Дитяча ревматологія: на стику дисциплін

Відкриття ІІ Конференції Асоціації дитячих ревматологів України

Відкриваючи ІІ Конференцію Асоціації дитячих ревматологів України, зі вступним словом до слухачів звернулася Людмила Богмат, завідувач відділу кардіоревматології державної установи (ДУ) «Інститут охорони здоров’я дітей та підлітків НАМН України». Професор привітала слухачів та учасників конференції, побажала плідної роботи в рамках заходу та зазначила, що сьогоднішня конференція буде присвячена не лише дитячим ревматологічним захворюванням, а включатиме обговорення проблеми васкулітів, зокрема діагностики, лікування та подальшого спостереження пацієнтів будь-якого віку з цим захворюванням. До слів привітання також долучилися Володимир Коваленко, Юрій Антіпкін та Марина Маменко.

Володимир Коваленко, директор ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України», президент Всеукраїнської асоціації ревматологів України, академік НАМН України, доктор медичних наук, професор, привітав учасників конференції та зазначив, що створення Асоціації дитячих ревматологів є важливою подією у формуванні єдиного ревматологічного простору в нашій державі, та звернув увагу, що до цієї конференції долучені такі медичні спільноти, як асоціація педіатрів, асоціація підліткових ревматологів, асоціація сімейних лікарів, що дозволить у межах конференції забезпечити спадкоємність надання високо­спеціалізованої медичної допомоги цьому контингенту пацієнтів.

Дуже важливим є те, що на конференції розглядаються актуальні питання сучасної ревматології, які пов’язані з модифікацією ауто­імунного процесу, будуть розглядатися найбільш тяжкі ревматологічні захворювання суглобів, васкуліти, хвороба Кавасакі та хвороба Бехчета, які відносно рідко відмічаються у рутинній клінічній практиці, але мають надзвичайно важливе значення і тяжкі наслідки. Тому такий комплексний підхід із залученням лікарів різних спеціальностей сприятиме тому, що пацієнти з цими тяжкими захворюваннями будуть забезпечені відповідним лікуванням, позитивними наслідками терапії та досягненням ремісії.

Н. Шевченко, Л. Богмат, Л. Омельченко, О. Ошлянська

Загальновідомо, що застосування імуномодифікуючої терапії, зокрема біологічних препаратів, глюкокортикостероїдів (ГКС) і цитостатичних імуносупресантів має надзвичайно важливе значення і зумовлює відповідальність, особливо при їх призначенні пацієнтам дитячого та підліткового віку. Тому так важливо при менеджменті пацієнтів цієї групи не лише використовувати відомі настанови, протоколи і стандарти, а й обирати персоніфікований підхід до ведення таких пацієнтів, який базується на доказовій медицині.

Залучення провідних фахівців до лікування аутоімунного захворювання у дітей/підлітків, безумовно, матиме значення для імплементації нових підходів у ревматологічну практику. І з нашої точки зору, саме такий підхід зможе забезпечити спадкоємність ведення пацієнтів поміж лікарями первинної ланки та фахівцями суміжних спеціальностей, що в кінцевому підсумку сприятиме нижчій частоті розвитку ускладнень та покращенню надання медичної допомоги.

Підсумовуючи, В. Коваленко зазначив, що на сучасному етапі значна частина пацієнтів із запізненням звертаються за медичною допомогою, тому професор закликає лікарів первинної ланки та педіатрів своєчасно звертати увагу на таких пацієнтів, не затримувати їх та створювати так званий «зелений коридор» до якнайшвидшого направлення до відповідних фахівців, оскільки саме своєчасність направлення забезпечує в подальшому ефективність лікування.

Безумовно, на сьогодні існує безліч стандартів надання медичної допомоги та протоколів менеджменту пацієнтів ревматологічного профілю, однак, на жаль, вони не знаходять достатнього втілення в ревматологічній практиці. Спікер сподівається, що саме сьогоднішня конференція буде тим плацдармом, який забезпечить втілення новітніх інноваційних технологій у практику ревматології.

Юрій Антіпкін, директор ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології імені академіка О.М. Лук’янової НАМН України», керівник відділення захворювань органів дихання та респіраторних алергозів у дітей, привітав з початком роботи конференції та зазначив, що дитяча ревматологія є важливою складовою педіатрії, оскільки ревматологічні захворювання у дітей/підлітків залишаються однією з актуальних медико-соціальних проблем.

