Риск общей и сердечно-сосудистой смертности, связанный с лечением Глибенкламидом (по данным обсервационного когортного исследования больных сахарным диабетом в Украине

ВВЕДЕНИЕ

Негативные сердечно-сосудистые эффекты глибенкламида — одного из пероральных препаратов, снижающих глюкозу крови (ПСГ), известны и хорошо изучены в экспериментальных моделях (Gribble F.M., Reimann F., 2003; Wu G.T. et al., 2007), но его клиническое применение для лечения больных сахарным диабетом (CД) 2-го типа остается широко распространенным. Эта ситуация сохраняется, несмотря на недавние эпидемиологические подтверждения того, что использование глибенкламида связано с риском развития инфаркта миокарда и смертности от него (Johnsen S.P. et al., 2006), а также с повышением риска смерти от всех причин (Monami M. et al., 2007) по сравнению с лечением гликлазидом. Последний препарат, как и глибенкламид, относят к ПСГ группы производных сульфонилмочевины.

В настоящее время глибенкламид и метформин являются единственными ПСГ, включенными в список «Эссенциальных медикаментов ВОЗ» (World Health Organization, 2007), при этом глибенкламид — единственный ПСГ — производное сульфанилмочевины в этом списке. В недавнем систематическом обзоре (метаанализе), представленном группой канадских авторов, отрицается связь между лечением глибенкламидом и повышением риска сердечно-сосудистых событий и смерти (Gangji A.S. et al., 2007). С другой стороны, в провинции Онтарио (Канада) за последнее десятилетие выявлено существенное снижение смертности среди больных СД (Lipscombe L.L., Hux J.E., 2007), а в Украине недавно зафиксировано увеличение продолжительности жизни больных СД 2-го типа (Khalangot M., Tronko M., 2007). Причина этих изменений остается неизвестной, но можно предположить, что ею могут оказаться и последние изменения в структуре ПСГ.

Цель данного исследования — сравнение общей и сердечно-сосудистой смертности у больных СД 2-го типа, получающих лечение глибенкламидом либо гликлазидом, а также оценка возможных изменений структуры ПСГ в Украине.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Пациенты

Пациенты с диагностированным в соответствии с критериями ВОЗ (1985) или EASD/IDF (European Association for the Study of Diabetes — Европейская ассоциация по исследованию сахарного диабета/International Diabetes Federation — Международная диабетологическая федерация) (после 1999 г.) СД 2-го типа, жители всех 25 регионов Украины и г. Киева введены в популяционную базу данных (регистр) «Система наблюдения больных сахарным диабетом в Украине» (СИНАДИАБ). Данные регистра СИНАДИАБ уже использовались для эпидемиологических исследований (Тронько Н.Д. и соавт., 2004; Khalangot M. et al., 2007; Vaiserman A.M. et al., 2007). Протокол исследования утвержден комитетом по биоэтике ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины» (ИЭОВ). Внесение и обновление данных происходило с 03.01.1998 г. до 14.03.2008 г., бóльшая часть данных внесена после 14.11.2004 г. В целом регистр СИНАДИАБ включал 509 933 больных СД, что составляет 48,64% всего количества диагностированных в Украине диабетиков (Khalangot M., Tronko M., 2007). В соответствии с правительственным поручением ИЭОВ в 2005–2007 гг. координировал работу эндокринологов Украины по внесению в регистр актуальной информации о лечении ПСГ. Врачи первичного звена (эндокринологи) вносили или обновляли сведения о международном (не торговом) названии ПСГ и/или защищенном названии препарата инсулина для пациентов с СД, о которых имелись базовые сведения (возраст, пол, год диагностики диабета), и во многих случаях данные о росте, массе тела, артериальном давлении (АД), уровне общего холестерина, глюкозе крови натощак. Уровень гликированного гемоглобина (НвА1с) был известен у меньшинства пациентов. Указывали витальный статус, в случае смерти — ее причину в соответствии с Международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10). Случаи смерти с кодами МКБ-10 I00–I99 классифицированы как умершие от сердечно-сосудистой патологии. Данное исследование риска смерти у больных СД 2-го типа включает только тех пациентов, которые диагностированы как больные СД в возрасте ≥30 лет, а в случае лечения инсулином — ≥40 лет. После исключения пациентов с неполными данными истории болезни доступный для дальнейшего анализа регистр включал 430 563 пациентов с СД 2-го типа, средний возраст на момент выявления СД у которых составил 57,27±10,7 года (M±σ).

