Регенеративні ін’єкційні технології в ортопедії і травматології: фокус на PRP-терапію, BMAC та SVF-фракції | Український Медичний Часопис

10 листопада 2021 р. в цифровому форматі відбувся вебінар «Сучасні підходи в травматології», спікерами якого виступили провідні ортопеди-травматологи та ревматологи України — Сергій Страфун, доктор медичних наук, професор, член-кореспондент Національної академії медичних наук (НАМН) України, заслужений лікар України, лікар ортопед-травматолог, Єлизавета Егудіна, доктор медичних наук, професор, лікар-ревматолог, Анатолій Рушай, доктор медичних наук, професор, лікар ортопед-травматолог, Олександр Бур’янов, завідувач кафедри травматології та ортопедії Національного медичного університету імені О.О. Богомольця, доктор медичних наук, професор, лікар ортопед-травматолог. Організатором заходу виступила Міжнародна асоціація медицини.

Регенеративна медицина: історія розвитку та сучасні надбання

Відкриваючи конференцію, Сергій Страфун, доктор медичних наук, професор, член-кореспондент НАМН України, заслужений лікар України, лікар ортопед-травматолог, представив доповідь «Регенеративні технології в ортопедії і травматології: історія, сьогодення, перспективи», в якій детально зупинився на питанні використання сучасних регенеративних технологій в практиці лікаря ортопеда-травматолога.

Спікер зазначив, що при підготовці матеріалу для пошуку першоджерел регенеративної медицини він поринув у глибину віків і виявив, що в легендах вікінгів, які датуються сотим роком нашої ери, згадується про лікування пораненого воїна кістковим мозком корів. Сучасна історія застосування регенеративних методик бере свій початок з ХІХ ст., коли Charles Edouard Brown-Sequard описав випадок успішного лікування залізодефіцитної анемії, використовуючи желе з кістковим мозком. Сучасні згадки про лікувальну дію кісткового мозку починаються, коли Edward Donnall Thomas отримав Нобелівську премію за першу в світі аллогенну трансплантацію кісткового мозку, виконану у близнюків в 1956 р. Саме ця операція відкрила цілий напрямок використання кісткового мозку в різних спеціальностях, в тому числі в ортопедії і травматології.

Якщо оцінити динаміку появи нових публікацій за роками стосовно регенеративної медицини, то в останні 10 років їх кількість значно зросла: для PRP-терапії (Platelet Rich Plasma — плазма, збагачена тромбоцитами) кількість публікацій збільшилася на >70 тис., для концентрованого аспірату кісткового мозку (Bone marrow aspirate concentrate — BMAC) — >25 300 публікацій і для стромально-васкулярної фракції (Stromal Vascular Fraction — SVF) — >14 600 публікацій. При цьому дані публікації не є описанням одного клінічного випадку, а являють собою метааналізи та порівняння результатів.

На сучасному етапі напрямок регенеративної медицини розвивається не лише у сфері ортопедії і травматології, а й інших спеціальностей, зокрема ендокринології, пульмонології і кардіології. Якщо оцінити кількість зареєстрованих на сьогодні клінічних досліджень, то найбільша кількість припадає саме на застосування PRP-терапії (1094 клінічні дослідження), тоді як питання ефективності та безпеки застосування BMAC (63 клінічні дослідження) та SVF-фракції (111 клінічних досліджень) залишається поки недостатньо вивченим. Із 235 клінічних досліджень, зареєстрованих в системі ClinicalTrials.gov, серед перших 15 груп поки відсутні ортопедо-травматологічні дослідження.

Напрямки розвитку ортобіолонічного напрямку

На сучасному етапі передбачається два шляхи розвитку ортобіолонічного напрямку регенеративної медицини: автоматизація біотехнології та лабораторні дослідження. Перший варіант характеризується приготуванням біотехнологічного продукту, що здійснюється за допомогою специфічних центрифуг та сетів, без виносу матеріалу з операційної. Другий, так званий лабораторний напрямок, полягає у приготуванні біотехнологічного продукту, що здійснюється в спеціалізованій лабораторії із застосуванням лабораторних методів обробки: ферментація, кріолізація, вирощування в біореакторах.

