Безпека та ефективність комплексу Депріліум^® у зменшенні субклінічних симптомів депресії в пацієнтів із хронічними неінфекційними захворюваннями: подвійне сліпе рандомізоване контрольоване дослідження

Вступ

Неінфекційні хвороби є основною причиною смертей у всьому світі: чотири основні типи хронічних неінфекційних захворювань (ХНІЗ) — серцево-судинна патологія, рак, хронічне обструктивне захворювання легень, цукровий діабет — спричиняють >⅔ усіх смертей, що робить їх глобальною проблемою [18]. Наразі у близько половини населення світу виявляють як мінімум одне, а ¼ — більше, ніж одне хронічне захворювання [6]. Такі ХНІЗ, як серцево-судинні хвороби, цукровий діабет, рак та хронічні респіраторні захворювання, часто супроводжуються депресивними проявами, і цей зв’язок привертає до себе все більше уваги дослідників з усього світу [2]. Депресію відмічають у таких пацієнтів у 2–4 рази частіше, ніж у людей без ХНІЗ, і ця комбінація створює значний тягар для систем охорони здоров’я країн із середнім і низьким рівнем доходу [4]. Наявність більше ніж одного хронічного захворювання, жіноча стать, гірша освіта та відсутність постійних стосунків пов’язані з вищими ризиками розвитку депресії [5]. У зв’язку із цим Всесвітня організація охорони здоров’я рекомендує спільне ведення пацієнта з ХНІЗ лікарем-інтерністом та фахівцем з психічного здоров’я [2–3]. Відсутність комплексного підходу до терапії таких хворих може призводити до відсутності комплаєнсу, нераціонального повторного проведення одних і тих самих діагностичних досліджень, ризиків некоректної взаємодії фармакологічних препаратів, які приймає пацієнт, надмірного навантаження на стаціонари та навіть підвищеної смертності [2]. Командний підхід є важливим для охоплення медичними послугами пацієнтів як з неінфекційними захворюваннями, так і з проблемами з психічним здоров’ям [6].

Таким чином, виникає необхідність у пошуку підходів до ранньої терапії при депресивних проявах у пацієнтів із ХНІЗ, що дало б змогу розпочинати менеджмент симптомів на початку їх виникнення. Наявні підходи до раннього менеджменту симптомів, попри їх переваги, досі не є загальнодоступними [6]. У зв’язку із цим актуалізується пошук терапії, яка була б одночасно ефективною, безпечною та разом з тим не створювала б економічного тягаря для пацієнтів, була простою та зрозумілою.

Перспективним кандидатом на роль у такій терапії може виступати комплекс Депріліум^®, що містить S-аденозил-L-метіонін (SAMe), L-метилфолат та метилкобаламін. Це кофермент, що природно синтезується в організмі людини та бере участь у побудові в головному мозку нейромедіаторів та фосфоліпідів, додавання якого до дієти підвищує рівень серотоніну, дофаміну та фосфатидилсерилу [10]. У літературі наявні повідомлення про те, що рівні SAMe є значно нижчими у пацієнтів з депресією, ніж у людей, у яких депресивні прояви відсутні [6]. При цьому внутрішньовенне або пероральне введення SAMe пов’язане зі значним підвищенням його рівнів у спинномозковій рідині, що вказує на його здатність проникати крізь гематоенцефалічний бар’єр. Ці спостереження дають раціональну основу для анти­депресивного ефекту SAMe, що було підтверджено в кількох країнах [6]. У систематичному огляді 2020 р. автори зробили висновок, що SAMe проявляє значно більший ефект при депресивних симптомах, ніж плацебо, як у монотерапії, так і в комбінації з антидепресантами, який можна порівняти з дією широкозастосовуваних антидепресантів типу есциталопраму та іміпраміну [9]. У великому мультицентровому дослідженні виявлено, що прийом SAMe в дозі 400 мг на добу пов’язаний зі знач­ним зменшенням вираженості симптомів депресії вже через 7 днів, і результати покращувалися ще через 15 днів [1]. SAMe показав себе як достатньо безпечна речовина, адже більшість побічних ефектів є легкими, клінічно незначущими або транзиторними [1, 7]. Комбінування SAMe з антидепресантами покращувало їх ефект у пацієнтів з резистентною депресією та не мало підвищених ризиків для здоров’я, серед найчастіших побічних ефектів фіксували розлади з боку шлунково-кишкового тракту та головний біль [7].

