Нова ера лікування хронічної хвороби нирок: дапагліфлозин у дослідженні DAPA-CKD

29 квітня 2022
2491
Резюме

Пацієнти з хронічною хворобою нирок (ХХН) мають високий ризик несприятливих наслідків з боку нирок і серцево-судинної системи. У статті наведено огляд основних результатів при застосуванні дапагліфлозину 10 мг у пацієнтів із ХХН за даними рандомізованого подвійного сліпого паралельного групового плацебо-контрольованого дослідження DAPA-CKD.

Об’єкт і методи дослідження. 4304 учасників з розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) 25–75 мл/хв/1,73 м2 та співвідношенням альбумін/креатинін у сечі 200–5000 мг/г рандомізовано для прийому дапагліфлозину (10 мг 1 раз на добу) або плацебо на фоні стандартної терапії. Первинною кінцевою точкою було стійке зниження рШКФ щонайменше на 50%, термінальна стадія ХХН або смерть з приводу ниркових або серцево-судинних причин.

Результати. У рамках дослідження DAPA-CKD продемонстровано, що дапагліфлозин на додаток до стандартної терапії знижує відносний ризик погіршення функції нирок, розвитку термінальної стадії ниркової недостатності та смерті від серцевих та ниркових захворювань (комбінована первинна кінцева точка) порівняно з плацебо у пацієнтів із ХХН на 39% (95% довірчий інтервал (ДІ) 0,51–0,72; р<0,001). Дослідження показало, що для запобігання одній події (стійке зниження рШКФ ≥50%, термінальна стадія ХХН, смерть з приводу ниркових або серцево-судинних причин) потрібно пролікувати дапагліфлозином 19 пацієнтів (NNT=19). Дапагліфлозин також продемонстрував зниження відносного ризику смерті від серцево-судинних причин або госпіталізації з приводу серцевої недостатності на 29% (95% ДІ 0,55–0,92; р=0,009), на відміну від групи плацебо, та зниження відносного ризику смерті від усіх причин на 31% (95% ДІ 0,53–0,88; р=0,004). Ефекти дапагліфлозину були подібними у учасників із ЦД 2-го типу та без нього. Профіль безпеки дапагліфлозину в дослідженні DAPA-CKD відповідав вже встановленому профілю безпеки.

Висновок. У пацієнтів із ХХН, незалеж­но від глікемічного статусу, ризик тривалого зниження рШКФ щонайменше на 50%, термінальної стадії ХХН або смерті з приводу ниркових або серцево-судинних причин значно нижчий при застосуванні дапагліфлозину, ніж плацебо.

Вступ

За оцінками, хронічну хворобу нирок (ХХН) діагностовано у близько 700 млн осіб в усьому світі [1]. ХХН пов’язана зі знижен­ням якості та зменшенням тривалості життя пацієнтів. Незважаю­чи на широку доступність лабораторних дослід­жень для виявлення пацієнтів із порушенням функції нирок, на сьогод­ні проведено невелику кількість досліджень щодо захворю­вань нирок порівняно з іншими поширеними захворюваннями [2]. Донедавна єдиними класами лікарських засобів, які сповільнювали зниження ниркової функції, були інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) і блокатори рецепторів ангіо­тензину ІІ (БРА), однак більшість доказів отримані у пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу [3–6].

Інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ‑2) знижують рівень глікозильованого гемоглобіну та чинять сприятливий вплив на ниркову та серцево-судинну функцію у великих клініч­них дослідженнях за участю пацієнтів із ЦД 2-го типу [7–9]. Так, результати дослідження CREDENCE продемонструва­ли, що тривале застосування канагліфлозину забезпечило захист нирок і серцево-судинної системи у пацієнтів із ЦД 2-го типу з ХХН [10]. Хоча основні механізми впливу на функцію нирок зрозумілі не повністю, переваги іНЗКТГ‑2, здається, не зале­жать від їх ефектів щодо зниження рівня глюкози в крові та можуть бути опосередко­вані натрійурезом та індукованим глюкозою осмотич­ним діурезом, що зумовлює зниження внутрішньоклубоч­кового тиску [11–13]. Цей позитивний гемодинамічний ефект може також сприяти збереженню функції нирок в осіб із захворюван­нями нирок, викликаними іншими причинами, ніж ЦД 2-го типу.