Поперечные эпидемиологические исследования данных регистра

Структуру ПСГ сравнивали при помощи анализа данных, находящихся в регистре в 2005 и 2007 г. (31 569 и 164 388 пациентов, принимающих ПСГ, соответственно). Сопоставляли средний возраст на момент смерти у больных СД 2-го типа в 2002 и 2007 г. (1228 и 2050 случаев смерти соответственно).

Когортные (лонгитудинальные) исследования

Представленные в данной работе данные о больных СД 2-го типа основаны на продолжавшемся до конца 2007 г. обновлении компьютеризированной базы данных, созданной на основе информации, полученной из первичного звена помощи больным. Не анализировали данные о пациентах, внесенных в регистр по факту смерти, то есть с нулевым периодом наблюдения. Во избежание снижения качества оценки связи между лечением и смертностью вследствие возможных изменений ПСГ у конкретных лиц в течение периода наблюдения нами выделена ретроспективная когорта пациентов (n=25 361), которые получали либо глибенкламид (n=21 731), либо гликлазид (n=3630) на момент внесения их данных в регистр, и это лечение было подтверждено в конце периода наблюдения. Период наблюдения составил 1,53±0,96 года (M±σ). Исходно пациенты, лечившиеся глибенкламидом, были старше, имели бо`льшую продолжительность диабета, а также немного более высокий уровень глюкозы крови натощак, индекс массы тела (ИМТ) и систолическое АД. Женщин было значительно больше как в группе глибенкламида, так и в группе гликлазида (табл. 1).

Таблица 1

Некоторые характеристики пациентов с СД 2-го типа, включенных в когорту, получавших глибенкламид
или гликлазид

Данные являются средними арифметическими ± стандартная ошибка или количеством пациентов с долей (%) мужчин; n — количество данных измерения, доступных для анализа; *коэффициенты достоверности р, полученные при параметрическом и непараметрическом статистическом анализе, одинаковы.

Статистический анализ

Для многофакторной оценки связи между лечением глибенкламидом и риском общей и сердечно-сосудистой смертности использовали пропорциональную модель регрессии Cox (Cox D.R., 1972). Риск событий оценивали графическим методом и при помощи моделей, включающих взаимодействие ряда факторов в течение времени. Вначале проведена стандартизация рисков смерти, связанных с приемом глибенкламида по сравнению с лечением гликлазидом, по возрасту пациентов (на 1 год), затем по продолжительности СД 2-го типа (на 1 год), затем по категориям пола (женщины против мужчин), глюкозы крови натощак (≥11 ммоль/л против <11), ИМТ (≥40 кг/м2 против <40), систолического АД (≥140 мм рт. ст. против <140 мм рт. ст.). Значение р=0,05 (двусторонняя критическая область) принято как критический уровень значимости. Статистический анализ для когортного исследования проведен при помощи SPSS for Windows 11.0, для поперечного — при помощи пакета MedStat.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Поперечные эпидемиологические исследования

Возраст на момент смерти пациентов с СД 2-го типа, получающих лечение инсулином, с 2002 до 2007 г. увеличился (p<0,001) на 1,54 (95%ДИ 0,81–2,26) года: с 67,14±0,26 до 68,68±0,26 года (для 1179 и 1166 случаев смерти в 2002 и 2007 г. соответственно, M±m). Увеличение возраста на момент смерти лечившихся в эти же годы ПСГ и внесенных в регистр составило 6,27 (95%ДИ 3,67–8,87) года, или с 66,45±1,54 до 72,72±0,3 года (49 и 884 случаев смерти в 2002 и 2007 г. соответственно; p<0,001).

Структура лечения ПСГ в соответствии с данными регистра СИНАДИАБ за 2005 и 2007 г. (31 569 и 164 388 лечившихся ПСГ) существенно изменилась: доля назначений глибенкламида уменьшилась (p<0,001): с 64,0 (95%ДИ 63,5–64,5)% до 59,5 (95%ДИ 59,2–59,7)%, тогда как доля назначений гликлазида увеличилась (p<0,001): с 10,1 (95%ДИ 9,7–10,4) до 13,4 (95%ДИ 13,3–13,6)% соответственно.

