Канефрон Н при нефрологической патологии у пациентов с сахарным диабетом и метаболическим синдромом

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Сахарный диабет (СД) — чрезвычайно актуальная проблема всего человечества. Распространенность этого заболевания в мире достигла масштабов эпидемии и продолжает расти. Так, согласно данным и публикациям, представленным на специализированном сайте Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), распространенность СД в мире в 2000 г. составляла 2,8% (171 000 000 больных), а к 2030 г. согласно прогнозам может достичь 4,4% (366 000 000 больных) (http://www.who.int/diabetes/facts/world_figures/en/index.html;  Wild S. et al., 2004). Согласно представленным на сайте ВОЗ данным, в Украине в настоящее время насчитывается 1 629 000 больных СД (http://www.who.int/diabetes/facts/world_figures/en/index4.html). В мировом масштабе СД занимает 5-е место среди основных причин смерти (Roglic G. et al., 2005).

В настоящее время СД является основной причиной развития хронической болезни почек в развитых странах и быстро выходит на эту позицию в развивающихся странах — как результат глобального роста распространенности СД 2-го типа и ожирения (KDOQI, 2007).

Масштабов всемирной эпидемии достигла и диабетическая нефропатия, или диабетическая болезнь почек, отмечаемая у 20–40% пациентов с СД и являющаяся ведущей причиной развития терминальной хронической почечной недостаточности (American Diabetes Association, 2004; 2008; Rossing P., 2006; Soman S.S. et al., 2006; KDOQI, 2007). Треть больных, которым требуется хронический диализ, являются пациентами с СД (цит. по Іваськіва К.Ю., 2004). По данным Министерства здравоохранения Украины количество больных с хронической почечной недостаточностью, обусловленной диабетической нефропатией, с 1997 по 2002 г. увеличилось на 30% (Лапчинская И.И., 2004; Иванов Д.Д. и соавт., 2006). К поражению почек ведет и метаболический синдром (МС) (KDOQI, 2007).

Среди основных рисков развития хронической болезни почек такой симптом, как протеинурия, назван специалистами одним из ведущих. При этом протеинурия жестко коррелирует с прогрессированием диабетической нефропатии, хоть и является «тихим» в ощущениях пациента фактором. Поэтому в руководствах по ведению пациентов с СД выдвигается требование к проведению тестов на микроальбуминурию с момента развития заболевания (Иванов Д.Д. и соавт., 2005).

Другим фактором риска, влияющим на прогноз хронической болезни почек и во многом определяющим качество жизни пациента, являются микробные осложнения диабетической нефропатии (Иванов Д.Д. и соавт., 2005). Инфекционные воспалительные заболевания почек и мочевых путей выявляют практически у каждого 4-го больного СД, что в 2–3 раза чаще, чем в общей популяции (цит. по Іваськіва К.Ю., 2004). Причины столь высокой частоты инфицирования мочевых путей вполне объяснимы и сводятся к следующему: 1) снижение иммунологической реактивности организма; 2) глюкозурия, создающая благоприятные условия для размножения микрофлоры в моче; 3) нарушения вегетативной регуляции тонуса и моторики мочевых путей (уродинамики) вследствие диабетической нейропатии; 4) ухудшение кровоснабжения почки (интерстициальной ткани), лоханок и чашечек (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000; цит. по Медведь В.И. и соавт., 2003а; Иванов Д.Д. и соавт., 2004).

Ключевые положения терапии пациентов с диабетической нефропатией следующие (Soman S.S. et al., 2006):

• контроль гликемии;
• антигипертензивная терапия;
• ингибиция ренин-ангиотензиновой системы (с применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или сартанов — блокаторов АТ₁-рецепторов ангиотензина II);
• ограничение белка в рационе;
• модификация и/или лечение ассоциированных факторов риска, таких как гиперлипидемия, курение, гипертензия);
• заместительная терапия (гемодиализ, перитонеальный диализ, трансплантация почки или комбинированная трансплантации почки и поджелудочной железы).

