Артеріальна гіпертензія і цукровий діабет. Аналіз рекомендацій «Цукровий діабет, переддіабет і серцево-судинні захворювання» Європейського кардіологічного товариства (ESC) та Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD)

ВСТУП

Цукровий діабет (ЦД) на сьогодні вважається однією із найважливіших проблем у всьому світі. Значне соціальне значення ЦД полягає у постійному збільшенні кількості хворих на ЦД, зростанні інвалідизації та смертності серед цих пацієнтів, що вимагає величезних фінансових затрат.

За оцінкою дослідників в усьому світі сьогодні налічують 195 млн хворих на ЦД. У найближчий час їх чисельність зросте до 330 млн, а у 2030 р. досягне 500 млн пацієнтів. Приблизно у половини хворих ЦД залишається недіагностованим упродовж тривалого часу внаслідок його асимптомного перебігу. Паралельно із зростанням поширеності суттєво підвищилась і смертність внаслідок ЦД, основними причинами якої є інфаркт міокарда (ІМ) та інсульт. Виявилося, що патогенетичні механізми впливу ЦД на розвиток кардіальної патології мають більшу значимість і вагу, ніж традиційні класичні фактори — гіперхолестеринемія, куріння, ожиріння, артеріальна гіпертензія (АГ) тощо.

АГ є найчастішим захворюванням, що супроводжує перебіг ЦД. За даними численних досліджень у 65–90% хворих на ЦД відзначають АГ, тобто у 2–3 рази частіше, ніж у загальній популяції (Teuscher A. et al., 1989; Salomaa V.V. et al., 1991). Результати дослідження UKPDS (UK Prospective Diabetes Study Group, 1998a, b) свідчать, що ефективне зниження підвищеного артеріального тиску (АТ) призводить до 51% зниження ризику макросудинних ускладнень у хворих на ЦД, контроль за гіперліпідемією — до 36% зниження смертності у них внаслідок ішемічної хвороби серця (ІХС), а ретельна корекція рівня глікемії — до 16% зниження частоти розвитку ІМ. Тобто регулювання АТ за своєю ефективністю щодо покращання прогнозу перебігу ІХС у хворих на ЦД займає пріоритетне місце серед інших профілактичних втручань. Цю думку також підтримують автори рекомендацій із ЦД, переддіабету і серцево-судинних захворювань (CCЗ), нещодавно виданих Європейським кардіологічним товариством (European Society of Cardiology — ESC) і Європейською асоціацією з вивчення діабету (European Association for the Study of Diabetes — EASD) (Ryden L. et al., 2007)[1].

У рекомендаціях ESC і EASD значну увагу приділено епідеміологічним і патофізіологічним проблемам, пов’язаним із АГ у пацієнтів із ЦД, питанням взаємовпливу цих захворювань на загальний серцево-судинний ризик, визначенню цільового рівня АТ та вибору гіпотензивного засобу у хворих з цією поєднаною патологією.

АГ У ПАЦІЄНТІВ ІЗ ЦД ТА СЕРЦЕВО-СУДИННИЙ РИЗИК

Автори останніх рекомендацій зазначають, що АГ виникає втричі частіше у пацієнтів з ЦД порівняно з особами, які мають нормальний обмін глюкози (Teuscher A. et al., 1989; Salomaa V.V. et al., 1991).

АГ є фактором швидкого прогресування діабетичної нефропатії. Стійке підвищення АТ у хворих на ЦД прискорює перехід стадії мікроальбумінурії в стадію протеїнурії, призводить до прогресуючого зниження клубочкової фільтрації і підвищення рівня креатиніну в крові. Саме внутрішньоклубочкова гіпертензія є основним фактором прогресування патології нирок при ЦД.

Причини розвитку АГ при ЦД 1-го і 2-го типу подібні, однак частота окремих її варіантів різниться залежно від типу діабету. У хворих на ЦД 1-го типу основною причиною АГ є діабетична нефропатія. Її частка становить 90% серед всіх інших причин (Walker W.G. еt al., 1987). У цих хворих підвищення АТ відзначається, як правило, через 10–15 років від початку ЦД і збігається за часом з появою протеїнурії, тобто ознак діабетичного ураження нирок (Feener E.P., King G.L., 1997). У хворих на ЦД 2-го типу в 70–80% випадків АГ є наслідком есенціальної гіпертензії, яка передує розвитку ЦД. Тільки у 30% хворих на ЦД 2-го типу вона розвивається внаслідок ураження нирок. Як правило, такі пацієнти мають надлишкову масу тіла, порушення ліпідного обміну, ознаки порушеної толерантності до вуглеводів. Підвищення АТ на фоні інших ендокринопатій у хворих на ЦД відзначають рідко: не частіше ніж в 10% випадків. Слід вказати, що у пацієнтів з ЦД 1-го типу частіше підвищується діастолічний АТ, що зумовлено первинним ураженням судин нирок із розвитком вторинної АГ. Натомість при ЦД 2-го типу частіше підвищується систолічний АТ.