Когортное исследование

В течение периода наблюдения (в среднем 1,5 года) в регистр внесена информация о 807 случаях смерти пациентов изучаемой когорты, из которых 637 — в результате сердечно-сосудистой патологии. В сравнении с пациентами, которые лечились гликлазидом, общая и сердечно-сосудистая смертность были существенно выше в группе лечившихся глибенкламидом (рис. 1). Стандартизированные по возрасту, продолжительности диабета и полу отношения рисков (Hazard Ratios/HRs) общей и сердечно-сосудистой смертности среди больных СД 2-го типа, получавших лечение глибенкламидом, составили 2,57 (1,73–3,82) и 2,93 (1,83–4,71) соответственно. Дальнейшая многофакторная стандартизация (глюкоза крови натощак, ИМТ, систолическое АД) мало повлияла на эти результаты (табл. 2).

Таблица 2

Отношения рисков смерти от всех причин
и сердечно- сосудистой патологии для глибенкламида относительно гликлазида, полученные при многофакторном анализе регрессионных моделей Cox

Модель 1 учитывает возраст, продолжительность диабета и пол; модель 2: модель 1 + ИМТ; модель 3: модель 2 + систолическое АД и глюкоза крови натощак. Для каждой из моделей p<0,001.

Наше обсервационное эпидемиологическое исследование, основанное на данных, представленных врачами первичного звена помощи больным СД, выявило неблагоприятное воздействие на общую и сердечно-сосудистую смертность факта лечения больных СД 2-го типа глибенкламидом по сравнению с лечением гликлазидом. Этот результат согласуется с сообщениями S.P. Johnsen и соавторов (2006) и M. Monami и соавторов (2007), но указанные исследования касались либо только риска инфаркта миокарда и смертности от него (Johnsen S.P. et al., 2006) либо были основаны на значительно меньшей когорте пациентов (Monami M. et al., 2007). Вполне вероятно, что меньшая, чем в нашем исследовании, величина когорты (568 и 25 361 пациентов соответственно) позволила M. Monami и соавторам (2007) констатировать повышение стандартизированного риска смерти при лечении глибенкламидом относительно лечения гликлазидом лишь для смертности от всех причин, но не для сердечно- сосудистой смертности (Monami M. et al., 2007).

Наш поперечный анализ общеукраинского регистра больных сахарным диабетом выявил увеличение возраста на момент смерти больных СД 2-го типа в 2007 г. по сравнению с 2002 г., которое было многократно выше для лечившихся ПСГ, чем для лечившихся инсулином. Вполне возможно, что существенное увеличение продолжительности жизни больных СД 2-го типа является следствием изменения структуры назначения ПСГ, которое также подтверждено в данном исследовании.

Ожидаемая продолжительность жизни для жителей Украины, доживших до 55 лет (средний возраст на момент выявления СД для больных СД 2-го типа, внесенных в регистр, составил 57,27 года), по оценкам украинских демографов в 1989 г., составляла 77 лет (Фойгт Н.А., 2002), а в 2006 г. в соответствии с оценками ВОЗ (http://www.who.int/whosis/database/life_tables/life_tables_process.cfm?path=whosis,life_tables&language=english) ожидаемая продолжительность оставшейся жизни для жителей Украины в возрастной группе 55–59 лет составляла 20,4 года. То есть достигнутая в 2007 г. продолжительность жизни больных СД 2-го типа (68,68 года для получавших лечение инсулином и 72,72 года — ПСГ) остается более низкой, чем в общей популяции Украины. Продолжительность жизни больных СД 2-го типа в Великобритании в 2001 г. по данным регистра Tayside составляла 76 лет (Leese G. et al., 2006).

В недавно опубликованном метаанализе канадских авторов сделан вывод о том, что глибенкламид действительно более часто приводит к гипогликемии, чем другие ПСГ — производные сульфонилмочевины, но не является причиной повышенного риска сердечно-сосудистых событий и смертности (Gangji A.S. et al., 2007). Необходимо заметить, что эти авторы использовали для метаанализа результаты 21 рандомизированного клинического исследования (РКИ), из которых только 3 (Draeger K.E. et al., 1996; UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, 1998; Marbury T. et al., 1999) — для оценки сердечно-сосудистых событий и смертности. Из 3 РКИ, на которых основан указанный метаанализ, только в 2 (Draeger K.E. et al., 1996; UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, 1998) сравнивали эффект глибенкламида относительно других производных сульфонилмочевины, среди которых не было гликлазида. В том числе в исследовании UKPDS сравнивали эффект глибенкламида, хлорпропамида и глипизида (UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group, 1998), каждый из которых может ухудшать адаптацию к физической нагрузке, нарушая механизм ишемического прекондиционирования (Gribble F.M., Reimann F., 2003). Таким образом, выводы (Gangji A.S. et al., 2007) о безопасности глибенкламида базируются только на результатах 1 РКИ (457 пациентов), подтвердившем, что глимеперид обеспечивает метаболический контроль и переносимость, аналогичные глибенкламиду (Draeger K.E. et al., 1996).