Нижче представлені результати дослідження DAPA-CKD: «Дапагліфлозин і запобігання несприятливим результатам при хронічній хворобі нирок» («The dapagliflozin and prevention of adverse outcomes in chronic kidney disease trial» — DAPA-CKD)*, в якому оцінюва­ли довготривалу ефективність та безпеку іНЗКТГ‑2 дапаглі­флозину 10 мг у пацієнтів із ХХН та ЦД 2-го типу або без нього.

Об’єкт і методи дослідження

Дизайн

DAPA-CKD являє собою рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване багатоцентрове клінічне дослідження, яке проводили у 386 центрах у 21 країні в період 02.02.2017–12.06.2020 рр. Дані щодо дизайну дослідження та базових характерис­тик учасників опубліковані раніше [14, 15]. Протокол випробування затверджений центральним або місцевим комітетом з етики у кожному місці його проведення. Усі учасники надали письмову інформовану згоду перед початком будь-якої процедури, пов’язаної з дослідженням. За безпекою учасників наглядав незалежний комітет з моніторингу даних.

Учасники

У дослідженні взяли участь дорослі особи з ЦД 2-го типу або без нього з рШКФ 25–75 мл/хв/1,73 м2 та співвідношенням альбумін/креати­нін у сечі 200–5000 мг/г. Усі учасники повинні були отримувати іАПФ або БРА протягом щонайменше 4 тиж до скринін­гу. Однак учасники з документально підтвердже­ною нездатністю прийма­ти іАПФ або БРА були допущені до участі у дослідженні.

Основними критеріями виключення з дослідження були підтвердже­ний діагноз ЦД 1-го типу, полікістозу нирок, вовчакового нефриту або васкуліту, асоційованого з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами. Учасники, які отримували цитотоксичну або імуносупресивну терапію з приводу первинного або вторинного захворювання нирок протягом 6 міс до включення в дослідження або мали трансплантацію органів (включаючи трансплантацію нирки), також були виключені з дослідження.

Процедура дослідження

Учасники були випадковим чином розподілені в групи на прийом дапагліфлози­ну (10 мг 1 раз на добу) на додаток до стандартної терапії або плацебо плюс стандартна терапія. Рандомізація була стратифікована відповідно до діагнозу ЦД 2-го типу (так чи ні) та співвідношення альбумін/креатинін в сечі (≤1000 або >1000 мг/г). Рандомізацію моніторували таким чином, щоб мінімум 30% учасників були набрані або в групу з ЦД 2-го типу, або без ЦД.

Набір учасників із рШКФ 60–75 мл/хв/1,73 м2 було припинено 27.11.2017 р., щоб переконатися, що не більше 10% учасників дослідження мали 2-гу стадію ХХН.

Після рандомізації пацієнтів спостерігали в центрах через 2 тиж, 2; 4 та 8 міс, а потім з інтервалом у 4 міс. Під час кожного відвідування реєстрували життєво важливі ознаки, відправляли зразки крові та сечі для лабораторного дослідження, а також збира­ли інформацію про потенційні результати дослідження, побіч­ні явища, супутню терапію та дотримання режиму випробування. У разі вагітності або діабетичного кетоацидозу застосування дапагліфлозину або плацебо слід було припинити.