Синтез SAMe нерозривно пов’язаний з наявністю фолієвої кислоти та кобаламіну [11], що містяться в комплексі Депріліум^®, для створення фармакологічного та клінічного синергізму дії. Це зумовлює інтерес до вивчення ефективності вживання комплексу Депріліум^® при субклінічних депресивних станах у пацієнтів із ХНІЗ. Разом з тим його вплив на субклінічні прояви депресії в такій популяції досі вивчено недостатньо, що робить актуальними подальші дослідження в цьому напрямку.

Мета: оцінка ефективності вживання комплексу Депріліум^® для полегшення субклінічних симптомів депресії у пацієнтів із ХНІЗ.

Об’єкт і методи дослідження

Дизайн дослідження: подвійне сліпе рандомізоване конт­рольоване дослідження з паралельними групами.

На базі кафедри медичної психології, психосоматичної медицини та психотерапії Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (моноцентрове дослідження) з дотриманням етичних та деонтологічних норм згідно з принципами, викладеними у Гельсінській декларації, було залучено 140 пацієнтів. Перед залученням у дослідження учасники ознайомлювалися з протоколом та підписали поінформовану згоду.

Критерії включення в дослідження: чоловіки та невагітні жінки, які не годують грудьми, віком 18–65 років; 0–14 балів за шкалою Гамільтона для оцінки депресії (Hamilton Depression Rating Scale — HAM-D).

Критерії невключення: участь в іншому дослідженні протягом 1 міс до моменту скринінгу; встановлений діагноз психічного розладу; черепно-мозкова травма чи інсульт в анамнезі; прийом антидепресантів за ≤1 міс до залучення в дослідження.

Кінцеві точки

Первинними кінцевими точками були загальні бали за шкалою депресії Гамільтона (HAM-D). Вторинні кінцеві точки — загальні бали за шкалою соматичних симптомів (Somatic Symptom Scale — SSS)-8 та шкалою якості життя О.С. Чабана (Quality of Life Scale — QOLS).

Психодіагностичний інструментарій

Для оцінки субклінічних симптомів було використано шкалу HAM-D. З метою отримання додаткової інформації про стан пацієнта використано шкали SSS-8 та QOLS.

17-факторна шкала депресії Гамільтона (HAM-D)

Шкала Гамільтона складається з 17 пунктів/факторів, 9 з яких оцінюються у 0–4, а 8 пунктів — у 0–2 бали, та заповнюється медичним працівником під час структурованого клінічного інтерв’ю [12]. Інтерпретацію кінцевого балу в цьому дослідженні здійснювали згідно з оновленими у 2019 р. рекомендаціями Національного інституту здоров’я і досконалості допомоги (National Institute for Health and Care Excellence — NICE) з терапії та менеджменту депресії у дорослих осіб, де 0–7 балів — відсутність депресії, 8–13 — субклінічні прояви, 14–18 — помірні прояви, 19–22 — середній ступінь тяжкості, ≥23 балів — тяжкі прояви депресії [13].