Спектр застосування регенеративних технологій в ортопедії і травматології досить широкий та включає лікування тендинітів, остеоартриту, травм сухожиль, аваскулярного некрозу та ін. (табл. 1).

Таблиця 1. Клітинні технології та показання до їх проведення при патології опорно-рухового апарату

Клітинні технології та показання при патології опорно-рухового апарату
Патологія	PRP-терапія	BMAC	SVF-фракція	FAT(жирова тканина/ мікрофрагментований жир)
Тендиніти	+	Операція +	+	Операція +
Травми сухожиль	+	+	+	–
Остеоартрит	+ гіалуронова кислота	+	+	+
Остеоартрит акромінально-ключичного суглоба	+	+ при неефективності PRP-терапії	–	–
Порушення зрощення кісток	+	+	±	–
Аваскулярний некроз	–	+ внутрішньокістково	± внутрішньосуглобово	–
Ушкодження нервів	–	BMAC + FAT	–	BMAC + FAT
Стимуляція м’язів при денервації	+	+	–	–
Вертебрологія (регенерація міжхребцевих дисків)	+	+	+	–
Аутоімунні захворювання	–	–	+	–
Ішемічні синдроми кінцівок	+	+	+	–

Протипоказання до проведення регенеративної ін’єкційної терапії наступні:

абсолютні протипоказання:

− синдром дисфункції тромбоцитів;
− критична тромбоцитопенія;
− гіпофібриногенемія;
− септицемія;

відносні протипоказання:

− прийом нестероїдних протизапальних препаратів за 48 год до процедури;
− ін’єкції глюкокортикостероїдів за 2 тиж до процедури;
− лихоманка;
− висип в місці планової ін’єкції;
− онкопатологія;
− наявність в анамнезі або в момент лікування інфекції, викликаної Pseudomonas, Klebsiella;
− гемоглобін <100 г/л;
− вміст тромбоцитів крові <105•10⁹/л.

Відповідно до даних літератури перевагами регенеративної ін’єкційної терапії порівняно з класичними методами лікування, в тому числі оперативними, є:

економічна вигода: за підрахунками Національного інституту здоров’я США (National Institutes of Health — NIH), включення регенеративної медицини до страхових протоколів лікування дозволить зекономити системі охорони здоров’я США близько 2 млрд дол. США на рік;
безпека: регенеративна ін’єкційна терапія є безпечним засобом для довгострокового знеболення (частота ускладнень становить 0,00016%);
застосування методик в режимі одного дня та навіть в «умовах офісу»;
швидке відновлення після процедури та швидке повернення до звичної діяльності;
відсутність потреби в наркозі чи епідуральній анестезії;
зниження потреби у довготривалому прийому лікарських препаратів;
мінімальна побічна дія;
малоінвазивність техніки.

Результати мультицентрованих досліджень демонструють, що застосування регенеративної ін’єкційної терапії є безпечною та ефективною стратегією лікування. Так, аналіз 2372 процедур, проведених з 2005 по 2014 р. із застосуванням продуктів кісткового мозку, жирової тканини чи культивованих клітин, виявив безпеку терапії та відсутність доказів ризику розвитку новоутворень при терапії ортопедичних захворювань [1].

Відповідно до сучасної класифікації на сьогодні існує 5 видів біотехнологічних продуктів, показаних для регенеративної ін’єкційної терапії, які включають:

речовини, що стимулюють виділення організмом власних факторів росту (розчини декстрози, фенолу, гліцерину, глюкози, озону та ін.);
аутологічні тромбоконцентрати (PRP, багатий тромбоцитами гель, кріолізат тромбоцитів);
аутологічні концентрати жирової тканини та кісткового мозку (BMAC, SVF);
біотехнологічні продукти, отримані шляхом культивування клітин (мезенхімальні стовбурові клітини, фібробласти, хондроцити та ін.) або іншої високотехнологічної обробки (екзосоми);
фармпрепарати на основі цитокінів, стовбурових клітин, генноінженерні препарати (табл. 2).