До слів привітання долучилася Марина Маменко, доктор медичних наук, професор, декан педіатричного факультету Національного університету охорони здоров’я (НУОЗ) імені П.Л. Шупика, яка від імені правління Української академії педіатричних спеціальностей привітала з початком конференції та побажала плідної роботи. Спікер зазначила, що Асоціація дитячих ревматологів є відносно новою прогресивною організацією, оскільки раніше тривалий час кардіоревматологи були єдиною спеціальністю, і лише наприкінці 2019 р. офіційно відбувся розподіл функцій. Позитивним також є той факт, що Асоціація дитячих ревматологів вирішила об’єднати довкола цієї конференції фахівців різних спеціальностей, інтернів і студентів, щоб підвищити обізнаність у питаннях діагностики, лікування та профілактики менеджменту таких складних пацієнтів. Далі присутні розпочали роботу за програмою конференції.

Васкуліти у дітей: таємниця діагнозу рідкісних захворювань

У рамках конференції Наталія Шевченко, завідувач кафедри педіатрії № 2 медичного факультету ХНУ імені В.Н. Каразіна, доктор медичних наук, професор, представила доповідь «Вузликовий поліартеріїт у дітей: що змінилося від академічних знань до сучасних уявлень».

Вузликовий поліартеріїт (ВПА) є одним з найпоширеніших захворювань з групи васкулітів у дітей. Якщо подивитися на Міжнародну класифікацію хвороб (МКХ) 10-го перегляду (2016 р.), ВПА належить до групи системних захворювань сполучної тканини, тоді як в оновленій МКХ 11-го (2021 р.) перегляду васкуліти виділені в окремий клас — 4А44. При цьому в МКХ-11 васкуліти також розподілені залежно від різних кваліфікаційних розділів, окремо для нервової системи, мезентеріальних судин, патології легень, та виокремлено шкірний васкуліт будь-якої локалізації. Згідно з цією класифікацією ВПА належить переважно до ураження судин середнього калібру, але з можливим залученням у патологічний процес судин дрібного калібру (рис. 1).

Рисунок 1. Локалізація ураження судин при васкуліті [1]

GMB — антитіла до базальної мембрани клубочків нирок; ANCA — антитіла до цитоплазми нейтрофілів.

За консенсусом Європейської антиревматичної ліги (нині — Європейський альянс асоціацій ревматологів, European League Against Rheumatism — EULAR)/Європейської асоціації дитячих ревматологів (Paediatric Rheumatology European Society — PRES) 2006 р., васкуліти прийнято класифікувати таким чином:

I. З переважним ураженням крупних судин:

• артеріїт Такаясу.

II. Васкуліти з переважним ураженням судин середнього каліб­ру:

• ВПА;
• шкірний поліартеріїт;
• хвороба Кавасакі.

III. Васкуліти з переважним ураженням судин дрібного каліб­ру:

• гранулематозні: гранулематоз Вегенера, синдром Чарга — Стросса;
• негранулематозні: мікроскопічний поліангіїт, пурпура Шенлейна — Геноха, ізольований шкірний лейкоцитокластичний васкуліт, гіпокомплементарний уртикарний васкуліт.

IV. Інші васкуліти:

• хвороба Бехчета;
• вторинні васкуліти (ВПА, асоційований з вірусом гепатиту В), паранеопластичні васкуліти (внаслідок застосування лікарських засобів, у тому числі гіперчутливий васкуліт), васкуліт, асоційований з системним захворюванням сполучної тканини, ізольований васкуліт центральної нервової системи (цереброваскуліт), синдром Когана, некласифікований васкуліт.

За сучасним визначенням ВПА являє собою системний некротичний васкуліт, що в першу чергу уражує судини середнього калібру. ВПА проявляється системними симптомами, такими як лихоманка та зменшення маси тіла. Клінічні прояви включають:

• неврологічні прояви, такі як множинний мононеврит і периферична нейропатія;
• шкірні прояви, такі як вузлики та ретикулярна асфіксія;
• ниркові прояви, в тому числі артеріальна гіпертензія;
• шлунково-кишкові прояви, такі як біль у животі.

Відповідно до спільних рекомендацій Американського коледжу ревматології (American College of Rheumatology — ACR) та Фонду васкуліту (Vasculitis Foundation) діагноз ВПА повинен бути підтверджений за допомогою гістологічного дослідження, а саме біопсії тканин ураженого органу, або ангіографією [2]. Типовий гістологічний результат характеризується наявністю змішаних клітинних запальних інфільтратів у судинній стінці і фібриноїдного некрозу, з відсутності гранульом і гігантських клітин. Другим дослідженням, яке також підтверджує діагноз ВПА, є проведення ангіографії, за даними якої можна побачити наявність мішко- або веретеноподібних аневризм та стенозних уражень у мезентеріальних, печінкових і ниркових артеріях та їх гілках.