Шкала соматичних симптомів (SSS-8)

Це короткий самоопитувальник щодо соматичних проявів депресії, розроблений B. Gierk та співавторами [14], який складається з 8 запитань, кожне оцінюється в межах 0–4 балів, де 0 — «зовсім не турбувало», 4 — «дуже турбувало». Оцінка соматичних симптомів відбувається шляхом підрахунку загального результату, що може варіювати в межах 0–32 балів. Результати інтерпретують наступним чином: 0–3 бали — мінімальний, 4–7 — низький, 8–11 — середній, 12–15 — високий, 16–32 — дуже високий ступінь інтенсивності прояву соматичних симптомів [15].

Шкала якості життя О.С. Чабана (QOLS)

QOLS — опитувальник, розроблений для оцінки якості життя, що містить 10 питань стосовно різних аспектів життя досліджуваного. Пацієнт має оцінити різні сфери свого життя від 0 («зовсім незадоволений») до 10 («надзвичайно задоволений»). Оцінка якості життя відбувається шляхом підрахунку загального балу, що може варіювати в межах 0–100. Оцінка <56 балів відповідає вкрай низькому, 57–66 — низькому, 67–75 — середньому, 76–82 — високому, ≥83 — дуже високому рівню якості життя [16].

Протокол дослідження

Дослідження проводили на базі кафедри медичної психології, психосоматичної медицини та психотерапії Національного медичного університету імені О.О. Богомольця. Після отримання інформації про дослідження, надання письмової інформованої згоди та проведення процедури скринінгу в разі відповідності критеріям включення учасники заповнювали опитувальники QOLS та SSS-8 та з ними було проведено структуроване клінічне інтерв’ю для оцінки депресії (HAM-D), що відповідає часовій точці T1. Формування груп відбувалося шляхом блокової рандомізації для отримання еквівалентних груп. Пацієнтів розподіляли до групи дослідження, що вживала комплекс Депріліум^® двічі на добу (200 мг S-аденозил-L-метіоніну у формі капсул (сумарна доза 400 мг/добу) в комбінації з 0,4 мг L-метилфолату та 0,25 мг метилкобаламіну), або ж до групи контролю, що отримувала аналогічне за формою та кратністю прийому плацебо протягом 60 днів. Через 60 днів проводили повторну оцінку за шкалами HAM-D, SSS-8, QOLS, що відповідає часовій точці Т2.

Розрахунок розміру вибірки

Приймаючи альфа рівним 0,05, а потужність вибірки на рівні 80%, щоб відслідкувати різницю між групами у 2 бали за HAM-D, приймаючи стандартне відхилення рівним 4 та ризик дропауту рівним 10%, необхідно було залучити по 70 осіб до кожної групи.

Статистичний аналіз

Якісні дані представлені через кількість спостережень та відсоток від загального числа спостережень. Для оцінки нормальності розподілу кількісних показників використано критерій Шапіро — Уїлка. Кількісні дані представлені через середнє значення та стандартне відхилення (M±SD), або ж через медіану та міжквартильний розмах [Med (IQR)] у відповідних випадках. Для оцінки різниці між двома непов’язаними вибірками використано t-критерій для непов’язаних вибірок (у разі підпорядкування закону нормального розподілу). У разі розподілу, відмінного від нормального, для оцінки різниці між двома незв’язаними вибірками використано U-критерій Манна — Уїтні для незв’язаних вибірок. Для оцінки різниці між двома пов’язаними вибірками в разі нормального розподілу використано t-критерій для пов’язаних вибірок, а в разі розподілу, відмінного від нормального, використано тест Вілкоксона для незв’язаних вибірок. Статистична обробка даних відбувалася за допомогою мови програмування R за допомогою середовища для статистичних обчислень EzR v1.54 [17]. Візуалізація даних відбувалася за допомогою мови програмування Python з надбудовами matplotlib та seaborn.

Результати та їх обговорення

Середній вік пацієнтів становив 39,05±9,92 років. 84 (60%) досліджуваних мали жіночу, 56 (40%) — чоловічу стать. Більшість (n=103; 73,57%) досліджуваних на момент участі в дослідженні знаходилися в шлюбі, меншість (n=37; 26,43%) не мали постійної пари. Майже всі учасники (n=134; 95,71%) були працевлаштовані і лише декілька (n=6; 4,29%) — тимчасово не працювали. Перед рандомізацією групи не мали значущої різниці за жодним із соціально-демографічних показників (табл. 1).