Наше исследование имеет ряд преимуществ и ограничений. Размер нашей когорты пациентов очень значителен, она содержит данные о большом количестве случаев сердечно-сосудистой смерти. К ограничениям нашего исследования относится отсутствие стратификации пациентов в соответствии с их социально-экономическим статусом, курением и употреблением алкоголя. Существенное различие в стоимости глибенкламида и гликлазида актуализирует потенциальную важность учета социально- экономического статуса пациентов. К сожалению, количество измерений уровня гликированного гемоглобина (НвА1с), данные о которых имеются в регистре, оказалось недостаточным для использования этого показателя при моделировании рисков смерти, связанных с приемом конкретных ПСГ. Отчасти мы восполнили этот недостаток использованием данных об уровне глюкозы в крови натощак. Значительное преобладание женщин в нашей когорте является отражением гендерных особенностей СД 2-го типа в Украине (Khalangot M. et al., 2007). Сообщений в литературе о текущей структуре ПСГ и особенно конкретных производных сульфонилмочевины немного. Нам удалось выявить только 3 упоминания о доле глибенкламида в структуре ПСГ: в Великобритании (Tayside) она может составлять 7,5% (Raccah D., 2007), а в Венгрии снизилась с 61,7% в 1998 до 16,1% в 2004 г. (Doró P. et al., 2005). В Нидерландах доля глибенкламида в лечении СД 2-го типа также существенно снизилась с 1998 г. и в 2003 г. не превышала 1% (Lub R. et al., 2006). Сопоставление данных о национальном доходе на душу населения в 2006 г. (7520; 18 290; 35 580; 37 580 $) по данным ВОЗ (World Health Statistics 2007: http://www.who.int/healthinfo/statistics/en/) и доле глибенкламида в структуре ПСГ (59,5; 16,1; 7,5; 1%) соответственно в Украине, Венгрии, Великобритании и Нидерландах позволяет предположить отрицательную связь между экономическим положением страны и долей применения глибенкламида. Недавняя оценка локального диабетического регистра показала, что пациенты пожилого возраста, которые и составляют наиболее уязвимую в социально-экономическом отношении категорию больных СД 2-го типа в Украине, вероятно, имеют ограниченный доступ к относительно более дорогим ПСГ, таким как гликлазид (Khalangot M., 2007). Таким образом, глибенкламид все еще является наиболее часто применяемым ПСГ в Украине, главным образом в связи с его относительно невысокой стоимостью.

В свете изложенного появившиеся в печатных и электронных средствах массовой информации Украины (Килимчук В., 2008) и России (Недосугова Л.В., 2007) рекомендации врачам по активизации применения глибенкламида в лечении СД 2-го типа, в том числе у пациентов с ИБС (!), выглядят по меньшей мере неуместными.

ВЫВОДЫ

В большом обсервационном эпидемиологическом исследовании в Украине выявлено, что лечение больных СД 2-го типа глибенкламидом связано со значительно более высоким риском общей и сердечно-сосудистой смертности, чем лечение другим производным сульфанилмочевины — гликлазидом. Эти данные согласуются и с зафиксированными тенденциями структуры ПСГ и продолжительности жизни больных СД 2-го типа.

БЛАГОДАРНОСТЬ

Авторы выражают благодарность всем эндокринологам Украины, которые вносили данные о своих пациентах в регистр больных сахарным диабетом.

