Наскільки безпечне застосування оральних контрацептивів?

Комплексний огляд результатів 58 метааналізів клінічних досліджень з випадковою вибіркою щодо дослідження небажаних побічних ефектів, асоційованих із застосуванням пероральних контрацептивів, особливо серцево-судинної коморбідності та онкопатології.

Актуальність

Гормональні контрацептиви надійно убезпечують від небажаної вагітності завдяки реалізації відразу кількох механізмів її попередження. Зокрема, гормональні препарати пригнічують овуляцію, підвищують в’язкість слизу в каналі шийки матки, спричиняють атрофічні зміни ендометрія, пригнічують скоротливість маткових труб. Застосування гормональних контрацептивів зумовлює лікувальні та профілактичні ефекти, які полягають в регуляції менструального циклу, зменшенні вираженості симптомів дисменореї, вторинній профілактиці залізодефіцитної анемії, передменструального синдрому, лікуванні гіперандрогенних станів. Однак серйозні побічні ефекти, серед яких клінічне значення мають тромбоемболізм, метаболічні порушення та ризик початку онкопроцесу, призвели до упередженого розуміння алгоритму вибору та призначення гормональних контрацептивів. І хоча проведено численні дослідження дії та побічних ефектів гормональних контрацептивів, висновки залишаються суперечливими, що пов’язано з недотриманням умов проведення досліджень. Міжнародна команда дослідників з університетів та дослідницьких центрів США, Таїланду та Малайзії провели огляд даних з бази MEDLINE, Embase і Cochrane Database. Досліджували зв’язок застосування гормональних контрацептивів для лікування і контрацепції та серйозні несприятливі наслідки для здоров’я [8]. Результати опубліковано у відкритому доступі журналу Американської медичної асоціації (JAMA Network Open).

Методи та результати

Після первинної обробки 2996 записів досліджень та статей в комплексний огляд включено 13 метааналізів вибіркових досліджень з випадковою вибіркою та 45 метааналізів когортних досліджень, в яких отримано статистично значущі результати (р≤0,05). З огляду виключено дослідження, які повідомляли про шлунково-кишковий дискомфорт, лейкорею, нагрубання молочних залоз, акне.

Застосування гормональних контрацептивів та ризик венозного тромбозу глибоких вен (ТГВ)

Результати метааналізу когортних досліджень побічних ефектів гормональних контрацептивів з вмістом естрогену вказували на підвищення ризику ТГВ у 1,5–2 рази порівняно з популяцією [5]. При цьому жоден з метааналізів не надав доказів 1-го класу, і лише 2 метааналізи з 5 відповідали критеріям доказів 2-го класу. Однак, враховуючи збільшення печінкових протромботичних факторів та зменшення продукції фібринолітичних факторів під впливом естрогену, підвищення ризику тромботичних подій виглядає як імовірне і таке, яке потребує обережного ставлення. Дослідники дійшли висновку, що ризик виникнення ВТЕ зберігається за умови застосування чистих прогестинів, що пов’язали з додатковими труднощами контролю індексу маси тіла та віку жінки.

Гормональна контрацепція та метаболічні зміни

Метаболічні зміни переважно оцінювали у жінок із синдромом полікістозних яєчників (СПКЯ). У жінок з СПКЯ, які застосовували комбіновані гормональні контрацептивні препарати, виявлено підвищення рівня тригліцеридів і ліпопротеїнів високої щільності та зниження ліпопротеїнів низької щільності та загального холестерину під впливом естрогену [4]. Однак дослідники дійшли висновку, що гіперліпідемія як наслідок застосування гормональних контрацептивів у жінок з СПКЯ не призводила до клінічно значущих ефектів. Враховуючи, що СПКЯ асоційований з ожирінням, дисліпідемією, інсулінорезистентністю, принцип екстраполяції отриманих результатів на популяцію залишається незрозумілим.

Гормональні контрацептиви і ризик раку шийки матки та молочної залози

Два метааналізи надали результати щодо підвищення ризику раку молочної залози у 1,5 раза та раку шийки матки у 1,5–2,5 раза внаслідок застосування гормональної контрацепції. Однак всі результати були низької доказовості. На підставі підвищення частоти онкопатології у жінок з мутаціями BRCA1 та BRCA2 порівняно з загальною популяцією дослідники дійшли висновку, що застосування гормональних контрацептивів у жінок з групи ризику виникнення раку молочної залози є ізольованим фактором підвищення ризику розвитку онкопроцесу. При цьому час застосування естрогенвмісних препаратів не відіграє ключової ролі, оскільки естроген виступає як регулятор, а не як ініціатор онкопроцесу [1]. Ризик виникнення раку молочної залози знижується до вихідного рівня через 10 років після припинення застосування комбінованих контрацептивів [3].

