Лікування атак мігрені: як забезпечити пацієнтам кращий рівень допомоги

Вадим Білошицький розповів про останні статистичні дані, які свідчать, що кількість хворих у світі на мігрень налічує <1 млрд осіб. Мігрень є третьою причиною втрати непрацездатності в осіб віком <50 років [6]. Зважаючи на 2-ге місце в структурі захворюваності та високу частоту маніфестації в молодому віці, мігрень значуще впливає на звичайну поведінку та знижує якість життя як інтегральну характеристику, що складається з психологічних, фізичних та соціальних компонентів. За оцінками Європейської федерації головного болю, як мінімум один напад мігрені впродовж життя відмічають у 16% популяції. Основ­на проблема діагностики мігрені полягає в надмірному покладанні на інформативність специфічності та чутливості інструментальних методів дослідження, тоді як успіх діагностики та подальшого лікування залежить від подолання інформативної асиметрії та адекватного оцінювання клінічного стану пацієнта. Важливість проблеми пошуку адекватного лікування при мігрені пов’язана з її кардинальністю та істотним негативним впливом на соціальне життя.

Паскаль Прут у своїй доповіді висвітлив підхід до вибору лікувально-діагностичних тактик при мігрені, які базуються на нових даних щодо особливостей складної патофізіології стану та власному клінічному досвіді лікування пацієнтів з мігренню в Центрі головного болю. Мігрень — складний розлад з характерною фазовістю перебігу. Наразі етіологія мігрені невідома або сумнівна, крім можливої спадкової схильності. До симптомів з домінуючим значенням належить інтенсивний головний біль. Залежно від фази напад мігрені може бути насиченим вегетативними розладами (позабольові ознаки). Діагностика мігрені проводиться суто на описовій базі. Аби об’єктивізувати погляд на клінічні характеристики пацієнта з головним болем, П. Прут запропонував використання алгоритму SNOOР, який надає можливість провести диференційний діагноз мігрені із вторинним головним болем.

S — системні симптоми: лихоманка, зменшення маси тіла;

N — неврологічні симптоми або дефіцит;

O — раптовий початок (громоподібний головний біль);

O — початок у віці <40 років;

P — зміна патерну (характеру) головного болю: постуральний/папілоедема/провокований навантаженням/прогресуючий.

Роль тригеміно-васкулярної системи в патофізіології мігрені

В основі патофізіології мігрені лежить надмірна активація тригеміно-васкулярної системи як наслідок дефіциту антиноцицептивної системи зі зниженням ендогенного контролю больового відчуття. Водночас відмічається надмірна церебральна адренергічна та серотонінергічна активність головного мозку. У сучасних поглядах на патофізіологію стану увагу приділяють дисбалансу антиноцицептивної та ноцицептивної системи з вивільненням нейротрансмітерів — глутамату, серотоніну, вазоактивного кишкового пептиду (VIP), субстанції Р, поліпептиду, що активує аденілатциклазу гіпофіза (PACAP), пептиду, пов’язаного з геном Са⁺⁺ (CGRP). У результаті виникає глутаматзалежна кортикальна депресія. Глутамат збуджує нейрони у висхідному тригемінальному сигнальному шляху та викликає центральну сенсибілізацію. CGRP моделює глутаматергічну передачу, що призводить до вазодилатації та нейрогенного запалення твердої мозкової оболонки. На кількість нейрозапального медіатора та швидкість поширення кортикальної депресії впливають ноцицептивні опіоїдні дельта-рецептори, які пригнічують сигнальні шляхи CGRP [3].

На рисунку продемонстровані патофізіологічні зміни в тригеміно-васкулярній системі при мігрені. Ключову роль в патофізіо­логії мігрені відіграє судинна ноцицептивна система, пов’язана з тригемінальним нервом, який регулює тонус мозкових судин та чутливість аферентних больових рецепторів твердої мозкової оболонки та мозкових артерій. Вивільнення запальних нейромедіаторів призводить до порушення регуляції контролю центру дисфункціонального болю в стовбурі головного мозку, який відіграє ключову роль в центральній сенсибілізації, що зумовлює симптоми мігрені. Повторна сенсибілізація підвищує чутливість стовбурових нейронів, що призводить до переходу епізодичної мігрені в хронічну. Дисфункція модуляції болю посилює сенсибілізацію та зумовлює алоденію та стійкість головного болю.