Доказано, что раннее начало лечения СД замедляет или предотвращает развитие диабетической нефропатии (диабетической болезни почек) (Soman S.S. et al., 2006).

ВОЗМОЖНОСТИ ФИТОНИРИНГА

Современная фитотерапия занимает особое место в лечении патологии мочевыводящих путей. Преимущества качественных растительных препаратов очевидны: отсутствие осложнений, нежелательных побочных действий, возможность применения некоторых из них в течение длительного времени (Иванов Д.Д. и соавт., 2004; 2006).

Важное значение отводят фитотерапии в профилактике и лечении инфекций мочевых путей и у больных СД (Іваськіва К.Ю., 2004; Паньків В.І., 2008). Рядом важных преимуществ по сравнению с различными фитосборами отличается препарат Канефрон H немецкой компании «Бионорика АГ», в частности содержанием стандартизованных экстрактов, изготовленных из экологически чистого сырья, наличием готовых к употреблению лекарственных форм, а также доказанной научными исследованиями эффективностью (Паньків В.І., 2008).

Канефрон H производится с применением научной концепции фитониринга (phytoneering; от phyton — растение и engineering — инженерия, разработка, технология), неразрывно связанной с деятельностью компании «Бионорика АГ» и позволяющей создавать фитопрепарат с тщательно выверенной активностью действующих веществ в единице продукта.

В состав Канефрона H входят следующие растительные компоненты (или их экстракты): трава золототысячника (Herba Centaurii), корень любистка обыкновенного (Radix Levistici), листья розмарина (Folia Rosmarini). Препарат показан в качестве основной базисной терапии или в составе комплексного лечения при острых и хронических инфекциях мочевого пузыря (цистит) и почек (пиелонефрит), в том числе у беременных; при хронических неинфекционных заболеваниях почек (гломерулонефрит, интерстициальный нефрит); для профилактики образования мочевых конкрементов, в том числе после их удаления (Компендиум 2007 — лекарственные препараты, 2007).

Основные фармакологические характеристики и результаты оценки клинической эффективности и безопасности препарата, раскрывающие сферы его терапевтического применения, достаточно подробно представлены в нашей предыдущей публикации (Информация компании «Бионорика АГ», Германия, 2003). Ниже представлены основные результаты современных клинических исследований с применением Канефрона H у пациентов с СД.

КАНЕФРОН H В ЛЕЧЕНИИ ИНФЕКЦИЙ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С СД 2-ГО ТИПА И МС

Эффективность Канефрона H при хронических заболеваниях почек с повышенной экскрецией белка, в том числе у пациентов с СД (в частности при синдроме Киммельстила — Уилсона), была продемонстрирована уже в ранних исследованиях (Kopp, 1975; Bauer & Nappert, 1976). Их основные результаты достаточно подробно описаны в Клиническом экспертном докладе по препарату, составленном для представления в Федеральный департамент здравоохранения Германии (Jacobi G.H., 1993; Информация компании «Бионорика АГ», Германия, 2003).

Наиболее крупное из исследований последних лет в этой области проведено отечественными клиницистами под руководством профессора Д.Д. Иванова (Киев). Результаты пилотного исследования (178 участников) по оценке эффективности Канефрона H в лечении и профилактике рецидивов инфекций верхних и нижних мочевых путей у пациентов на фоне СД 2-го типа/МС были опубликованы в 2004 г. (Иванов Д.Д. и соавт., 2004; см. также Иванов Д.Д. и соавт., 2006), а в 2005 г. как результат продолжения проекта были представлены данные о фармакологических свойствах препарата в более многочисленных группах пациентов этой категории (Иванов Д.Д. и соавт., 2005).