За епідеміологічними даними, у дітей ВПА розвивається в будь-якому віці. Зазвичай у 2 рази частіше серед чоловічої популяції, ніж серед жінок. Вірусний гепатит В залишається потенційним етіологічним фактором, який асоціюється з тяжким перебігом ВПА і смертністю у 40% пацієнтів через 5 років. Окрім того, сучасні дослідження довели, що віруси гепатиту В, С, краснухи, цитомегаловірусу, парвовірусу, ВІЛ, вакцини, сироватки, медикаменти (сульфаніламіди) та фосфорорганічні сполуки є ключовими тригерами розвитку ВПА.

Захворювання частіше виникає у дітей з ексудативним діатезом, алергічними реакціями на харчові продукти та лікарські засоби. Може виникнути на фоні переохолодження або інсоляції. У найближчих родичів відмічають різні алергічні захворювання: бронхіальна астма, нейродерміт, а також хвороби серцево-судинної системи (стенокардія, артеріальна гіпертензія та ендартеріїт).

Патогенетичні аспекти ВПА:

• утворення і згортання циркулюючих імунних комплексів внаслідок молекулярної мімікрії;
• пошкодження судинної стінки;
• випадіння фібрину, колагену, факторів згортання, що призводить до розвитку тромбозу;
• загибель стінки — фібриноїдний некроз;
• аневризма стінки (випинання, «нитка з намистинами»);
• пошкодження стінки судин: некрози, інфаркти, рубцеві зміни паренхіми органів;
• ураження нирок, печінки, селезінки, кишечнику в місці обширного інфаркту.

Клінічна картина

За даними сучасних досліджень, найчастіше ВПА клінічно проявляється ураженням шкіри, легень та нервової системи (рис. 2). Класично ураження шкіри при ВПА характеризується наявністю:

• виразок і вузликів (аневризми дрібних судин або гранульоми, локалізовані в зовнішній оболонці судин);
• гангрена;
• висип (червоно-фіолетового кольору, неоднорідний висип на шкірі, який не зникає при натисканні);
• кропив’янка або плямисто-папульозний висип;
• багатоформна еритема;
• ретикулярна асфіксія (зазвичай на шкірі кінцівок з вираженою картиною «мармуровості»);
• невеликі геморагії;
• підшкірні вузлики.

При ураженні легень наявні два типи змін: легеневий васкуліт та інтерстиціальна пневмонія з розвитком прогресуючого фіброзу. Можливі також інфаркт легені і плеврит. Легеневий васкуліт може бути першою ознакою ВПА або розвиватися при маніфестації захворювання. Клінічно характеризується наявністю лихоманки, кашлю з мізерною кількістю мокротиння, іноді кровохарканням і задишкою. Важливою диференційно-діагностичною ознакою є низька ефективність антибіотиків. При рентгенологічному дослідженні відзначають різке посилення судинного малюнка, що нагадує застійні легені, а також інфільтрацію легеневої тканини, в основному в нижніх відділах.

Рисунок 2. Клінічні прояви ВПА

Ураження очей:

• кон’юнктивіт та склерит;
• епісклерит (секторне кровонаповнення судин епісклери);
• очний біль;
• помутніння зору;
• передня ішемічна нейропатія оптичного нерва.

Ураження суглобів:

• артралгії за рахунок ураження судин синовії та транзиторні артрити нижніх кінцівок, частіше на початку хвороби;
• неерозивний артрит із залученням >2 суглобів із наявністю припухлості, хворобливості і випоту.

Ураження нервової системи характеризується наявністю пошкодження в головному та спинному мозку, периферичних нервових стовбурах та вегетативних гангліях. Клінічно проявляється поєднанням симптомів ураження різних рівнів нервової системи, включно з периферичною нейропатією (поколювання, біль у кінцівках і оніміння) (табл. 1). При ураженні центральної нервової системи наявні млявість, змінений настрій, напади судом і когнітивні труднощі.

Таблиця 1. Ураження нервової системи при ВПА

Ураження шлунково-кишкового тракту (ШКТ) характеризується наявністю абдомінального больового синдрому, який клінічно імітує симптоматику гострого живота. Найчастіше при ВПА уражуються мезентеріальні судини та судини тонкого кишечнику. Можуть бути наявні кишкові кровотечі, некроз стінки кишки (пов’язаний із тромбозом) та перитоніт. Основні симптоми васкуліту ШКТ включають больовий синдром, діарею, нудоту, блювання, анорексію, перфорацію виразок та кровотечі. При ураженні селезінкової артерії розвивається інфаркт селезінки, рідше відмічають васкуліт підшлункової залози та жовчного міхура.