Клінічна картина мігрені

Для клінічної картини мігрені характерні поліморфізм симптомів та фазовість перебігу. Основною патогенетичною ланкою продромальної фази вважають зміни в гіпоталамусі, які проявляються болем у м’язах, змінами настрою, втомою, зміною смаку. Симптоми продромальної фази з’являються за 1–24 год до нападу мігрені.

Аура триває 3–60 хв. Патофізіологію аури пов’язують з повільними змінами активності головного мозку внаслідок кортикальної депресії, яка складається із судинних та нейрональних змін. Ауру відносять до больової фази мігренозного нападу, яка починається з підсилення болю у внутрішній ділянці ока, позаочній ділянці, лобно-скроневій частині голови. Під час нападу локалізація болю та його характер змінюються декілька разів. Головним патогенетичним ланцюгом больової фази, яка триває протягом 4–48 год, вважається активація тригемінального шляху та вивільнення нейрозапальних медіаторів.

Після закінчення больової фази настає постдромальний період, клінічна картина якого виявляється втомою, м’язовим болем, когнітивними змінами, які виникають через 4–48 год після нападу за нез’ясованими механізмами. Приблизно у 2% пацієнтів епізодична мігрень переходить у хронічну, що і зумовлює посилення частоти та інтенсивності нападів.

Діагноз встановлюється відповідно до критеріїв ІІІ Міжнародної класифікації головного болю (ICHD III), в яких окреслено симптоми епізодичної та хронічної мігрені [4]. Жоден з візуалізуючих або функціональних методів інструментальної діагностики не підтвердив свою чутливість. Однак труднощі розуміння складного патогенезу порушення зумовлюють складність диференційної діагностики епізодичної та хронічної мігрені. Передусім це пов’язано з рухливістю порушення, хоча сама мігрень не є прогресуючим неврологічним захворюванням. Спираючись на власний досвід, П. Прут розповів, що встановити правильний діагноз допомагає заповнення пацієнтом щоденника болю. При огляді та збору анамнезу лікарю варто звернути увагу на наступні фактори ризику:

• травми голови та шиї;
• генетична схильність;
• коморбідність — ожиріння, астма, синдром обструктивного апное уві сні, депресія;
• надмірне вживання кофеїну;
• надмірне застосування знеболювальних препаратів.

На думку доповідача, мігрень є недостатньо діагностованим станом. Середній час встановлення правильного діагнозу при мігрені становить 5–7 років. І хоча основною причиною звернення за медичною допомогою до лікаря первинної ланки є головний біль напруги, мігрень та їх комбінація (80%), мігрень часто діагностують як біль напруги (до 35% пацієнтів) внаслідок труднощів диференційної діагностики [5]. Неадекватне та неефективне лікування створює ситуацію, коли для більшості пацієнтів зручніше самолікування за допомогою безрецептурних препаратів. У близько 50% пацієнтів з головним болем напруги відмічають мігрень і клінічний ефект протимігренозного лікування. Тому для адекватної терапії таких пацієнтів вкрай важливо оцінити всі характеристики головного болю.

Рисунок. Патофізіологічні зміни в тригеміно-васкулярній системі при мігрені

Лікування мігрені. Сучасний підхід

Згідно з оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я лише 40% пацієнтів отримують фаховий діагноз, 12,5% — профільне лікування та профілактику мігрені і лише 34,6% пацієнтів виявилися прихильними до терапії [6]. Припинення лікування найчастіше відмічають внаслідок високої частоти розвитку побічних реакцій та недостатнього ефекту від застосування препаратів. Тому за мету лікування обирають наступне.