Основанием для тестирования научной гипотезы об эффективности Канефрона H в комплексной терапии инфекций мочевыводящей системы у пациентов с СД 2-го типа/МС явилась патогенетическая обоснованность использования у этой категории пациентов основных свойств препарата (противовоспалительное, мягкое диуретическое, спазмолитическое, вазодилатирующее, антибактериальное, способность поддерживать физиологическую рН мочи, повышать эффективность антибактериальной терапии, уменьшать проницаемость капилляров почек, вероятно, тем самым оказывая антипротеинурическое действие).

В целом многоцентровое открытое контролируемое рандомизированное исследование было проведено с участием 302 пациентов. Клинические центры (базы), где проводилось исследование: частная клиника «Медицинская практика», частная клиника «Медиком», Институт нефрологии АМН Украины, кафедра нефрологии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика МЗ Украины.

Рандомизацию проводили путем случайного выбора пациента согласно таким диагнозам: инфекции нижних мочевыводящих путей были представлены уретральным синдромом и острым/хроническим циститом, инфекции верхних мочевыводящих путей — острым пиелонефритом или обострением хронического пиелонефрита на фоне МС/СД 2-го типа. Пациентов распределяли в группы по мере обращения за помощью (простая рандомизация методом случайных чисел). Критериями исключения явились инфекции системы органов мочевыделения в сочетании с заболеваниями, передающимися половым путем, и пиелонефрит с документированным нарушением уродинамики.

Из 302 обследованных пациентов 160 (53%) — мужского и 142 (47%) — женского пола. Средний возраст пациентов составил 47,6±1,5 (15–58) года.

Пациенты 1-й группы (n=65) получали этиотропную антибактериальную терапию и Канефрон H (в период основного лечения и в виде профилактики).

Пациенты 2-й группы (n=84) получали этиотропную антибактериальную и симптоматическую терапию без применения Канефрона H и без профилактического лечения каким-либо препаратом (группа активного контроля).

Пациенты 3-й группы (n=91) получали этиотропную антибактериальную терапию и профилактическое лечение в объеме 1/3–1/4 суточной дозы уроантисептика (препараты нитрофуранового ряда [фуразидин, нитрофурантоин, фуразолидон] и сульфаниламиды [триметоприм, сульфаметоксазол + триметоприм]) после устранения манифестных проявлений инфекции мочевых путей (группа активного контроля).

Пациенты 4-й группы (n=62) получали этиотропную антибактериальную терапию, а вместо профилактического лечения уроантисептиком — Канефрон H.

Сроки наблюдения после достижения ремиссии у пациентов с инфекцией нижних мочевых путей составили 3 мес, у пациентов с пиелонефритом — 6 мес. Анализ эффективности Канефрона H проводили после окончания антибактериальной терапии либо к концу профилактического лечения препаратом.

В результате исследования установлено, что применение лекарственного средства Канефрон H в комплексе с антибактериальными препаратами ускоряет сроки нормализации анализов мочи и регрессию симптомов интоксикации у пациентов с инфекций нижних и верхних мочевыводящих путей на фоне МС/СД 2-го типа. При этом значительно уменьшается количество реинфекций и увеличивается количество пациентов с сохраненной ремиссией.

Более того, эффективность профилактического лечения уроантисептиком и препаратом Канефрон H у пациентов с инфекцией нижних и верхних мочевыводящих путей на фоне МС/СД 2 типа оказалась сопоставимой (при этом частота рецидивов пиелонефрита у пациентов, не получавших профилактического лечения уроантисептиком, в 5 раз превышала таковую у пациентов, принимавших Канефрон H). Учитывая эти результаты, авторы считают, что Канефрон H может быть рекомендован как альтернатива уроантисептику для профилактики обострений инфекций мочевых путей.

Чрезвычайно важным аспектом исследования стало изучение динамики протеинурии у включенных в исследование пациентов.