Кардіальний синдром:

• серцева недостатність;
• грудний біль;
• інфаркт;
• нерегулярне дихання;
• коронарит аж до інфаркту міокарда та міокардиту, рідше — перикардиту;
• клінічно у хворих визначаються розширення меж серця, виражена тахікардія і систолічний шум.

Ураження нирок на початкових стадіях клінічно проявляється гематурією та протеїнурією, згодом розвивається гіпертензія. Цікаво, що набряки не характерні. Зниження фільтраційної функції нирок із наростанням ниркової недостатності, можливі артеріальний тромбоз та інфаркт нирки, що характеризується вираженим болем у попереку та масивною гематурією, і навіть некроз сосочків нирки. Нефротичний синдром розвивається рідко.

Діагностика системного васкуліту

У будь-якого педіатричного пацієнта з тривалим або незрозумілим системним запаленням в анамнезі слід розглянути діагноз системного васкуліту та направити його до педіатра, дитячого ревматолога, особливо за наявності незрозумілого ураження органів [3]. Клінічні ознаки васкулітного синдрому, що вказують на необхідність направлення до дитячого ревматолога:

• лихоманка невідомого походження;
• васкулітний висип на шкірі;
• ураження периферичної або центральної нервової системи;
• незрозумілий артрит, міалгія та серозит;
• незрозуміле захворювання легень, ШКТ, серцево-судинної системи або нирок.

При підозрі на васкуліт необхідно провести загальне обстеження для діагностики специфічного васкулітного синдрому, яке включає гістологію тканин, візуалізацію судин та визначення ANCA.

Скринінгові дослідження разом з вимірюванням артеріального тиску повинні включати:

• гематологію та реагенти гострої фази: повний аналіз крові, швидкість осідання еритроцитів, С-реактивний білок, коагулограма (якщо нерівна ішемія пальців або шкіри), мазок периферичної крові;
• основи біохімії: функція нирок, функція печінки, креатинфосфокіназа, лактатдегідрогеназа;
• аналіз сечі;
• звичайне обстеження дітей на інфекції (включно з визначенням антитіл до стрептолізину О та/або анти-ДНКази, статус антитіл до імуноглобулінів (Ig)-G та Varicella zoster;
• імунологічні тести: антинуклеарні антитіла (ANA), антинуклеарні антитіла екстраговані (ENA; Anti-ENA скринінг), імуноглобуліни (IgG, IgA, IgM, IgE), ревматоїдний фактор (при нефриті або інтерстиціальній хворобі легень), антитіла до базальної мембрани клубочків;
• радіологічні/інші методи діагностики: рентгенологічне дослідження органів грудної порожнини, ультразвукове дослідження черевної порожнини з допплером, електрокардіограма, ехокардіографія та ін.

При розгляді конкретного васкулітного синдрому, залежно від наявних симптомів, слід розглянути тести з конкретними показаннями, які включають:

• добове моніторування артеріального тиску;
• комп’ютерну томографію;
• магнітно-резонансну томографію (МРТ) та магнітно-резонансну ангіографію (МРА) аорти та великих гілок;
• селективну контрастну вісцеральну артеріографію;
• біопсію тканин;
• капіляроскопію нігтьової складки;
• можливе ураження кісток/суглобів: рентгенограма підозрілих ділянок;
• очні симптоми: офтальмологічний огляд;
• симптоми периферичних судин: ультразвукове сканування та допплерографія периферичних артерій;
• невропатія: дослідження нервової провідності;
• ураження головного мозку: МРТ/МРА головного мозку та церебральна контрастна ангіографія;
• органоспецифічні аутоантитіла (наприклад антитіла до Sacchаromyces cerevisiae (ASCA), специфічні аутоантитіла для мозку/нейронів);
• кріоглобуліни або кріопреципітанти.

Відповідно до сучасних рекомендацій пацієнтам з підозрою на ВПА слід провести цільову біопсію тканин. При цьому відсутність характерних гістопатологічних змін при біопсії не виключає діагнозу ВПА, що пов’язано з нестабільним характером перебігу самого захворювання (табл. 2, 3).

Таблиця 2. Критерії класифікації ВПА

Таблиця 3. Клінічна характеристика ВПА

Лікування

Лікування тяжкого системного васкуліту вимагає періоду інтенсивного лікування — індукційної терапії — з наступним періодом менш інтенсивної підтримувальної терапії. Загальний підхід до лікування тяжкого васкуліту може включати застосування:

• глюкокортикостероїдів (ГКС) — метилпреднізолон/преднізолон;
• внутрішньовенно циклофосфан;
• лікувального плазмаферезу.