В даний час ЦД і АГ розглядаються як взаємо-пов’язані хвороби, кожна з яких водночас є додатковим чинником ризику розвитку атеросклерозу та ССЗ. Внаслідок їх поєднання посилюється дисфункція ендотелію, виникають мікро- і макросудинні ускладнення, значно підвищується АТ, розвиваються гіпертрофія міокарда, ішемія та серцева недостатність (Shehadeh A., Regan T.J., 1995). Наявність діабетичної нефропатії посилює підвищення АТ, замикаючи хибне коло. У дослідженнях MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) (Stamler J. et al., 1993; Brancati F.L. et al., 1997) і PROCAM (PROspective CArdiovascular Munster Study) (Assman G. et al., 2002) було підтверджено, що порівняно із хворими без ЦД, у пацієнтів з ЦД 1-го типу та АГ ризик розвитку ССЗ вищий у 1,7 раза, у хворих на ЦД 2-го типу та АГ — у 1,9 раза.

В епідеміологічному дослідженні Framinghаm Study було продемонстровано, що за наявності тільки одного ЦД смертність хворих від коронарної патології підвищується в 4 рази, інсультів — в 3–4 рази, порівняно з популяцією хворих, які не хворіють на ЦД. При приєднанні до діабету АГ цей показник підвищується в 5–7 разів. Розвиток діабетичної нефропатії на її фоні підвищує коронарну смертність в 37 разів (Wilson P.W. et al., 1991). Метааналіз численних досліджень проблеми АГ показав, що підвищення АТ на 6 мм рт. ст. підвищує ризик розвитку інсульту на 40%, ІМ на 20%. Дані фінського дослідження Finnish Prospective Study також довели, що у хворих на ЦД із підвищеним АТ ризик мозкового інсульту підвищується у більш ніж 3–4 рази (Hu G. et al., 2005). Саме тому поєднання АГ i ЦД прогностично дуже несприятливе.

Отже, ризик виникнення серцево-судинних ускладнень у пацієнтів із ЦД і АГ суттєво підвищений. Цей ризик може бути ефективно знижений за допомогою раціональної гіпотензивної терапії (клас І, рівень доказовості В).

ЦІЛЬОВИЙ РІВЕНЬ АТ У ПАЦІЄНТІВ ІЗ ЦД І АГ

У хворих на ЦД, незалежно від типу, при наявності АГ гіпотензивна терапія повинна бути особливо «агресивною» з метою досягнення зниження АТ нижче 130/80 мм рт. ст. (клас І, рівень доказовості В).

Такий цільовий рівень АТ базується на результатах Британського дослідження UKPDS-33 (1998) та HOT (Hypertension Optimal Treatment) (Hansson L. et al., 1998), які засвідчили істотне зниження розвитку різних ССЗ, зокрема інсульту та патології нирок у пацієнтів з «агресивним», а не звичайним, терапевтичним принципом контролю гіпертензії.

В дослідженні UKPDS-38 показано, що інтенсивна гіпотензивна терапія знижує частоту діабетичних ускладнень на 24%, смертність, пов’язану з діабетом, — на 32%, інсульту — на 44%, ймовірність мікросудинних ускладнень — на 34%. Крім того, виявлено зменшення частки хворих з прогресуючою ретинопатією (на 34%), мікроальбумінурією (на 29%) і погіршенням гостроти зору (на 47%).

Як показали результати дослідження HOT (Hypertension Optimal Treatment, 1998), зниження діастолічного АТ менше 80 мм рт. ст. достовірно знижувало ризик серцево-судинних ускладнень (на 48,5%), частоту смертності від серцево-судинних ускладнень (на 63%) і загальну смертність (на 41%), у порівнянні з діастолічним АТ менше 90 мм рт. ст. (Hansson L. et al., 1998).