Таблиця 1. Соціально-демографічні показники групи дослідження та групи контролю

У 79 (56,43%) учасників відмічали артеріальну гіпертензію, 33 (23,57%) хворіли на бронхіальну астму, 27 (19,29%) — на цук­ровий діабет, 19 (13,57%) — на хронічний обструктивний бронхіт. Одне ХНІЗ мали 122 (87,14%), два — 18 (12,86%) учасників. До рандомізації між групами не виявлено статистично значущої різниці за структурою захворюваності (табл. 2).

Таблиця 2. Структура захворюваності на ХНІЗ в учасників дослідження

На момент залучення в дослідження в усіх учасників (n=140) відмічали субклінічні депресивні прояви за шкалою HAM-D. Середній показник у всій вибірці становив 9,02±0,93. За шкалою SSS-8 мінімальний рівень соматичних проявів відмічали у 12 (8,57%), низький — у 38 (27,14%), середній — у 51 (36,43%), високий — у 36 (25,71%), дуже високий — у 3 (2,14%) учасників. За шкалою QOLS середній показник по всій вибірці становив 8,98±3,75. Виявлено, що дуже низький рівень якості життя мають 37 (26,43%), низький — 46 (32,86%), середній — 34 (24,29%), високий — 12 (24,29%), дуже високий — 11 (7,86%) учасників дослідження. Середній показник у всій вибірці становив 62,54±14,70. Порівняння групи дослідження та групи контролю на дорандомізаційному етапі представлено в табл. 3.

Таблиця 3. Показники двох груп до рандомізації

Через 60 днів (Т2) спостерігали статистично значущу різницю за всіма клінічними показниками між групою дослідження та конт­рольною групою. Узагальнені результати представлено в табл. 4.

Таблиця 4. Порівняння двох груп на 60-й день дослідження

Медіанне значення показника за шкалою HAM-D відрізнялося між групами на 6 пунктів, значущо (p<0,000) менші результати спостерігали в групі дослідження, учасники якої вживали протягом цього часу комплекс Депріліум^® (рис. 1), що сигналізувало про нижчий ступінь прояву депресії в цій групі.

Рисунок 1. Медіанні значення та міжквартильний розмах за шкалою HAM-D в групі контролю та групі дослідження

Спостерігали також різницю в якісних показниках депресивних проявів. Так, якщо на момент залучення в дослідження в усіх учасників фіксували субклінічні депресивні прояви, то через 60 днів у групі дослідження відсутність депресивних проявів спостерігали в 60, а субклінічні депресивні прояви — в 10 учасників, то в групі контролю спонтанне зменшення депресивних проявів протягом часу та, відповідно, їх відсутність спостерігали в 17, а субклінічні депресивні прояви — у 53 учасників (рис. 2). Ця відмінність також виявилася статистично значущою (χ²=50,90; p<0,000).

Рисунок 2. Якісна оцінка показників клінічної шкали депресії HAM-D в групі дослідження та групі контролю на 1-й та 60-й день дослідження

Медіанне значення показника за шкалою SSS-8 також відрізнялося між групами на 8 пунктів, статистично значущо (p<0,000) менші результати також спостерігали в групі дослідження (рис. 3), що відображувало зменшення ступеня соматичних проявів у цій групі.

Рисунок 3. Медіанні значення та міжквартильний розмах за шкалою SSS-8 в групі контролю та групі дослідження

Відмінності спостерігали і в середньому балі за шкалою QOLS. Середні значення двох груп відрізнялися на 10,04 в бік групи дослідження (рис. 4), ця різниця також виявилася статистично значущою (p<0,000).