У 21 из 65 пациентов 1-й группы и у 30 из 84 пациентов 2-й группы в начале исследования выявили протеинурию, соответствующую 2–3-й стадии диабетической нефропатии. Применение ингибиторов АПФ в подобной ситуации, как правило, позволяет достичь значительного снижения или устранения микропротеинурии.

В настоящем исследовании через 3 мес применения препарата Канефрон H преимущественно в форме капель у пациентов с МС/СД 2-го типа отмечали достоверное снижение микропротеинурии (на 55,9%) в сравнении с отсутствием такового в группе пациентов, не получавших Канефрон H или иную антипротеинурическую терапию.

Авторы отмечают, что таким образом Канефрон H может быть приемлемой альтернативой ингибиторам АПФ в редукции микропротеинурии, однако насколько стойким является такой эффект, определят дальнейшие исследования.

Результаты индивидуального анализа данных динамики протеинурии свидетельствуют, что наибольшее ее снижение отмечали у пациентов с микроальбуминурией (<300 мг/сут). При этом практически у всех больных с микроальбуминурией <200 мг/сут отмечали ее полное устранение. У пациентов с диабетической нефропатией 3-й стадии (300–500 мг/сут) наблюдали менее выраженную динамику, а при протеинурии 0,6–0,7 г/сут — минимальный антипротеинурический эффект, что потребовало дополнительного назначения ингибиторов АПФ.

Авторы считают, что отмеченное антипротеинурическое действие Канефрона H, очевидно, обусловлено свойством фитопрепарата вызывать вазодилатацию капиллярной сети нефрона. Этот эффект, возможно, схож с действием ингибиторов АПФ.

При этом выявлено, что мягкий диуретический эффект и антипротеинурическое действие более характерны для препарата в форме капель. Так, диурез пациентов, получавших Канефрон H в форме капель, в среднем на 15–25% (170–240 мл) превышал таковой у больных, получавших Канефрон H в драже. У этих же пациентов наблюдали более выраженную динамику протеинурии. Авторы считают, что эти результаты требуют отдельного исследования и продолжения наблюдения.

Таким образом, применение препарата Канефрон H у пациентов с МС/СД 2-го типа и сопутствующей микроальбуминурией в течение не менее 3 мес приводит к устранению последней, а при наличии протеинурии — к достоверному снижению ее уровня. Сохранение протеинурии >3 мес требует назначения ингибиторов АПФ.

Побочные реакции, которые вынудили бы участников исследования отказаться от приема препарата Канефрон H, не зарегистрированы. Авторы заключают, что Канефрон H может быть рекомендован для длительной терапии.

КАНЕФРОН H В ЛЕЧЕНИИ ПИЕЛОНЕФРИТА У БЕРЕМЕННЫХ С СД: ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОБОСНОВАНИЕ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ

Опыт применения Канефрона H при лечении беременных с СД представлен в публикациях сотрудников Института педиатрии, акушерства и гинекологии АМН Украины (Киев) (Медведь В.И. и соавт., 2003а, б). Авторы отмечают, что весь комплекс лечебных эффектов препарата является очень полезным при пиелонефрите у беременных с СД и его применение в такой клинической ситуации патогенетически обосновано. Так, согласно многочисленными наблюдениями Канефрон H оказывает достаточно выраженное и разнообразное действие:

• спазмолитическое (эфирные масла устраняют рефлекторный спазм мочевых путей, улучшается пассаж мочи, уменьшается выраженность боли);
• вазодилататорное (эфирные масла расширяют почечные артериолы, улучшают кровоснабжение тканей почек);
• противовоспалительное (розмариновая кислота тормозит выделение медиаторов воспаления);
• антибактериальное (фенолкарбоновые кислоты, фталиды, флавоноиды действуют против широкого спектра бактерий);
• диуретическое (эфирные масла опосредованно через улучшение кровоснабжения и функции эпителия почечных канальцев, фенолкарбоновые кислоты прямо за счет повышения осмотического давления в просвете почечных канальцев).