• зменшення кількості днів з головним болем та зниження інтенсивності головного болю;
• зменшення вираженості симптомів та покращення якості життя;
• безрецидивність;
• відновлення психофізичного стану пацієнта;
• оптимізація вартості лікування.

Настанови щодо лікування головного болю містять рекомендації із застосування неспецифічних та мігреньспецифічних препаратів. Додатково лікують супутні захворювання, особливо розлади настрою.

На прихильність до лікування впливають зручна для пацієнта форма випуску препарату, швидкий початок його дії, стійкість ефекту, мінімальна потреба в повторній дозі, можливість оптимального самолікування. Клінічною проблемою є надмірне застосування безрецептурних препаратів з короткочасною дією. Нетривалий ефект таких препаратів призводить до виникнення рикошетного головного болю та надмірного застосування знеболювальних засобів, що погіршує ситуацію. У 90% осіб з мігренню, які приймали безрецептурні ліки, виник абузисний (медикаментозний) головний біль. Відповідно до критеріїв ICDH III абузисним вважається головний біль, який пов’язаний з надмірним застосуванням знеболювальних препаратів ≥15 днів на місяць, прийом триптанів ≥10 днів на місяць, або біль нез’ясованого генезу. Водночас майже ігнорується профілактичне лікування.

Для сучасної терапії мігрені характерна зростаюча патофізіо­логічна обґрунтованість лікувально-тактичних підходів. Згідно з патофізіологічними особливостями мігрені основною метою фармакологічної корекції є зміна неврологічної активації, а не вплив на внутрішньочерепну вазодилатацію, як вважалося дотепер. Абортивна терапія нападу мігрені за допомогою препаратів, які впливають на рецептори тригемінального шляху, є основною лікувальною стратегією. Найбільш дослідженими рецепторами цієї системи є серотонінові рецептори підтипу 5НТ_1, які експресуються на нейронах та в гладких м’язах судин. Триптани — це препарати таргетної терапії при мігрені з високою спорідненістю до серотонінових рецепторів 5НТ_1b, 5HT_1d, найбільша кількість яких знаходиться в стовбурі головного мозку та верхній ділянці спинного мозку. У механізмі дії триптанів клінічну цікавість викликають два моменти. Передусім триптани активують серотонінові рецептори та зумовлюють вазоконстрикцію судин головного мозку. По-друге, триптани пригнічують вивільнення вазоактивних пептидів на кінцевих розгалуженнях аксонів периваскулярних нейронів тригемінального нерва. Зниження активації нисхідних нейронів ІІ порядку зумовлює зменшення вираженості мігренозних симптомів, особливо головного болю [1, 2].

Алгоритм вибору лікувальної стратегії при мігрені

Важливою частиною стратегії лікування при мігрені є навчання пацієнта та оптимізація фармакологічного лікування. Набутий досвід свідчить про кращу клінічну відповідь за умови застосування мігреньспецифічної медикаментозної терапії в продромальній фазі або під час аури. Висока разова доза більш ефективна порівняно з кількома нижчими дозами препарату. Європейська федерація головного болю рекомендує двоетапний підхід до застосування неопіоїдних анальгетиків та триптанів при мігрені.

Крок 1-й

У відповідній дозі на початку нападу ацетилсаліцилова кислота (АСК)/ібупрофен/диклофенак/парацетамол/кофеїнвмісні препарати або комбінація ібупрофену та АСК перорально/ректально, якщо відмічається блювання.

Крок 2-й

Суматриптан/золмітриптан/наратриптан/сизатриптан/альмотриптан/елетриптан/фроватриптан у початковій дозі 1 таблетка — всім пацієнтам за умови неповної клінічної відповіді на Крок 1-й. Рішення щодо застосування вищих доз триптанів приймається спільно з пацієнтом.