Таблиця 2. Ефективність застосування біотехнологічних продуктів в регенеративній ін’єкційній терапії при лікуванні ортопедичних захворювань

Результати досліджень щодо ефективності регенеративної ін’єкційної терапії в травматології та ортопедії
Патологія	Дослідження	Результати
Тендиніти	Anitua E. еt al., 2005	Підтверджено, що застосування аутологічних препаратів, багатих факторами росту, можуть стимулювати проліферацію клітин сухожиль
	Miller L.E. et al., 2017 [3]	Систематичний аналіз 26 досліджень продемонстрував ефективність застосування PRP-терапії у пацієнтів із симптоматичною тендинопатією порівняно з контрольними групами
	Imam M.A. et al., 2017 [4]	Систематичний аналіз 38 досліджень продемонстрував незначну кількість ускладнень та безпеку технології при застосуванні на сухожиллях
	Usuelli F.G. et al., 2018 [5]	Порівняння PRP-терапії та SVF при тендинопатіях ахілового сухожилля (по 28 випадків у групі). В обох групах відмічалося достовірне покращення за ВАШ та іншими шкалами, проте в групі SVF достовірно показники були кращі в період 15–30 днів після ін’єкції
Деформуючий остеоартроз	Dai W.L. et al., 2017 [6]	Проведено системний аналіз 10 рандомізованих досліджень порівняння ефективності PRP-терапії, гіалуронової кислоти та розчину NaCl, результати якого продемонстрували, що у віддалений період (12 міс) показники функціональних результатів та больового синдрому в групі PRP-терапії були кращими
	Michalek J. et al., 2019 [7]	Метааналіз застосування SVF при остеоартрозі показує достовірне зниження рівня больового синдрому до 36 міс після введення, що триваліше купірує біль, ніж введення гіалуронової кислоти
	Mayo Clinic [8]	73% пацієнтів, яким вводився концентрований аспірат кісткового мозку, повернулися до спорту
Розрив меніска	Zaffagnini S. et al., 2021 [9]	Метааналіз 11 досліджень показав, що застосування додаткових біологічних аугментів дозволяє знизити ризик невдачі при шві меніска з 25,7 до 9,9%
Порушення репаративного остеогенезу	Marx R.E. et al., 1998 [10]	Дослідження, проведені в 1998 р., продемонстрували, що додавання PRP-терапії дозволяє підвищити щільність кісткової тканини трансплантату з 55,1±8% до 74,0±11% (р=0,005)
	Sahu R.L., 2017 [11]	Проаналізовано результати застосування аспірату кісткового мозку у 93 пацієнтів з порушенням репаративного остеогенезу при переломах довгих кісок (56 повільно консолідуючих переломів та 37 несправжніх суглобів кісток). У всіх випадках констатовано зрощення переломів протягом 12 міс
	Toplu G. et al., 2017 [12]	Проведено експериментальне дослідження щодо впливу SVF на регенерацію 3 мм дефекту кістки у кролів. Виявлено, що на 20-й тиждень в групі, де застосовували SVF, на КТ відзначено достовірно більшу кісткову модель порівняно з контрольною групою
Аваскулярний некроз	Li R. et al., 2018 [13]	Ретроспективний аналіз лікування 60 пацієнтів з асептичним некрозом голівки стегнової кістки (73 випадки), проведений в Клініці Мейо з використанням декомпресії та введення концентрованого аспірату кісткового мозку, показав, що за період спостереження в 17 міс 86% пацієнтів відмічали зменшення вираженості больового синдрому. Незалежно від рівня больового синдрому — прогресування з подальшим ендопротезуванням відмічалося лише у 22%
Аваскулярний некроз	Mayo Cliniс, 2014 [14]	Застосування концентрованого аспірату кісткового мозку є найбільш поширеним на даний момент методом лікування аваскулярного некрозу. Проте застосування стовбурових клітин жирової тканини показує більший потенціал до диференціації та проліферації
Ураження периферичної нервової системи	Hogendoorn S. et al., 2014 [15]	При ушкодженні плечового сплетення локальна ін’єкція клітин кісткового мозку продемонструвала: на 52% зниження фіброзування м’язів; на 80% збільшення діаметру міофібрил; на 50% збільшення кількості сателітних клітин; аналіз рухомих одиниць продемонстрував збільшення на 36% їх амплітуди.
Патологія міжхребцевих дисків	Tuakli-Wosornu Y.A. et al., 2016 [16]	Результати проспективного подвійного сліпого дослідження продемонстрували, що при виконанні внутрішньодискової ін’єкції PRP у пацієнтів з дискогенним болем відмічалося достовірне покращення за різними міжнародними больовими шкалами (ВАШ та ін.)