Кроме того, Канефрон H повышает рН мочи, поддерживая ее при систематическом применении на уровне 6,2–6,8. Это обстоятельство, а также то, что благодаря улучшению кровоснабжения антибиотики лучше проникают в ткани почек и мочу, обусловливает потенцирование препаратом эффекта антибактериальной терапии.

Важно и то, что Канефрон H, в основном за счет флавоноидов, уменьшает проницаемость капилляров почек, оказывает слабое антипротеинурическое действие.

Обсуждая обоснованность применения препарата Канефрон H, авторы отмечают еще одну особенность течения беременности при СД. Очень частым и, пожалуй, наиболее тяжелым осложнением беременности у больных СД является поздний гестоз. Согласно их данным, все формы этого осложнения (изолированные отеки, отеки и протеинурия, преэклампсия) отмечают в 60,1% случаев, а преэклампсия является фактором, значительно ухудшающим прогноз беременности как для матери, так и для плода. Поэтому предупреждение или, что значительно менее реально, эффективное лечение позднего гестоза — задача еще более важная, чем предупреждение и лечение пиелонефрита. Поскольку поздний гестоз, особенно преэклампсия, значительно чаще развивается и тяжелее протекает у больных СД с поражением почек, можно считать эти задачи взаимосвязанными. Два лечебных свойства Канефрона Н — диуретическое и гипопротеинурическое — делают его очень привлекательным в этом плане, тем более что обычные салуретики нежелательны при СД (способствуют гипергликемии).

И, наконец, растительное происхождение, отсутствие побочных реакций, полная безвредность для плода и достаточно большая и успешная апробированность в акушерстве сделали особенно привлекательным применение Канефрона H для оптимизации терапии пиелонефрита у беременных с СД.

Фитопрепарат применяли у 30 женщин с СД 1-го типа в различные сроки беременности (основная группа). Показанием к назначению являлся гестационный пиелонефрит (18 беременных) или обострение хронического пиелонефрита (n=12). Канефрон Н назначали в виде водно-спиртового экстракта по 50 капель 3 раза в сутки в течение 4 нед. Во всех случаях больные начинали принимать фитопрепарат одновременно с антибиотиком и продолжали после его отмены. Контрольную группу составили 60 беременных с СД 1-го типа и пиелонефритом (гестационным — 34, хроническим в фазе обострения — 26), которые не получали Канефрон Н.

Возраст больных в обеих группах составлял от 19 до 36 лет. У 26 (86,7%) лиц основной группы и 49 (81,7%) контрольной были диагностированы диабетические ангиопатии различной степени и локализации, в том числе диабетическая нефропатия — у 11 (36,7%) и у 24 (40%) пациенток соответственно. Частота осложнений беременности (поздний гестоз, многоводие, угроза прерывания) на момент назначения лечения также достоверно не отличалась.

В результате проведенного исследования установлено, что дополнительное включение препарата Канефрон Н в терапию пиелонефрита у беременных с СД повышает ее эффективность. Так, у лиц с явными клиническими проявлениями заболевания на 2–3 дня раньше наступало улучшение самочувствия — исчезновение болевого синдрома, дизурических явлений, никтурии. В среднем на 1 день раньше нормализовалась температура тела. Нормализацию показателей анализа мочи наблюдали у бoльшего количества беременных (и с гестационным, и с хроническим пиелонефритом), принимавших Канефрон Н, по сравнению с группой сравнения. Положительные результаты применения Канефрона Н получены и в отношении эрадикации возбудителя после окончания курса антибиотикотерапии. Наиболее значительным эффектом включения фитопрепарата в лечение пиелонефрита у беременных авторы считают уменьшение количества рецидивов или повторных обострений.

В этом исследовании назначение Канефрона Н позволило уменьшить количество повторных курсов антибактериальной терапии в период беременности и, возможно, снизило частоту хронизации почечной инфекции после перенесенного гестационного пиелонефрита. Однако последнее предположение требует проверки в специальном катамнестическом исследовании.