Критерії оцінки

Первинною комбінованою кінцевою точкою, оціненою за допомогою аналізу часу до настання події (time-to-event analysis), був перший випадок будь-якого з наступних компонентів: знижен­ня рШКФ принаймні на 50% (підтверджене другим вимірюванням сироваткового креатиніну через ≥28 днів), початок термінальної стадії захворюван­ня нирок (що визначали як підтримуваль­ний діаліз протя­гом ≥28 днів), трансплантація нирки або рШКФ <15 мл/хв/1,73 м2 (підтвердже­на другим вимірюванням через ≥28 днів) або смерть з приводу ниркових або серцево-судинних причин.

Вторинними кінцевими точками (які також оцінювали за допомо­гою аналізу часу до настання події) були в ієрархічному порядку: комбінований нирковий результат (стійке зниження рШКФ щонайменше на 50%, термінальна стадія захворювання нирок або смерть з приводу ниркових причин), комбінований серцево-судин­ний результат (госпіталізація з приводу серцевої недостатності або смерть з приводу серцево-судинних причин) та смерть від усіх причин.

У ході дослідження проаналізовані дані про небажані явища, які включали серйозні побічні явища, побічні явища, що призвели до припинення прийому дапагліфлозину або плацебо, а також побічні ефекти, що викликають інтерес (симптоми гіповолемії, ниркові порушення, значна гіпоглікемія, переломи кісток, ампутації та ймовірний діабетичний кетоацидоз).

Результати

У період з лютого 2017 до жовтня 2018 р. загалом обстежено 7517 учасників, з яких 4094 пройшли рандомізацію. Базові характеристики учасників представлені у табл. 1.

Таблиця 1. Базові демографічні та клінічні характеристики учасників

Показник Дапагліфлозин (n=2152) Плацебо (n=2152)
Вік, роки 61,8±12,1 61,9±12,1
Жіноча стать, n (%) 709 (32,9) 716 (33,3)
Раса, n (%)
  • європеоїдна
1124 (52,2) 1166 (54,2)
  • негроїдна
104 (4,8) 87 (4,0)
  • монголоїдна
749 (34,8) 718 (33,4)
  • інша
175 (8,1) 181 (8,4)
Маса тіла, кг 81,5±20,1 82,0±20,9
Індекс маси тіла, кг/м2 29,4±6,0 29,6±6,3
Курці, n (%) 283 (13,2) 301 (14,0)
Артеріальний тиск, мм рт. ст.
  • систолічний
136,7±17,5 137,4±17,3
  • діастолічний
77,5±10,7 77,5±10,3
рШКФ
  • середня, мл/хв/1,73 м2
43,2±12,3 43,0±12,4
Розподіл, n (%)
≥60 мл/хв/1,73 м2 234 (10,9) 220 (10,2)
45–60 мл/хв/1,73 м2 646 (30,0) 682 (31,7)
30–45 мл/хв/1,73 м2 979 (45,5) 919 (42,7)
<30 мл/хв/1,73 м2 293 (13,6) 331 (15,4)
Гемоглобін, г/л 128,6±18,1 127,9±18,0
Калій у сироватці крові, мг-екв/л 4,6±0,5 4,6±0,6
Співвідношення альбумін/креатинін у сечі, мг/г
  • медіана (інтерквартильний інтервал)
965 (472–1903) 934 (482–1868)
  • >1000, n (%)
1048 (48,7) 1031 (47,9)
ЦД 2-го типу, n (%) 1455 (67,6) 1451 (67,4)
Серцево-судинні захворювання*, n (%) 813 (37,8) 797 (37,0)
Серцева недостатність, n (%) 235 (10,9) 233 (10,8)
Попереднє лікування, n (%)
  • іАПФ
673 (31,3) 681 (31,6)
  • БРА
1444 (67,1) 1426 (66,3)
  • діуретики
928 (43,1) 954 (44,3)
  • статини
1395 (64,8) 1399 (65,0)
*Захворювання периферичних артерій, стенокардія, інфаркт міокарда, черезшкірне коронар­не втручання, аортокоронарне шунтування, серцева недостатність, клапанна хвороба серця, аневризма черевної аорти, фібриляція передсердь, тріпотіння передсердь, ішемічний інсульт, транзиторна ішемічна атака, геморагічний інсульт, стеноз сонної артерії, встановлення кардіо­стимулятора, судинний стент, стеноз коронарної артерії, шлуночкова аритмія, імплантований кардіовертер-дефібрилятор, некоронарна реваскуляризація або хірургічна ампутація.