ВАШ — візуальна аналогова шкала; КТ — комп’ютерна томограма.

На сучасному етапі активно вивчається ефективність застосування високотехнологічних клітинних продуктів у травматології та ортопедії, зокрема при лікуванні деформуючого остеоартриту, асептичного некрозу та системних артритів. Високотехнологічні клітинні продукти включають аутологічні мезенхімальні стовбурові клітини (кістковий мозок, жирова тканина), алогенні мезенхімальні стовбурові клітини (пуповинна кров, плацента, пуповинний канатик) та зовсім новий напрямок досліджень — екзосоми, які виділені з аутологічних або алогенних мезенхімальних стовбурових клітин. Екзосоми — пов’язані з мембраною позаклітинні везикули, які утворюються в ендосомальному компартменті більшості еукаріотичних клітин. Мультивезикулярне тіло — ендосома, що визначається внутрішньопросвітними везикулами, які розростаються всередину в просвіт ендосоми. Якщо мультивезикулярне тіло зливається з поверхнею клітини (плазматичною мембраною), ці внутрішньопросвітні везикули вивільняються у вигляді екзосом. У багатоклітинних організмах екзосоми виявляють в біологічних рідинах та тканинному матриксі. Вони також вивільняються in vitro культивованими клітинами в їх середовище для росту. Таким чином, на сучасному етапі зростає інтерес до клінічного застосування екзсом не лише як біомаркерів, а також в якості терапевтичного засобу.

Застосування регенеративних ін’єкційних технологій в ортопедії і травматології є новим напрямком, що стрімко розвивається. Результати сучасних клінічних досліджень свідчать, що застосування біотехнологічних продуктів при лікуванні патології опорно-рухового апарату є ефективним варіантом терапії, який демонструє ефективність та є безпечним для пацієнтів. Однак потрібно враховувати один важливий чинник. Так, сучасні дані свідчать, що використання регенеративних технологій вимагає ретельного підбору пацієнтів, оскільки результати досліджень свідчать, що неправильно підібраний клітинний продукт на неправильно вибраній стадії захворювання не демонструє позитивних результатів [17].

Список використаної літератури:

1. Centeno C.J., Al-Sayegh H., Freeman M.D. et al. (2016) A multi-center analysis of adverse events among two thousand, three hundred and seventy two adult patients undergoing adult autologous stem cell therapy for orthopaedic conditions. Int. Orthop.; 40(8): 1755–1765. doi: 10.1007/s00264-016-3162-y.
2. Anitua E., Andía I., Sanchez M. et al. (2005) Autologous preparations rich in growth factors promote proliferation and induce VEGF and HGF production by human tendon cells in culture. J. Orthop. Res.; 23(2): 281–6. doi: 10.1016/j.orthres.2004.08.015.
3. Miller L.E., Parrish W.R., Roides B. et al. (2017) Efficacy of platelet-rich plasma injections for symptomatic tendinopathy: systematic review and meta-analysis of randomised injection-controlled trialsBMJ Open Sport & Exercise Medicine; 3: e000237. doi: 10.1136/bmjsem-2017-000237.
4. Imam M.A., Holton J., Horriat S. et al. (2017) A systematic review of the concept and clinical applications of bone marrow aspirate concentrate in tendon pathology. SICOT J.; 3: 58. doi: 10.1051/sicotj/2017039.
5. Usuelli F.G., Grassi M., Maccario C. et al. (2018) Intratendinous adipose-derived stromal vascular fraction (SVF) injection provides a safe, efficacious treatment for Achilles tendinopathy: results of a randomized controlled clinical trial at a 6-month follow-up. Knee Surg Sports Traumatol. Arthrosc.; 26(7): 2000–2010. doi: 10.1007/s00167-017-4479-9.
6. Dai W.L., Zhou A.G., Zhang H. et al. (2017) Efficacy of Platelet-Rich Plasma in the Treatment of Knee Osteoarthritis: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Arthroscopy; 33(3): 659–670.e1. doi: 10.1016/j.arthro.2016.09.024.
7. Michalek J., Vrablikova A., Darinskas A. et al. (2019) Stromal vascular fraction cell therapy for osteoarthritis in elderly: Multicenter case-control study. J. Clin. Orthop. Trauma; 10(1): 76–80. doi:10.1016/j.jcot.2018.11.010.
8. Mayo Clinic (2017) Use of Autologous Bone Marrow Aspirate Concentrate in Painful Knee Osteoarthritis (BMAC). NCT01931007.
9. Zaffagnini S., Poggi A., Reale D. et al. (2021) Biologic Augmentation Reduces the Failure Rate of Meniscal Repair: A Systematic Review and Meta-analysis. Orthop. J. Sports Med.; 9(2): 2325967120981627. doi: 10.1177/2325967120981627.
10. Marx R.E., Carlson E.R., Eichstaedt R.M. et al. (1998) Platelet-rich plasma: Growth factor enhancement for bone grafts. Oral. Surg Oral. Med Oral. Pathol. Oral. Radiol. Endod.; 85(6): 638–46. doi: 10.1016/s1079-2104(98)90029-4.
11. Sahu R.L. (2017) Percutaneous autogenous bone marrow injection for delayed union or non-union of long bone fractures after internal fixation. Rev. Bras. Ortop.; 53(6): 668–673. doi:10.1016/j.rboe.2017.09.004.
12. Toplu G., Ozcelik D., Serin M. et al. (2017) Adipose Tissue-Derived Stromal Vascular Fraction Increases Osteogenesis in an Experimental Design Zygomatic Bone Defect Model. J. Craniofac. Surg.; 28(8): 2179–2182. doi: 10.1097/SCS.0000000000003980.
13. Li R., Lin Q.X., Liang X.Z. et al. (2018) Stem cell therapy for treating osteonecrosis of the femoral head: From clinical applications to related basic research. Stem. Cell Res. Ther. 9: 291. doi.org/10.1186/s13287-018-1018-7.
14. Mayo Cliniс (2014) Stem cells studied as minimally invasive treatment for avascular necrosis of the femoral head. Mayo Cliniс, Dec. 2.
15. Hogendoorn S., Duijnisveld B.J., van Duinen S.G et al. (2014) Local injection of autologous bone marrow cells to regenerate muscle in patients with traumatic brachial plexus injury: a pilot study. Bone Joint Res.; 3(2): 38–47. doi: 10.1302/2046-3758.32.2000229.
16. Tuakli-Wosornu Y.A., Terry A., Boachie-Adjei K. et al. (2016) Lumbar Intradiskal Platelet-Rich Plasma (PRP) Injections: A Prospective, Double-Blind, Randomized Controlled Study. PM R.; 8(1): 1–10; quiz 10. doi: 10.1016/j.pmrj.2015.08.010.
17. Ying J., Wang P., Ding Q. et al. (2020) Peripheral Blood Stem Cell Therapy Does Not Improve Outcomes of Femoral Head Osteonecrosis With Cap-Shaped Separated Cartilage Defect. J. Orthop. Res.; 38(2): 269–276. doi: 10.1002/jor.24471.