Рисунок 4. Середні значення та стандартне відхилення кількості балів за шкалою QOLS через 60 днів у групі контролю та групі дослідження

При порівнянні між собою показників групи дослідження на 1-й (Т1) та 60-й день (Т2) участі в дослідженні статистично значущі зміни (p<0,000) спостерігали за всіма трьома показниками (табл. 5).

Таблиця 5. Зміни в середніх значеннях у 1-й та 60-й день дослідження

Графік динаміки симптомів депресії (рис. 5) дозволяє візуально оцінити, що за 60 днів вживання комплексу Депріліум^® спостерігали зменшення вираженості симптомів на ≈66% (зниження медіанного значення на 6 пунктів).

Рисунок 5. Динаміка показників за шкалою HAM-D в групі дослідження протягом 60 днів

Ще більшим було зниження показників за шкалою SSS-8 (зменшення медіанного значення на 7 пунктів) — на ≈73% (рис. 6).

Рисунок 6. Динаміка показників за шкалою SSS-8 в групі дослідження протягом 60 днів

Відтак, соматичні прояви в пацієнтів групи дослідження значущо (p<0,000) зменшилися. Мінімальний рівень соматичних проявів фіксували у 67 (95%), низький — у 3 (5%) пацієнтів. У групі контролю через 60 днів мінімальні соматичні прояви мали 7 (10%), низький — 11 (15%), середній — 29 (41%), високий — 18 (25%), дуже високий — 5 (5%) пацієнтів. Візуальна оцінка даних представлена на рис. 7.

Рисунок 7. Якісна оцінка соматичних проявів за шкалою SSS-8 в групі дослідження через 60 днів

Зміну показників у бік збільшення спостерігали й за шкалою QOLS (збільшення середнього значення на 9,9 пунктів) — на ≈13,5% (рис. 8).

Рисунок 8. Динаміка показників за шкалою QOLS в групі дослідження протягом 60 днів

Таким чином, відбулося підвищення якості життя пацієнтів. Через 60 днів дуже низький рівень якості життя мали 15 (21%), низький — 9 (12%), середній — 14 (20%), високий — 11 (15%), дуже високий — 21 (30%) особа. Для порівняння, в групі конт­ролю через 60 днів у 20 (28%) осіб відмічали дуже низький рівень якості життя, низький — у 19 (27%), середній — у 18 (25%), високий — у 5 (7%), дуже високий — у 8 (11%). Ця відмінність між групами була статистично значущою (p<0,000). Візуальна оцінка даних представлена на рис. 9.

Рисунок 9. Якісна оцінка якості життя за шкалою QOLS в групі дослідження через 60 днів

У групи дослідження протягом 60 днів частіше спостерігали такі побічні прояви, як нудота, відчуття слабкості, зниження артеріального тиску, діарея, свербіж шкіри. У групі дослідження частіше спостерігали відчуття посиленого серцебиття та тривогу. Разом з тим при статистичній обробці не виявлено значущих відмінностей між групами (для всіх випадків p>0,05). Результати представлено в табл. 6.

Таблиця 6. Частота негативних ефектів у групі дослідження та групі контролю

Таким чином, отримані результати дозволяють припустити, що комплекс Депріліум^® значно краще порівняно з плацебо сприяє зменшенню субклінічних депресивних проявів у пацієнтів із ХНІЗ. Окрім того, хоча негативні ефекти частіше спостерігали в групі дослідження, статистично значуща різниця з групою контролю була відсутня.