Однак незважаючи на те що ефективність триптанів доведено вища порівняно з безрецептурними препаратами, в окремих випадках застосування певного виду триптанів ≥10 днів на місяць вважається неповною клінічною відповіддю та потребує зміни препарату. Враховуючи, що недостатня ефективність передусім пов’язана з індивідуальною чутливістю до виду триптану в окремого пацієнта, рекомендовано розглянути можливість заміни триптану на інший, альтернативний. Альтернативний триптан рекомендовано застосовувати після ≥2 невдач із першим. Доповідач поділився експертним досвідом застосування комбінації протиблювотних засобів перед застосуванням триптанів. Нижче наведені випадки заміни триптанів:

• раннє виникнення блювання та нудоти;
• швидко прогресуюча клінічна симптоматика мігрені — рекомендовано 6 мг суматриптану підшкірно/назальний спрей суматириптан 10 мг/золмітриптан 5 мг;
• швидкодіючий препарат елетриптан у дозі 40 мг/ризатриптан 10 мг/золмітриптан 5 мг. У разі неефективності додаткове застосування прокінетиків (домперидон) у дозі 10 мг;
• рецидив головного болю — рекомендовано додаткове застосування НПЗП або триптану пролонгованої дії;
• неповна клінічна ефективність — рекомендовано підвищити дозу, застосовувати іншу форму триптану (ін’єкційну або інтраназальну), застосування комбінації з НПЗП, можливість застосування превентивної терапії.

Не рекомендовано застосування триптанів ≥10 днів/міс.

Розглянути можливість підшкірних ін’єкцій суматриптану при неефективності перорального застосування будь-якого виду триптанів.

Препарати ерготаміну не рекомендовані для рутинного застосування.

Зупинившись на сучасних досягненнях фармакології, П. Прут приділив детальну увагу фармакологічним особливостям застосування елетриптану — високоселективного триптану другого покоління зі спорідненістю до 5HТ_1b та 5HТ_1d серотонінових рецепторів. Результати дослідження свідчать про значуще вищу ефективність триптанів ІІ покоління проти плацебо, значно менше застосування резервних ліків та повторної дози через 2–4 год. Фармакокінетика препарату зумовлює швидку дію та тривалий ефект від застосування та ефективність у пацієнтів з нудотою, фотофобією та фонофобією. І хоча масштабних досліджень безпеки не проводилося, попередні дослідження профілю безпеки не виявили підвищення частоти розвитку серйозних побічних ефектів у педіатричних пацієнтів та пацієнтів віком ≥65 років порівняно з іншими віковими когортами пацієнтів. Застосування елетриптану покращило функціональний стан жінок з менструальною мігренню.

Підсумовуючи, П. Прут зазначив, що мігрень є клінічним діагнозом. Вибір лікувальної стратегії у пацієнтів з мігренню зумовлений клінічними характеристиками пацієнта та оцінкою повноти клінічної відповіді на застосування протимігренозних препаратів. Наразі основою фармакологічного лікування мігрені є абортивна терапія із застосуванням триптанів.

Список використаної літератури

• 1. American Headache Society (2019) The American Headache Society position statement on integrating new migraine treatments into clinical practice. Headache, 59: 1–18. doi: 10.1111/head.13456.
• 2. Ashina M., Doležil D., Bonner J.H. et al. (2020) A phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled study to evaluate the efficacy and safety of AMG 301 in migraine prevention. Presented at the 13th European Headache Congress, Athens, May 30–June 1, 2019. N. Engl. J. Med., 383: 1866–76. DOI: 10.1056/NEJMra1915327.
• 3. Ashina M., Hansen J.M., Á Dunga B.O. et al. (2017) Human models of migraine — short-term pain for long-term gain. Nat. Rev. Neurol., 13: 713–724. doi: 10.1038/nrneurol.2017.13.
• 4. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) (2018) The international classification of headache disorders, 3rd edition. Cephalalgia, 38: 1–211. doi: 10.1177/0333102417738202.
• 5. Stovner L.J., Nichols E., Steiner T.J. et al. (2016) Global, regional, and national burden of migraine and tension-type headache, 1990–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. Lancet Neurol., 17: 954–976. doi: 10.1016/S1474-4422(18)30322-3.
• 6. World Health Organization (2011) Atlas of headache disorders and resources in the world 2011. http://www.who.int/mental_health/management/who_atlas_headache_disorders.pdf?ua=1.