Внутрішньовенний циклофосфан є кращим варіантом лікування порівняно з пероральним циклофосфаном через нижчу токсичність і порівнянну ефективність, а також гарантовану прихильність до лікування. Наступні імуномодулючі засоби слід розглянути для підтримки першої лінії терапії (азатіоприн, метотрексат, ритуксимаб). Як терапевтичні засоби другого/третього ряду для індукції та/або підтримувальної терапії можна розглянути метотрексат, ритуксимаб, засоби проти фактора некрозу пухлин (ФНП), внутрішньовенний Ig та/або тоцилізумаб.

При індукції ремісії рекомендована лише комбінована терапія із застосуванням ГКС та циклофосфану, можливе застосування ритуксимабу, метотрексату або мофетилу мікофенолату (ММФ). Рекомендовані схеми лікування:

• внутрішньовенно метилпреднізолон 1030 мг/кг/добу (максимум 1 г/добу) протягом 3 днів. Далі рекомендовано перейти на пероральний ГКС 12 мг/добу (еквівалентно преднізолону), дітям зазвичай рекомендовано <60 мг/добу. Через місяць дозу рекомендовано знизити до 0,8 мг/кг/добу, далі 0,10,2 мг/кг/добу кожний місяць (максимум <10 мг/добу) протягом 6 міс;
• циклофосфан 500–1000 мг/м² (максимум <1,2 г) на одну внутрішньовенну ін’єкцію кожні 34 тиж, протягом 36 міс;
• ацетилсаліцилова кислота (АСК) 25 мг/кг маси тіла або дипіридамол 2,5 мг/кг маси тіла;
• ритуксимаб або ММФ при тяжких органних ураженнях.

Рефрактерність, невдача первинної індукції або загострення хвороби (тяжке) потребують зміни базисного лікування з циклофосфану на ММФ/ритуксимаб. Рекомендовані схеми лікування:

• внутрішньовенно метилпреднізолон 1030 мг/кг/добу (максимум 1 г/добу) протягом 3 днів;
• ГКС (еквівалентно преднізолону) 1 мг/кг/добу, далі підвищувати дозу на 0,25 мг/кг/добу протягом 4 тиж;
• плазмаферез;
• повернення до найбільш ефективної терапії в анамнезі;
• анти-ФНП, внутрішньовенно Ig, тоцилізумаб (в окремих випадках).

Рекомендовані схеми лікування при легкому загостренні:

• підвищити дозу ГКС до 0,5 мг/кг/добу (еквівалентно преднізолону) протягом 4 тиж;
• підвищити/не знижувати дозу основного хворобомодифікуючого протиревматичного препарату (Disease-modifying antirheumatic drugs — DMARD).

Медикаментозна ремісія (тривалість 13 років):

• перша лінія включає застосування азатіоприну в дозі 23 мг/кг/добу;
• друга лінія — ММФ або;
• преднізолон 0,10,2 мг/кг/добу (призначення не раніше ніж через 14 днів після останнього введення циклофосфану);
• АСК 25 мг/кг маси тіла або дипіридамол 2,5 мг/кг маси тіла.

Відміна препаратів рекомендована лише після 12 міс неактивного захворювання і дуже повільна, не менше 6 міс.

Пацієнтам із шкірними захворюваннями, за відсутності серйозного системного запалення та ураження основних органів рекомендовано застосування нестероїдних протизапальних препаратів та/або ГКС разом з ретельним моніторингом клінічних та лабораторних параметрів. Лікування біологічними препаратами може бути показано пацієнтам з ВПА, які не відповідають на терапію стандартними засобами, або якщо існує занепокоєння щодо кумулятивної дози циклофосфату. На сучасному етапі відсутні чіткі рекомендації щодо застосування біологічних препаратів як першої лінії терапії при ВПА.

Список використаної літератури:

• 1. Jennette J.C., Falk R.J., Bacon P.A. et al. (2013) 2012 revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides. Arthritis Rheum.; 65(1): 1–11. doi: 10.1002/art.37715.
• 2. Chung S.A., Gorelik M., Langford C.A. et al. (2021) 2021 American College of Rheumatology/Vasculitis Foundation Guideline for the Management of Polyarteritis Nodosa. Arthritis Care Res (Hoboken).; 73(8): 1061–1070. doi: 10.1002/acr.24633.
• 3. de Graeff N., Groot N., Brogan P. et al. (2019) European consensus-based recommendations for the diagnosis and treatment of rare paediatric vasculitides — the SHARE initiative. Rheumatology (Oxford).; 58(4): 656–671. doi: 10.1093/rheumatology/key322.