Щодо підвищення ризику розвитку раку шийки матки, дослідниками встановлено зв’язок між застосуванням оральних контрацептивів та підвищеним ризиком раку шийки матки. Однак подальший аналіз стратифікованих груп свідчить, що основним фактором підвищення ризику виникнення раку шийки матки залишається інфікування вірусом папіломи людини (ВПЛ). Частота інфікування ВПЛ виявилася вищою у жінок, які мали більшу кількість статевих партнерів на тлі застосовування гормональних контрацептивів. У цій же підгрупі жінок була вищою частота ПАП-тесту порівняно з популяційним показником. Ризик виникнення раку шийки матки знижувався за умови застосування гормональної контрацепції ˂5 років або перерви в застосуванні ˂10 років [2].

Ефекти, пов’язані з гормональною контрацепцією

Переваги застосування гормональної контрацепції полягають у пригніченні розвитку поліпів ендометрія на тлі застосування тамоксифену, зниження частоти колоректального раку та раку яєчника.

Частота поліпів ендометрія на тлі застосування тамоксифену знижувалася на 78% у жінок, які застосовували внутрішньоматкову спіраль з вивільненням левоноргестролу (відношення ризиків (OR) = 0,22, 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,13–0,38) [6]. Однак клінічне рішення щодо застосування гормональних контрацептивів у пацієнток з раком молочної залози в анамнезі залишається на розсуд лікаря внаслідок потенційного ризику рецидиву раку. Додаткові неконтрацептивні переваги застосування гормональних контрацептивів полягають у зниженні частоти раку яєчника і колоректального раку, що виявлено в багатьох дослідженнях [7].

Висновки

За результатами проведеного аналізу дослідники дійшли висновку, що наведені в літературі дані щодо небажаних побічних явищ від застосування гормональних контрацептивів мають низьку доказовість. Винятками є результати дослідження небажаних побічних явищ, асоційованих із застосуванням внутрішньоматкових контрацептивів з повільним вивільненням левоноргестрелу з метою попередження виникнення поліпів ендометрія на тлі застосування тамокисифену. Таким чином, прийняття клінічного рішення щодо застосування гормональної контрацепції базується на клінічних характеристиках пацієнтки та медичних критеріях, рекомендованих Всесвітньою організацією охорони здоров’я.

Список використаної літератури

Antoniou A., Pharoah P., Narod S. et al. (2003) Average risks of breast and ovarian cancer associated with BRCA1or BRCA2 mutations detected in case series unselected for family history: a combined analysis of 22 studies. J. Hum. Genet., 72 (5): 1117–1130. doi:10.1086/375033.
Appleby P., Beral V., Berrington de Gonzalez A. et al. (2007) International Collaboration of Epidemiological Studies of Cervical Cancer. Cervical cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data for 16,573 women with cervical cancer and 35,509 women without cervical cancer from 24 epidemiological studies. Lancet, 370 (9599): 1609–1621. doi:1016/S0140-6736(07)61684-5.
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer (1996) Breast cancer and hormonal contraceptives: further results. Contraception, 54 (3) (suppl.): 1S–106S. doi:1016/s0010-7824(15)30002-0.
Diamanti-Kandarakis E., Dunaif A. (2012) Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome revisited: an update on mechanisms and implications. Rev., 33 (6): 981–1030. doi:10.1210/er.2011-1034.
Khader Y.S., Rice J., John L. et al. (2003) Oral contraceptives use and the risk of myocardial infarction: a meta-analysis. Contraception, 68 (1): 11-17. doi:1016/S0010-7824 (03)00073-8.
Nasu K., Takai N., Nishida M. et al. (2008) Tumorigenic effects of tamoxifen on the female genital tract. Med. Pathol., 1: 17–34. doi:10.4137/CPath.S487.
Rennert G., Rennert H.S., Pinchev M. et al. (2020) Hormonal and reproductive factors and reduction in the risk of colorectal cancer. J. Cancer Prev., 29 (3): 229–237. doi:10.1097/CEJ.0000000000000538.
Sharmila B., Veettil S.K., Kaiser E. et al. (2022) Association of Hormonal Contraceptive Use With Adverse Health Outcomes. An Umbrella Review of Meta-analyses of Randomized Clinical Trials and Cohort Studies. JAMA Netw. Open, 5(1): e2143730. doi:10.1001/jamanetworkopen.2021.43730.

Ю.В. Жарікова
Редакція журналу «Український медичний часопис»