Існує велика кількість підходів до лікування пацієнтів з депресією, тому кожна нова стратегія має бути оцінена з позиції зважування ризиків та потенційної користі [23]. Наші результати узгоджуються з результатами J. Sarris та співавторів (2014), які отримали подібні результати ефективності SAMe при великому депресивному розладі та використовували схожий дизайн [19], та результатами K.M. Bell та співавторів (1994), які довели, що зменшення депресивних проявів за HAM-D пов’язане з підвищенням концентрації SAMe у плазмі крові [20]. Результати щодо побічних ефектів також узгоджуються з повідомленнями інших дослідників щодо відсутності клінічно значущих побічних реакцій [22]. Враховуючи те, що властивості SAMe можна порівнювати з ефектом стандартних трициклічних антидепресантів та селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну за невеликої кількості побічних ефектів [9, 21], це робить його потенційно важливим для терапії пацієнтів з ранніми субклінічними проявами депресії у пацієнтів із ХНІЗ.

Перевагами цього дослідження є використання дизайну рандомізованого контрольованого дослідження з подвійним засліпленням, достатньо тривалий час вживання комплексу Деп­ріліум^® з метою виявлення властивостей порівняно з плацебо. Серед обмежень цього дослідження — відсутність follow-up оцінки, що робить неможливим порівняння ефективності терапії та стійкості ефектів протягом тривалого часу. Іншим обмеженням є певна різнорідність групи в контексті ХНІЗ, тому подальші дослідження з вивченням властивостей та безпеки комплексу Деп­ріліум^® в окремих однорідних клінічних популяціях дозволить доповнити отримані результати. Також дані цього дослідження не можна генералізувати на популяції підлітків та осіб літнього віку через віковий склад учасників дослідження (дорослий вік).

Висновок

Отримані нами результати підтверджують наявні свідчення про ефективність SAMe в терапії пацієнтів з депресією та допов­нюють їх доказами щодо властивостей комплексу Депріліум^®, що містить SAMe та L-метилфолат з метилкобаламіном, які разом зумовлюють фармакологічний та клінічний синергізм з метою сприяння зменшенню вираженості субклінічних депресивних проявів у пацієнтів з розповсюдженими ХНІЗ. Окрім того, виявлено, що вживання комплексу Депріліум^® протягом 2 міс не несе підвищеної небезпеки для здоров’я пацієнтів та не має значної побічної дії. Необхідні подальші дослідження щодо доцільності вживання комплексу Депріліум^® пацієнтами із ХНІЗ.