Середній вік учасників (±SD) становив 61,8±12,1 року; 1425 (33,1%) були жінками. Середня рШКФ становила 43,1±12,4 мл/хв/1,73 м2, середнє співвідношення альбумін/креати­нін у сечі — 949 мг/г, у 2906 (67,5%) учасників діагностовано ЦД 2-го типу.

Після чергової оглядової наради 26.03.2020 р. незалежний комітет з моніторингу даних рекомендував достроково припинити досліджен­ня через очевидну клінічну ефективність.

На момент завершення дослідження середня тривалість спостережен­ня становила 2,4 року (інтерквартильний діапазон 2,0–2,7). Дострокове припинення дослідження було пов’язане з тим, що пацієнти в групі дапагліфлозину більше виживали та мали нижчий показник смерті від усіх причин, ніж в групі плацебо (в групі дапагліфлозину 274 випадки, плацебо — 309 випадків (12,7 та 14,4% відповідно). Загалом 4289 (99,7%) учасників завершили дослідження.

Оцінка ефективності

Первинна комбінована кінцева точка (стійке знижен­ня рШКФ щонайменше на 50%, термінальна стадія ХХН або смерть з приводу ниркових або серцево-судинних причин) була меншою в групі учасників, які отримували дапагліфлозин 10 мг, — 197 (9,2%) та 312 (14,5%) — в групі плацебо (відношення ризиків (ВР) (hazard ratio) 0,61; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,51–0,72; р<0,001) (табл. 2 та рис. 1А). Нижча частота ризику розвитку подій для всіх компонентів комбінованої кінцевої точки свідчить про переваги дапагліфлозину (див. табл. 2). Дослідження показало, що для запобігання одній події (стійке зниження рШКФ ≥50%, термінальна стадія ХХН, смерть з приводу ниркових або серцево-судинних причин) потрібно пролікувати 19 пацієнтів дапагліфлозином (показник number needed to treat — NNT).

Вплив дапагліфлозину на первинний результат загалом був однаковим у попередньо визначених підгрупах. В учасників із ЦД 2-го типу ВР при порівнянні дапагліфлозину та плаце­бо для первинної кінцевої точки становив 0,64 (95% ДІ 0,52–0,79) порівня­но з 0,50 (95% ДІ 0,35–0,72) в учасників без ЦД 2-го типу.

Частота кожного вторинного результату була нижчою в групі дапагліфлозину, ніж у групі плацебо (див. табл. 2). ВР для ниркової комбінації стійкого зниження рШКФ щонайменше на 50%, розвитку термінальної стадії ХХН або смерті з приводу ниркових причин становив 0,56 (95% ДІ 0,45–0,68; р<0,001) (див. табл. 2 і рис. 1Б). ВР для комбінації смерті з серцево-судинних причин або госпіталізації з приводу серцевої недостатності становив 0,71 (95% ДІ 0,55–0,92; р=0,009) (див. табл. 2 і рис. 1В). Також продемонстровано зниження відносного ризику смерті від усіх причини в групі дапагліфлозину порівняно з групою плацебо на 31% (95% ДІ 0,53–0,88; р=0,004; абсолютне зниження ризику 4,7% в групі дапагліфлозину та 6,8% в групі плацебо) (див. табл. 2 і рис. 1Г).

