Актинічний кератоз: проблемні питання менеджменту та сучасні стратегії лікування

Актинічний кератоз (АК), також відомий як «сонячний кератоз», — хронічне захворювання шкіри, яке являє собою шкірну неоплазію, що складається з активно проліферуючих морфологічно аберантних кератиноцитів, які виникають внаслідок тривалого або інтенсивного впливу ультрафіолетового (УФ) опромінення (природнього або штучного) у генетично схильних осіб. Які піддаються тривалому УФ-опроміненню, схильних до тривалого надмірного УФ-опромінення. Статистичні дані свідчать, що АК частіше виникає в осіб зі світлою шкірою, хворіють частіше чоловіки [1].

Епідермальні клітинні аберації виникають внаслідок тривалого впливу протягом життя УФ-опромінення і реалізуються за допомогою кількох гетерогенних ушкоджуючих шкіру механізмів впливу УФ. На сучасному етапі найбільш вивченими серед таких факторів є два. По перше, це УФ-індуковані мутації клітинної ДНК, які в осіб з АК практично не репаруються, що в подальшому призводить до неконтрольованого клітинного росту та утворення пухлин. По-друге, пряма імуносупресивна дія УФ, що призводить до неможливості імунної елімінації пухлинного клону клітин епідермісу та його наступної пріоритетної проліферації.

Фактори ризику розвитку АК:

вік;
чоловіча стать;
ІІІ фототип шкірного покриву;
імуносупресія;
наявність деяких генетичних синдромів;
значна кумулятивна доза УФ-опромінювання [2].

За останні 10 років відзначається значне збільшення кількості хворих з АК. Причиною цього є демографічні зміни серед більшості осіб похилого віку. Люди, які працюють на відкритому повітрі, отримують високі дози УФ та демонструють схильність до АК порівняно з офісними працівниками. До інших факторів ризику розвитку АК належать трансплантація органів та/або хронічна імуносупресивна терапія. Так, дані літератури повідомляють, що після 20 років імуносупресії ризик появи АК становить 40–60% з високою ймовірністю прогресування до злоякісної трансформації в плоскоклітинну карциному.

Патогенез АК до плоскоклітинного раку

На сучасному етапі у патогенезі розвитку АК розглядаються дві конкуруючі теорії. Перша з них — теорія Акермана, яка аналізує АК не як епітеліальне преканкрозне (передракове) вогнище, а як плоскоклітинну карциному in situ. Друга конкуруюча гіпотеза розглядає АК як «ініціальне» преканкрозне вогнище, що може прогресувати до інвазивного плоскоклітинного раку шкіри [3].

Центральною ланкою канцерогенезу, що визначає трансформацію АК в інвазивний плоскоклітинний рак шкіри, є індукована кумулятивною дозою УФ-опромінення спонтанна мутація гена-супресора пухлинного росту p53. Сформований і стійкий до апоптозу клон атипових кератиноцитів, що містять цю мутацію в геномі, вислизаючи від імунологічного нагляду, починає активно проліферувати, що призводить до подальших точкових мутацій в плейоморфних кератиноцитах та вироблення аберантних цитокінів з проявами онкогенного синергізму. Усі ці та багато інших патоморфологічних та імуногенетичних механізмів призводять до прогресування АК у плоскоклітинний рак шкіри [4].

Клінічні прояви та сучасні стратегії лікування

На початку захворювання на шкірі з’являється суха, трохи виступаюча над поверхнею пляма, що лущиться. Вона не викликає дискомфорту, на ураженій шкірі немає ознак запалення. Згодом пляма розростається, роговий шар стає більш щільним, новоутворення набуває темно-червоного або бордово-коричневого кольору. Типовим для АК ураження являє собою 28 мм плоску, еритематозну, грубу лускату, погано окреслену папулу, лінійний діагноз базується більше на тактильних відчуттях (рисунок) [5].

Рисунок. Клінічні прояви АК [6]

Враховуючи значну поширеність АК і порівняно високий ризик його прогресування, безперечною є необхідність лікування захворювання. АК повинен контролюватися дерматологом з ретельним спостереженням, настійно рекомендується уникати дії сонячного та УФ-опромінення. При початку лікування АК на початковій стадії захворювання можна повністю вилікувати, однак при відсутності терапії деякі з плям можуть прогресувати в плоскоклітинний рак шкіри (карциному). Статистичні дані свідчать, що якщо пацієнту не проводити відповідне лікування, ризик прогресування АК у плоскоклітинну карциному становить 5–10%.

Арсенал сучасних терапевтичних можливостей при АК досить широкий і представлений фізичними, хімічними, фармакоімунними та комбінованими методами лікування, вибір яких визначається, перш за все, поширеністю захворювання, а також локалізацією висипу, індивідуальним анамнезом, віком пацієнта і наявністю супутніх захворювань. Класичні способи лікування АК включають кріотерапію рідким азотом, місцево третиноїн (наприклад ретинол-А) або хіміотерапевтичні засоби (наприклад флуороурацил). Найменш поширені методи лікування включають кюретаж, хімічний пілінг середньої глибини, дермабразію, лазерне шліфування та фотодинамічну терапію.