Список використаної літератури

• 1. Fava M., Giannelli A., Rapisarda V. et al. (1995) Rapidity of onset of the antidepressant effect of parenteral. Psychiatry Research, 56(3): 295–297.
• 2. Mukeshimana M., Mchunu G. (2017) Management of Co-Morbidity of Depression and Chronic Non-Communicable Diseases in Rwanda. Ethiopian journal of health sciences, 27(1): 17–26. https://doi.org/10.4314/ejhs.v27i1.4
• 3. Unützer J., Harbin H., Schoenbaum M., Druss B. (2013) The collaborative care model: An approach for integrating physical and mental health care in Medicaid health homes. Health Home Information Resource Center, 1–13.
• 4. Anwar N., Kuppili P.P., Balhara Y.P.S. (2018) Depression and physical noncommunicable diseases: the need for an integrated approach. WHO South-East Asia journal of public health, 6(1): 12–17.
• 5. Ma Y., Xiang Q., Yan C. et al. (2021) Relationship between chronic diseases and depression: the mediating effect of pain. BMC psychiatry, 21(1): 1–11.
• 6. Patel V., Chatterji S. (2015) Integrating mental health in care for noncommunicable diseases: an imperative for person-centered care. Health Affairs, 34(9): 1498–1505.
• 7. Alpert J.E., Papakostas G., Mischoulon D. et al. (2004) S-Adenosyl-L-Methionine (SAMe) as an Adjunct for Resistant Major Depressive Disorder. J. Clin. Psychopharmacol., 24(6): 661–664.
• 8. Bottiglieri T., Godfrey P., Flynn T. et al. (1990) Cerebrospinal fluid S-adenosylmethionine in depression and dementia: effects of treatment with parenteral and oral S-adenosylmethionine. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr., 53(12): 1096–1098. https://doi.org/10.1136/jnnp.53.12.1096.
• 9. Cuomo A., Beccarini Crescenzi B., Bolognesi S. et al. (2020) S-Adenosylmethionine (SAMe) in major depressive disorder (MDD): a clinician-oriented systematic review. Annals of ge­neral psychiatry, 19: 50. https://doi.org/10.1186/s12991-020-00298-z.
• 10. Textbook of Natural Medicine (2021). doi: 10.1016/c2015-0-02243-2.
• 11. Bottiglieri T. (2013) Folate, vitamin B₁₂, and S-adenosylmethionine. The Psychiatric clinics of North America, 36(1): 1–13. https://doi.org/10.1016/j.psc.2012.12.001.
• 12. Hamilton M. (1986) The Hamilton rating scale for depression. In Assessment of depression (pp. 143–152). Springer, Berlin, Heidelberg.
• 13. National Collaborating Centre for Mental Health (UK) (2010) Depression: the treatment and management of depression in adults (updated edition). British Psychological Society.
• 14. Gierk B., Kohlmann S., Kroenke K. et al. (2014) The somatic symptom scale-8 (SSS-8): a brief measure of somatic symptom burden. JAMA internal medicine, 174(3): 399–407.
• 15. Gray M., Monti K., Katz C. et al. (2021) A «Mental Health PPE» model of proactive mental health support for frontline health care workers during the COVID-19 pandemic. Psychiatry Research, 299: 113878.
• 16. Raman B., Cassar M.P., Tunnicliffe E.M. et al. (2021) Medium-term effects of SARS-CoV-2 infection on multiple vital organs, exercise capacity, cognition, quality of life and mental health, post-hospital discharge. Clin. Med., 31: 100683. doi:10.1016/j.eclinm.2020.100683.
• 17. Kanda Y. (2013) Investigation of the freely available easy-to-use software ‘EZR’for medical statistics. Bone marrow transplantation, 48(3): 452–458.
• 18. Assonov D. (2019) Cognitive impairment in patients with chronic noncommunicable diseases: a review. Psychosomatic medicine and general practice, 4(1).
• 19. Sarris J., Papakostas G.I., Vitolo O. et al. (2014) S-adenosyl methionine (SAMe) versus escitalopram and placebo in major depression RCT: efficacy and effects of histamine and carnitine as moderators of response. J. Affect. Dis., 164: 76–81. https://doi.org/10.1016/j.jad.2014.03.041.
• 20. Bell K.M., Potkin S.G., Carreon D., Plon L. (1994) S-adenosylmethionine blood levels in major depression: changes with drug treatment. Acta neurologica Scandinavica. Supplementum, 154: 15–18. https://doi.org/10.1111/j.1600-0404.1994.tb05404.x.
• 21. Bressa G.M. (1994) S-adenosyl-l-methionine (SAMe) as antidepressant: meta-analysis of clinical studies. Acta neurologica Scandinavica. Supplementum, 154: 7–14. https://doi.org/10.1111/j.1600-0404.1994.tb05403.x.
• 22. Fava M., Giannelli A., Rapisarda V. et al. (1995) Rapidity of onset of the antidepressant effect of parenteral S-adenosyl-L-methionine. Psych. Res., 56(3): 295–297. https://doi.org/10.1016/0165-1781(95)02656-h.
• 23. Khaustova O. (2017) Резистентна депресія: критерії визначення, фактори ризику і терапевтичні стратегії. Psychosom. Med. Gen. Pract., 2(3): e020338-e020338.
• 24. Бурчинський С.Г. (2021) Нейрометаболічна стратегія фармакотерапії афективних розладів: кому, коли і навіщо? Укр. мед. часопис, 1(141): 46–49.

Надійшла до редакції/Received: 19.04.2022
Прийнято до друку/Accepted: 20.04.2022