Рисунок 1. Первинні та вторинні кінцеві точки

Таблиця 2. Первинні та вторинні кінцеві точки та побічні ефекти, що становлять інтерес

Результати Дапагліфлозин Плацебо ВР (95% ДІ) р
N/загальна кількість, n (%) Подій/100 пацієнто-років N/загальна кількість, n (%) Подій/100 пацієнто-років
Первинні
Первинна комбінована кінцева точка 197/2152 (9,2) 4,6 312/2152 (14,5) 7,5 0,61 (0,51–0,72) <0,001
  • зменшення рШКФ на ≥50%
112/2152 (5,2) 2,6 201/2152 (9,3) 4,8 0,53 (0,42–0,67) НЗ
  • термінальна стадія ХХН
109/2152 (5,1) 2,5 161/2152 (7,5) 3,8 0,64 (0,50–0,82) НЗ
  • рШКФ <15 мл/хв/1,73 м2
84/2152 (3,9) 1,9 120/2152 (5,6) 2,8 0,67 (0,51–0,88) НЗ
  • тривалий діаліз
68/2152 (3,2) 1,5 99/2152 (4,6) 2,2 0,66 (0,48–0,90) НЗ
  • трансплантація нирки
3/2152 (0,1) 0,1 8/2152 (0,4) 0,2 НЗ
  • смерть з ниркових причин
2/2152 (<0,1) 0 6/2152 (0,3) 0,1 НЗ
  • смерть з серцево-судинних причин
65/2152 (3,0) 1,4 80/2152 (3,7) 1,7 0,81 (0,58–1,12) НЗ
Вторинні
Зменшення рШКФ на ≥50%, термінальна стадія захворювання нирок або смерть з приводу ниркових причин 142/2152 (6,6) 3,3 243/2152 (11,3) 5,8 0,56 (0,45–0,68) <0,001
Смерть з серцево-судинних причин або госпіталізація з приводу серцевої недостатності 100/2152 (4,6) 2,2 138/2152 (6,4) 3,0 0,71 (0,55–0,92) 0,009
Смерть від усіх причин 101/2152 (4,7) 2,2 146/2152 (6,8) 3,1 0,69 (0,53–0,88) 0,004
Дані щодо безпеки
Припинення схеми лікування у зв’язку з небажаними явищами 118/2149 (5,5) 123/2149 (5,7) 0,79
Будь-яка серйозна побічна подія 633/2149 (29,5) 729/2149 (33,9) 0,002
Побічні явища, що можуть становити інтерес
  • ампутація*
35/2149 (1,6) 39/2149 (1,8) 0,73
  • визначений або ймовірний діабетичний кетоацидоз
0/2149 2/2149 (<0,1) 0,50
  • перелом кісток
85/2149 (4,0) 69/2149 (3,2) 0,22
  • побічна дія, пов’язана з нирками
155/2149 (7,2) 188/2149 (8,7) 0,07
  • значна гіпоглікемія**
14/2149 (0,7) 28/2149 (1,3) 0,04
  • гіповолемія
127/2149 (5,9) 90/2149 (4,2) 0,01
*Показані випадки хірургічної ампутації або спонтанної чи нехірургічної ампутації, за винятком ампутації внаслідок травми; **симптоми вираженого порушення свідомості чи поведінки, потре­ба у зовнішній допомозі, втручання для лікування гіпоглікемії та швидке усунення гострих симптомів після втручання; НЗ — не застосовується, тому що значення р для результатів ефективності повідомляються лише для результатів, які включені до стратегії ієрархічного тестування.

Зміни середньоквадратичного середнього (least-squares mean) показника рШКФ від вихідного рівня до 30 міс у групах дапагліфлозину та плацебо становили –2,86±0,11 та –3,79±0,11 мл/хв/1,73 м2 на рік відповідно, що призвело до різниці між групами у 0,93 мл/хв/1,73 м2 на рік (95% ДІ 0,61–1,25) (рис. 2). Протягом перших 2 тижнів відмічали більше зниження рШКФ у групі дапагліфлозину, ніж у групі плацебо (–3,97±0,15 проти –0,82±0,15 мл/хв/1,73 м2). Після цього річна зміна середньої рШКФ була меншою для дапагліфлозину, ніж для плацебо (–1,67±0,11 та –3,59±0,11 мл/хв/1,73 м2 відповідно) з різницею між групами у 1,92 мл/хв/1,73 м2 на рік (95% ДІ 1,61–2,24).