У 2021 р. Американська академія дерматології (American Academy of Dermatology — AAD) опублікувала оновлений гайдлайн щодо менеджменту пацієнтів з АК [7]. Сучасні дані свідчать, що АК є одним із найпоширеніших станів, які діагностують та лікують дерматологи в США [8]. Оновлені рекомендації розглядають сучасні варіанти лікування АК з точки зору американських дерматологів та інших клініцистів, які надають медичну допомогу пацієнтам з АК. У документі надані рекомендації щодо різних методів лікування АК, включаючи місцеві засоби, кріохірургію та фотодинамічну терапію (ФДТ). Обговорюються також клінічні характеристики пацієнтів з АК, гістологічна класифікація, анамнез, ризик прогресування та дерматологічний нагляд за АК.

Оскільки лікування АК зазвичай пожиттєве, яке часто супроводжується певним рівнем дискомфорту та впливом на якість життя, вибір оптимальної терапії в ідеальному варіанті передбачає спільне прийняття рішення лікар-пацієнт [9].

Для розробки оновленого гайдлайну мультидисциплінарна команда фахівців провела систематичний огляд наявних даних (рандомізовані контрольовані дослідження) для вирішення 5 ключових питань щодо лікування АК. Критеріям включення відповідали дорослі пацієнти (віком ≥18 років) з клінічним або гістопатологічним діагнозом АК (включаючи пацієнтів з імуносупресивними станами або реципієнтів трансплантованих органів), втручання включали доступні стандартні методи лікування, які схвалені та регулярно використовуються в клінічній практиці в США. У рекомендаціях використовувався підхід GRADE — система класифікації, оцінки, розроблення та експертизи рекомендацій.

Ключові питання:

які ефективність та негативні наслідки пілінгу при лікуванні АК;
які ефективність, результативність та побічні ефекти при застосуванні місцевих засобів в лікуванні АК;
які ефективність та негативні наслідки в лікуванні АК іншими варіантами лікування цієї патології;
які ефективність та побічні ефекти комбінованої терапії при лікуванні АК;
що важливо враховувати при лікуванні АК в осіб з імуносупресивними станами?

AAD–2021: ключові рекомендації

Клінічна характеристика

Класично АК характеризується наявністю папули на еритематозній основі, що трохи виступає над поверхнею шкіри, яка лущиться. Папула зазвичай розвивається в анатомічних зонах високого УФ-опромінювання. Клінічно АК характеризується наявністю варіацій змін на шкіри від атрофічних до гіпертрофічних або гіперкератотичних форм, включаючи шкірний ріг. АК також можуть бути пігментованими або мати бовеноїдний вигляд [10]. Клінічно АК можна класифікувати від легкої до тяжкої форми відповідно до трирівневої шкали Олсена (табл. 1) [11].

Таблиця 1. Шкала Олсена [12]

Рівень 1-й	Рівень 2-й	Рівень 3-й
Плоскі, рожеві плями без ознак гіперкератозу і еритеми часто легше відчути, ніж побачити. Плями можуть лущитися або бути пігментованими	Помірний гіперкератоз на тлі еритеми, які легко пальпуються та є досить помітними	Виражений гіперкератоз або очевидний АК, діагностика включає проведення скринінгу на плоскоклітинний рак шкіри	Множинні ділянки АК на тлі еритеми та сонячних пошкоджень

Гістологічна класифікація

Гістологічно АК характеризується гіперплазією епідермісу з клітинною атипією, схожою на плоскоклітинну карциному in situ, але не досягає повної епідермальної атипії. Хоча для встановлення діагнозу АК зазвичай біопсія не потрібна, однак гістопатологічне дослідження може бути корисним та допомогти в оцінці ступеня тяжкості захворювання. На даний момент не існує підтвердженої загальноприйнятої класифікації АК.

Анамнез захворювання та прогресування

АК, як правило, не уражує молодих осіб, якщо генетичні та зовнішні фактори не пов’язані з частим пошкодженням шкіри УФ-опроміненням. АК зазвичай уражує анатомічні зони, які найбільше піддаються УФ-опромінюванню. Шкіра голови, особливо в місцях випадіння волосся, також є частим місцем ураження АК.

І хоча ураження при АК є хронічними, вони можуть спонтанно інволюціонувати, або ж, що найважливіше, еволюціонувати в плоскоклітинну карциному, якщо не проводити лікування. Цей факт особливо важливий для пацієнтів, які вже мають анамнез раку шкіри, для осіб літнього віку або з іншими факторами, які підвищують ризик розвитку раку (наприклад імуносупресивні стани). Таким чином, АК — важливий фактор ризику розвитку раку шкіри, тоді як його успішне лікування асоціюється з нижчою частотою захворюваності на рак шкіри [13].