Авторы делают вывод об эффективности включения Канефрона Н в терапию пиелонефрита у беременных с СД и, вероятно, возможности профилактического применения препарата у этого контингента больных. Такой же позиции придерживаются и другие авторы (Паньків В.І., 2008).

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

На сегодня количество исследований, направленных на изучение эффектов препарата Канефрон H при лечении нефрологической патологии у пациентов с СД, невелико. Вместе с тем представленные в обзоре результаты исследований Д.Д. Иванова и соавторов (2004; 2005; 2006) и В.И. Медведя и соавторов (2003а, б) со всей очевидностью демонстрируют возможности этого фитонирингового препарата модифицировать основные факторы риска хронической болезни почек у пациентов с СД — протеинурию и инфекции мочевых путей и, следовательно, перспективность его применения у этой категории пациентов с целью отсрочки возникновения и/или замедления прогрессирования диабетической болезни почек. Таким образом, полученные украинскими учеными данные свидетельствуют о необходимости продолжения исследований в этом направлении.

В частности, чрезвычайно важным результатом исследования Д.Д. Иванова и соавторов (2004; 2005; 2006) явилось подтверждение антипротеинурического эффекта Канефрона H. Как отмечают авторы, при развитии СД микроальбуминурия/микропротеинурия, очевидно, имеет гломерулярное и тубулярное происхождение. Инициальная микроальбуминурия обусловлена гиперфильтрацией и нередко имеет обратимый характер. Однако независимо от уровня протеинурия требует устранения, поскольку рассматривается в современной нефрологии как нефротоксин. Именно поэтому наличие антипротеинурического действия растительных препаратов требует всестороннего анализа и имеет большое практическое значение (Иванов Д.Д. и соавт., 2005).

Отдельных исследований и продолжения наблюдения требуют также данные Д.Д. Иванова и соавторов (2005) относительно эффективности Канефрона H в редукции микропротеинурии у пациентов с СД и МС и возможности его применения в качестве альтернативы ингибиторам АПФ, а также эффективности различных форм выпуска препарата у этих пациентов.

И, наконец, чрезвычайно важным представляется продолжение научных исследований, активно проводимых компанией «Бионорика АГ» и направленных на изучению глубинных механизмов реализации терапевтических эффектов лекарственных средств растительного происхождения, в том числе препарата Канефрон H и его действующих веществ у пациентов с СД и МС.