Рисунок 2. Зміни рШКФ від базового рівня

Дані щодо безпеки та побічних ефектів

Частота побічних ефектів і серйозних побічних явищ була зага­лом однаковою в групах дапагліфлозину і плацебо (див. табл. 2). Діабетичний кетоацидоз не виявлено в жодного з учасників, які отримували дапагліфлозин, і зареєстровано у двох учасників, які отримували плацебо. В учасників без ЦД 2-го типу не відмічено ні діабетичного кетоацидозу, ні тяжкої гіпоглікемії. Виявлено один підтверджений випадок гангрени Фурньє в групі плацебо і жодного — в групі дапагліфлозину.

Обговорення

У ході дослідження встановлено, що пацієнти з ХХН із ЦД 2-го типу або без нього, яким був призначений прийом дапагліфлозину 10 мг + стандартна терапія, мали нижчий ризик розвитку первин­ної комбінованої кінцевої точки — стійке знижен­ня рШКФ щонайменше на 50%, розвиток термінальної стадії ХХН або смерть з приводу ниркових або серцево-судин­них причин, ніж учасники, яким призначено плацебо + стандартна терапія. Кожен із компонентів комбінованої точки відмічали рідше в групі дапагліфлозину, при цьому результати були подібними щодо випад­ків смерті від серцево-судинних причин або госпіталіза­ції з приводу серцевої недостатності та смерті від усіх причини. Результати цього дослідження доповнюють дані літератури щодо вивчення іНЗКТГ-2, доданих до основної терапії, включаючи іАПФ або БРА, у пацієнтів із ХХН незалежно від глікемічного статусу.

Нефропротекторні ефекти іНЗКТГ-2 раніше були продемонстро­вані у пацієнтів із ЦД 2-го типу та ХХН у дослідженні CREDENCE [10]. У цьому дослідженні, як і в більшості попередніх досліджень серцево-судинних ефектів іНЗКТГ-2, нижча оцінювана межа ШКФ для включення становила 30 мл/хв/1,73 м2 [16].

На відмі­ну від дослідження CREDENCE, у представленому досліджен­ні DAPA-CKD вивчали вплив іНЗКТГ-2 у пацієнтів із ХХН, які в 32,5% випадках не мали ЦД 2-го типу, а 14,5% пацієнтів мали рШКФ <30 мл/хв/1,73 м2. Це дослідження підтверджує, що нефропротектор­ний ефект дапагліфлозину 10 мг поширюється на більш широку популяцію осіб із ХХН без ЦД 2-го типу, для яких іАПФ є єдиними фармакологічними засобами, які, як було показано, запобігають розвитку ниркової недостатності [3, 4].

Результати дослідження DAPA-CKD підтверджують, що пацієнти з порушенням функції нирок мають високий ризик смертності. При цьому показано, що в групі дапагліфлозину була помітно нижча смертність, ніж у групі плацебо, що підтверджує доцільність додавання дапагліфлозину до стандартної терапії ХХН.

Пацієнти з ХХН також належать до групи пацієнтів із високим ризиком госпіталіза­ції з приводу серцевої недостатності або смерті з серцево-судинних причин. За даними дослідження DAPA-CKD, ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності або смерті з серцево-судинних причин у групі дапагліфлозину нижчий, ніж у групі плацебо, що узгоджується з результатами двох попередніх досліджень дапагліфлозину — DECLARE-TIMI 58 і DAPA-HF [9, 17].

Дапагліфлозин продемонстрував сприйнятливий профіль безпеки в досліджуваній популяції, яка включала учасників із рШКФ >25 мл/хв/1,73 м2. Випадків діабетичного кетоацидозу при застосуванні препарату не виявлено, а епізоди гіпоглікемії не виникали в учасників без ЦД.