Менеджмент пацієнтів з АК

Доступні на сьогодні варіанти лікування АК включають місцеві засоби, кріохірургію та ФДТ. Вибір терапії повинен ґрунтуватися на особливостях перебігу АК (наприклад локалізації), факторах, асоційованих з лікуванням (наприклад ефективність та переносимість), а також характеристики пацієнта. Основними міркуваннями, орієнтованими на пацієнта при лікуванні АК, є супутні клінічні симптоми захворювання, ризик прогресування до плоскоклітинної карциноми, переносимість, тягар лікування та косметичні вади до, під час та після терапії [14].

Незважаючи на те що ці рекомендації зосереджені на лікуванні АК, в деяких ситуаціях відмова від терапії є потенційним варіантом. Так, наприклад, для осіб з очікувано короткою тривалістю життя або для тих, у кого потенційний ризик лікування перевищує користь, може бути доречним розглянути тактику спостереження [15].

Оскільки прихильність пацієнта до терапії значно позначається на ефективності та результаті лікування, важливо, щоб клініцист та пацієнт разом приймали рішення щодо застосування тих чи інших методів лікування.

Лікування АК може бути загальним або спрямоване безпосередньо на уражену шкіру (табл. 2). Загальне лікування включає застосування місцевих засобів або ФДТ, які показані для терапії множинних уражень і змін кератиноцитів та можуть забезпечувати перевагу щодо зниження ризику розвитку нових вогнищ АК, обмежуючи тим самим рецидиви АК та пом’якшуючи субклінічні пошкодження [16]. Лікування, спрямоване на уражену ділянку шкіри, показане для лікування кількох/ізольованих плям та включає застосування фізичних методів терапії (кріохірургія з рідким азотом) або деструктивних методів (кюретаж), які забезпечують ефективне усунення плям протягом одного візиту і потребує від пацієнта лише післяопераційного догляду за шкірою.

Таблиця 2. Рекомендації щодо лікування АК

Лікування АК: рекомендації AAD 2021 р.
№	Рекомендація	Сила	Якість доказів
Захист від УФ
1.0	Пацієнтам з АК рекомендовано використовувати захист від УФ-променів Коментар. Захист від УФ може включати уникнення сонця, сонцезахисний одяг і застосування сонцезахисного крему широкого спектру дії	Сильна
Місцеві засоби
2.1	Пацієнтам з АК рекомендовано місцеве лікування із застосуванням флуороурацилу	Сильна	Помірна
2.2	Пацієнтам з АК рекомендовано місцеве лікування із застосуванням іміквімоду	Сильна	Помірна
2.3	Пацієнтам з АК рекомендовано застосування диклофенаку Коментар: НПЗП викликають ризик розвитку ускладнень з боку серцево-судинної системи та шлунково-кишкового тракту, тому слід призначати їх з обережністю	Умовна	Низька
Кріохірургія
3.1	Пацієнтам з АК рекомендовано застосування кріохірургії	Сильна
3.2	Пацієнтам з АК рекомендовано надавати перевагу кріохірургії перед лазерним шліфуванням шкіри СО₂ лазером	Умовна	Помірна
ФДТ
4.1	Пацієнтам з АК рекомендовано ФДТ червоним світлом	Умовна	Низька
4.2	Пацієнтам з АК рекомендовано перед проведенням ФДТ червоним світлом залишати крем 5-AЛA під герметичною пов’язкою на 14 год	Умовна	Низька
4.3	Пацієнтам з АК рекомендована ФДТ з денним світлом з АЛА як менш болюча, але однаково ефективна процедура, і після проводити ФДТ з АЛА-червоним світлом	Умовна	Помірна
4.4	Пацієнтам з АК рекомендовано надавати перевагу лікуванню ФДТ АЛА-червоним світлом перед пілінгом трихлороцтовою кислотою	Умовна	Помірна
4.5	Пацієнтам з АК рекомендовано ФДТ AЛA-синього світла	Умовна	Помірна
4.6	Пацієнтам з АК не рекомендована попередня обробка розчином альфа-гідроксикислоти перед ФДТ AЛA-блакитним світлом	Умовна	Дуже низька
4.7	Пацієнтам з АК рекомендовано при лікуванні надавати перевагу ФДТ з АЛА-червоним світлом перед кріохірургією	Умовна	Низька
Комбінована терапія
5.1	Пацієнтам з АК рекомендовано при лікуванні надавати перевагу комбінованій терапії флуороурацилом та кріохірургією замість кріохірургії	Умовна	Помірна
5.2	Пацієнтам з АК рекомендовано при лікуванні надавати перевагу комбінованій терапії іміквімодом та кріохірургією замість монотерапії кріохірургією	Умовна	Низька
5.3	Пацієнтам з АК рекомендовано при лікуванні надавати перевагу кріохірургії перед комбінованою терапією диклофенаком на додаток до кріохірургії	Умовна	Низька
5.4	Пацієнтам з АК рекомендовано при лікуванні надавати перевагу місцевому адапалену на додаток до кріохірургії замість монотерапії кріохірургією	Умовна	Низька
5.5	Пацієнтам з АК не рекомендовано додавати іміквімод після ФДТ AЛA-блакитним світлом	Умовна	Помірна

АЛА — амінолевулінова кислота.