Ссылки

• 1. Дедов И.И., Шестакова М.В. (2000) Диабетическая не­фропатия. Универсум Паблишинг, Москва, 239 с.
• 2. Иванов Д.Д., Назаренко В.И., Кушниренко С.В., Крот В.Ф., Таран Е.И (2005) Фитотерапия метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа: возможности фитониринга. Медична газета «Здоров’я України XXI сторіччя», 17(126): 46–47.
• 3. Иванов Д.Д., Назаренко В.И., Кушниренко С.В., Крот В.Ф., Таран Е.И (2004) Терапевтические возможности препарата Канефрон Н в лечении инфекций мочевых путей у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и метаболическим синдромом. Медична газета «Здоров’я України XXI сторіччя», 21(106): 28.
• 4. Иванов Д.Д., Назаренко В.И., Кушниренко С.В., Крот В.Ф., Таран Е.И (2006) Терапевтические возможности препарата Канефрон Н при инфекциях мочевых путей у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и метаболическим синдромом. Качество жизни. Медицина, 3(14): 99–102.
• 5. Информация компании «Бионорика АГ», Германия (2003) Канефрон® Н во врачебной практике. Укр. мед. часопис, 2003, 2(34): 97–106 (http://www.umj.com.ua/pdf/34/umj_34_1458.pdf).
• 6. Іваськіва К.Ю. (2004) Запальні захворювання нирок та сечових шляхів у хворих на цукровий діабет: діагностика, лікування, профілактика. Укр. мед. часопис, 4(42): 122–130 (http://www.umj.com.ua/pdf/42/umj_1585.pdf).
• 7. Компендиум 2007 — лекарственные препараты (2007) В.Н. Коваленко, А.П. Викторов (ред.). МОРИОН, Киев, 2270 с. (с. Л-607).
• 8. Лапчинская И.И. (2004) В центре внимания нефрологов диабетическая нефропатия. Медична газета «Здоров’я України XXI сторіччя», 91: 32 (http://www.health-ua.com/articles/626.html).
• 9. Медведь В.И., Быкова Л.М., Данылкив О.Е., Шкабаров­ская Е.Н. (2003а) Патогенетическое обоснование и эффектив­ность усовершенствованной терапии пиелонефрита у бере­менных с сахарным диабетом. Репродукт. здоровье женщины, 2(14): 35–38.
• 10. Медведь В.И., Быкова Л.М., Данылкив О.Е., Шкабаров­ская Е.Н. (2003б) Пиелонефрит у беременных с сахарным диабетом: особенности течения и лечения. Медична газета «Здоров’я України XXI сторіччя», 6(67): 22–23.
• 11. Паньків В.І. (2008) Особливості перебігу та лікування хронічного пієлонефриту у хворих на цукровий діабет. Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія, 2(13): 1–6.
• 12. Чучалин А.Г. (гл. ред.) (1995) Англо-русский медицинский энциклопедический словарь (адаптированный перевод 26-го издания Стедмана). ГЭОТАР, Москва, 724 с.
• 13. American Diabetes Association (2004) Nephropathyin diabetes. Diabetes Care, 27(Suppl. 1): S79–S83 (http://care.diabetesjournals.org/cgi/content/full/27/suppl_1/s79; http://care.diabetesjournals.org/cgi/reprint/27/suppl_1/s79.pdf).
• 14. American Diabetes Association (2008) Standards of medical care in diabetes — 2008 (Position Statement). Diabetes Care, 31(Suppl. 1): S12–S54 (http://care.diabetesjournals.org/cgi/con­tent/full/31/Supplement_1/S12; http://care.diabetesjournals.org/cgi/reprint/31/Supplement_1/S12.pdf).
• 15. Jacobi G.H. (1993) Canephron® N. Expert report, 33 p.
• 16. KDOQI (2007) KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Diabetes and Chronic KidneyDisease. Am. J. KidneyDis., 49(2 Suppl. 2): S12–154 [с полным текстом Руководства можно ознакомиться на сайте: http://www.kidney.org/PROFESSIONALS/kdoqi/guideline_dia­betes/; см. также: http://www.health-ua.com/articles/2258.html].
• 17. Roglic G., Unwin N., Bennett P.H., Mathers C., Tuomilehto J., Nag S., Connolly V., King H. (2005) The burden of mortalityat­tributable to diabetes: realistic estimates for the year 2000. Diabetes Care, 28(9): 2130–2135 (http://care.diabetesjournals.org/cgi/re­print/28/9/2130.pdf; http://www.who.int/diabetes/publications/DiabetesMortalityArticle2005.pdf).
• 18. Rossing P. (2006) Diabetic nephropathy: worldwide epidemic and effects of current treatment on natural history. Curr. Diab. Rep., 6(6): 479–483.
• 19. Soman S.S., Soman A.S. Rao T.K.S. (2006) Diabetic neph­ropathy. eMedicine: http://www.emedicine.com/med/TOPIC549.HTM.
• 20. Wild S., Roglic G., Green A., Sicree R., King H. (2004) Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care, 27(5): 1047–1053 (http://care.diabetesjournals.org/cgi/reprint/27/5/1047.pdf; http://www.who.int/diabetes/facts/en/diabcare0504.pdf).