Висновок

Результати представленого дослідження свідчать, що пацієнти з ХХН, які отримували дапагліфлозин 10 мг, мали значно нижчий ризик стійкого зниження рШКФ щонайменше на 50%, термінальної стадії захворювання нирок або смерті з ниркових або серцево-судинних причин, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо, незалежно від глікемічного статусу. Крім того, пацієнти, які отримували дапагліфлозин, мали нижчий ризик розвитку смерті з приводу серцево-судинних причин або госпіталізації з приводу серцевої недостатності та кращу виживаність.

У перспективі дана терапія може бути застосована у пацієнтів із ХХН. Сьогодні у нефрологів, ендокринологів, лікарів загальної практики є багато можливостей зберегти життя пацієнтам із ХХН та надати шанс продовжити життя без ускладнень. Подані дані дають нам надію на додаткову можливість впливу на кардіоренальний прогноз у пацієнтів із ХХН.

*За матеріалами: Heerspink H.J.L., Stefánsson B.V., Correa‑Rotter R. et al., for the DAPA-CKD Trial Committees and Investigators (2020) Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N. Engl. J. Med., 383: 1436–1446. DOI: 10.1056/NEJMoa2024816

Список використаної літератури

  • 1. Webster A.C., Nagler E.V., Morton R.L., Masson P. (2017) Chronic kidney disease. Lancet, 389: 1238–1252.
  • 2. Chatzimanouil M.K.T., Wilkens L., Anders H.-J. (2019) Quantity and reporting quality of kidney research. J. Am. Soc. Nephrol., 30: 13–22.
  • 3. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G. et al. (1999) Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria. Lancet, 354: 359–364.
  • 4. Hou F.F., Zhang X., Zhang G.H. et al. (2006) Efficacy and safety of benazepril for advanced chronic renal insufficiency. N. Engl. J. Med., 354: 131–140.
  • 5. Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D. et al. (2001) Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J., 345: 861–869.
  • 6. Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R. et al. (2001) Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N. Engl. J., 345: 851–860.
  • 7. Wanner C., Inzucchi S.E., Lachin J.M. et. al. (2016) Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 375: 323–334.
  • 8. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W. et al. (2017) Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 377: 644–657.
  • 9. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P. et al. (2019) Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 380: 347–357.
  • 10. Perkovic V., Jardine M.J., Neal B. et al. (2019) Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med., 380: 2295–2306.
  • 11. Cherney D.Z.I., Dekkers C.C.J., Barbour S.J. et al. (2020) Effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin on proteinuria in non-diabetic patients with chronic kidney disease (DIAMOND): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet Diabetes Endocrinol., 8: 582–593.
  • 12. Heerspink H.J.L., Kosiborod M., Inzucchi S.E., Cherney D.Z.I. (2018) Renoprotective effects of sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors. Kidney Int., 94: 26–39.
  • 13. van Bommel E.J.M., Muskiet M.H.A., van Baar M.J.B. et al. (2020) The renal hemodynamic effects of the SGLT2 inhibitor dapagliflozin are caused by post-glomerular vasodilatation rather than pre-glomerular vasoconstriction in metformin-treated patients with type 2 diabetes in the randomized, double-blind RED trial. Kidney Int., 97: 202–212.
  • 14. Heerspink H.J.L., Stefansson B.V., Chertow G.M. et al. (2020) Rationale and protocol of the Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial. Nephrol. Dial. Transplant., 35: 274–282.
  • 15. Wheeler D.C., Stefansson B.V., Batiushin M. et al. (2020) The Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) trial: baseline characteristics. Nephrol. Dial. Transplant., Aug. 30.
  • 16. Neuen B.L., Young T., Heerspink H.J.L. et al. (2019) SGLT2 inhibitors for the prevention of kidney failure in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol., 7: 845–854.
  • 17. McMurray J.J.V., Solomon S.D., Inzucchi S.E. et al. (2019) Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N. Engl. J. Med., 381: 1995–2008.