–628. doi: 10.1038/hr.2014.51.
• 17. Dimou Ch., Antza Ch., Akrivos E. et al. (2019) A systematic review and network meta-analysis of the comparative efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers in hypertension. J. Hum. Hypertens., 33(3): 188–201. doi: 10.1038/s41371-018-0138-y.
• 18. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group (1998) Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet, 352(9131): 854–865.
• 19. DeFronzo R.A., Goodman A.M. (1995) Efficacy of metformin in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N. Engl. J. Med., 333(9): 541–549. doi: 10.1056/NEJM199508313330902.
• 20. Deary A.J., Schumann A.L., Murfet H. et al. (2002) Double-blind, placebo-controlled crossover comparison of five classes of antihypertensive drugs. J. Hypertens., 20(4): 771–777. doi: 10.1097/00004872-200204000-00037.
• 21. Janka H.U., Ziegler A.G., Disselhoff G., Mehnert H. (1986) Influence of bisoprolol on blood glucose, glucosuria, and haemoglobin A1 in noninsulin-dependent diabetics. J. Cardiovasc. Pharmacol., 8 Suppl. 11: S96– S99. doi: 10.1097/00005344-198511001-00018.
• 22. Jadhav U.M., Nair T., SANDEEP BANSAL and Saumitra Ray (2021) Abstract P111: Comparative Efficacy Of Bisoprolol Compared To Other Selective Beta-1 Blockers In Patients With Hypertension — A Systematic Review And Meta-analysis Of Observational Studies. Hypertension, 78: AP111.