ЛИТЕРАТУРА

1. Килимчук В. (2008) Применение глибенкламида при сахарном диабете 2 типа: объективный взгляд на pro et contra. Медична газета «Здоров’я України XXI сторіччя», 8/1: 20–21.
2. Недосугова Л.В. (2007) Глибенкламид: роль и место в современной тактике терапии сахарного диабета типа 2. Consilium medicum, 5(2): http://www.consilium-medicum.com/media/refer/07_02/49.shtml.
3. Тронько Н.Д., Халангот Н.Д., Кравченко В.И. и др. (2004) Распространенность пролиферативной ретинопатии и гендерные различия в уровне смертности получающих инсулин больных сахарным диабетом с нарушением зрения по данным национального диабетологического регистра. Лік. справа. Врачеб. дело, 7: 29–32.
4. Фойгт Н.А. (2002) Тривалість життя в похилому віці: еволюція, сучасність, перспективи. НАН України, Інститут економіки, Київ, 298 с.
5. Cox D.R. (1972) Regression models and life tables (with discussion). J. Royal Statist. Soc., 34: 187–220.
6. Doró P., Benko R., Kosik E. et al. (2005) Utilization of oral antihyperglycemic drugs over a 7-year period (1998-2004) in a Hungarian population and adherence to drug therapy. Eur. J. Clin. Pharmacol., 61(12): 893–897.
7. Draeger K.E., Wernicke-Panten K., Lomp H.J. et al. (1996) Long-term treatment of type 2 diabetic patients with the new oral antidiabetic agent glimepiride (Amaryl): a double-blind comparison with glibenclamide. Horm. Metab. Res., 28(9): 419–25.
8. Gangji A.S., Cukierman T., Gerstein H.C. et al. (2007) A systematic review and meta-analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin. Diabetes Care, 30(2): 389–394.
9. Gribble F.M., Reimann F. (2003) Differential selectivity of insulin secretagogues: mechanisms, clinical implications, and drug interactions. J. Diabetes Complications, 17(2 Suppl.): 11–15.
10. Johnsen S.P., Monster T.B., Olsen M.L. et al. (2006) Risk and short-term prognosis of myocardial infarction among users of antidiabetic drugs. Am. J. Ther., 13(2): 134–140.
11. Khalangot M. (2007) Current practice of insulin and oral hypoglycaemic agents treatment of diabetes mellitus type 2 patients according to diabetes mellitus register data analysis in the city of Donetsk, Ukraine. Primary Care Diabetes, 1: 224.
12. Khalangot M., Kravchenko V., Tronko M., Vaiserman A. (2007) Assessment of current insulin usage in type 2 diabetics according to diabetes type distribution among insulin-treated patients in Ukraine. Diabetologia Croatica, 36: 15–21.
13. Khalangot M., Tronko M. (2007) Primary care diabetes in Ukraine. Primary Care Diabetes, 1: 203–205.
14. Leese G., Boyle D., Morris A. (2006) The taysisde diabetes network. Diabetes Res. Clin. Pract., 74(2 Suppl.): S197–199.
15. Lipscombe L.L., Hux J.E. (2007) Trends in diabetes prevalence, incidence, and mortality in Ontario, Canada 1995–2005: a population-based study. Lancet, 369(9563): 750–756.
16. Lub R., Denig P., van den Berg P.B. et al. (2006) The impact of new insights and revised practice guidelines on prescribing drugs in the treatment of Type 2 diabetes mellitus. Br. J. Clin. Pharmacol., 62(6): 660–665.
17. Marbury T., Huang W.C., Strange P., Lebovitz H. (1999) Repaglinide versus glyburide: a one-year comparison trial. Diabetes Res. Clin. Pract., 43(3): 155–166.
18. Monami M., Balzi D., Lamanna C. et al. (2007) Are sulphonylureas all the same? A cohort study on cardiovascular and cancer-related mortality. Diabetes Metab. Res. Rev., 23(6): 479–484.
19. Raccah D. (2007) Comment on: Evans J.M.M., Ogston S.A., Emslie-Smith A., Morris A.D. (2006) Risk of mortality and adverse cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: a comparison of patients treated with sulfonylureas and metformin. Diabetologia, 49: 930–936. Diabetologia, 50(5): 1109–1110.
20. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group (1998) Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet, 352(9131): 837–853.
21. Vaiserman A.M., Carstensen B., Voitenko V.P. et al. (2007) Seasonality of birth in children and young adults (0-29 years) with type 1 diabetes in Ukraine. Diabetologia, 50(1): 32–35.
22. World Health Organization (2007) WHO Model List of Essential Medicines: http://www.who.int/medicines/publications/EML15.pdf.
23. Wu G.T., Wang L., Li J., Zhu W.Z. (2007) Effects of glibenclamide, glimepiride, and gliclazide on ischemic preconditioning in rat heart. Chin. Med. Sci. J., 22(3): 162–168.