Зниження АТ нижче 130/80 мм рт. ст. (ідеально — нижче 125/75) рекомендовано хворим на ЦД у поєднанні з протеїнурією, зниженою клубочковою фільтрацією і вираженою нефропатією. Слід пам’ятати, що у таких пацієнтів значне зниження АТ на початку лікування може спричинити підвищення рівня сироваткового креатиніну. Однак у тривалій перспективі обрана «агресивна» тактика покращує ниркову функцію. На жаль, у повсякденній клінічній практиці у більшості хворих на ЦД та АГ не вдається досягти бажаного рівня АТ.

ТЕРАПЕВТИЧНА СТРАТЕГІЯ

Серед основних завдань гіпотензивної терапії пацієнтів з ЦД та АГ слід виділити такі: 1) зниження АТ і попередження його негативних наслідків; 2) покращання ниркового та серцево-судинного захисту; 3) зниження серцево-судинного ризику.

Значна кількість досліджень із включенням хворих на ЦД довела, що найбільшу користь, пов’язану із раціональною гіпотензивною терапією, отримано в основному за рахунок постійного контролю АГ. При цьому автори об’єднаних рекомендацій зазначають, що для зниження АТ однаково важливі як раціональна фармакотерапія, так і зміна способу життя. Перш ніж призначити гіпотензивні лікарські засоби, у пацієнтів із ЦД в обов’язковому порядку слід відкоригувати немедикаментозну частину терапії (дієта, корекція маси тіла, оптимізація рухового режиму тощо). Однак переважно немедикаментозні методи лікування є недостатніми для адекватного контролю рівня АТ (досягнення його цільового рівня). Переважна більшість пацієнтів із ЦД та АГ потребують фармакологічного втручання, яке також має свої особливості.

З метою попередження серцево-судинних катастроф у хворих на ЦД для досягнення бажаного рівня АТ вже на початку терапії необхідно призначати комбінацію декількох гіпотензивних засобів (клас I, рівень доказовості А).

ВИБІР ГІПОТЕНЗИВНОГО ЛІКАРСЬКОГО ЗАСОБУ У ПАЦІЄНТІВ З ЦД І АГ

У перших з низки багатьох відомих досліджень із включенням підгруп хворих на ЦД ефективність гіпотензивних засобів порівнювали з плацебо. Переконливі дані щодо необхідності застосування гіпотензивних засобів з метою суттєвого зниження ризику виникнення ССЗ отримано в плацебоконтрольованих дослідженнях HOT, SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program) (Curb J.D. et al., 1996), Syst-EUR (Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators) (Tuomilehto J. et al., 1999); HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators, 2000), INDANA Steering Committee (Lievre M. et al., 2000). У цих дослідженнях діуретики, антагоністи кальцію, блокатори бета-адренорецепторів, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ) виявились значно ефективнішими у хворих на ЦД і АГ, ніж плацебо.

Так, наприклад, у багатоцентровому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні HOPE (2000), в якому вивчали вплив інгібітора АПФ раміприлу на розвиток серцево-судинних ускладнень у хворих на ЦД 2-го типу, в групі лікованих ним пацієнтів (n=3577) (порівняно з тими, хто отримував плацебо) частота первинної кінцевої точки знизилась на 25%, ІМ — на 22%, інсульту — на 33%, серцево-судинної смерті — на 24%, реваскуляризації — на 17%, розвитку нефропатії — на 24%. Також відзначено достовірне зниження ризику розвитку ЦД на 30,2% і частоти розвитку ССЗ на 43,6% (Yusuf S. et al., 2000).

У подальших вивченнях порівнювалась протективна ефективність окремих гіпотензивних засобів. Результати свідчать, що у хворих на ЦД з підвищеним АТ найефективнішими щодо зниження серцево-судинного ризику і поліпшення прогнозу виявились лікарські засоби, які блокують ренін-альдостерон-ангіотензинову систему (Estacio R.O. et al., 1998; Tatti P. еt al., 1998; Niskanen L. et al., 2001) Так, у дослідженні BENEDICT (Brusegan Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial) інгібітор АПФ мав значну перевагу над антагоністом кальцію у зменшенні мікроальбумінурії у хворих на ЦД 2-го типу, що надзвичайно важливо для покращання прогнозу і зниження ризику серцево-судинних ускладнень (Ruggenenti P. et al., 2004). В іншому дослідженні LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension Study, 2002) у хворих на ЦД, яким призначали антагоністи рецепторів ангіотензину II (АРА-II) лозартан, ризик розвитку первинної кінцевої точки (серцево-судинна смертність + інсульт + ІМ) знизився на 24,5% (р=0,031), смерті внаслідок серцево-судинних причин — на 36,6% (р=0,028), внаслідок усіх причин — на 38,7% (р=0,002), порівняно з групою осіб, які приймали блокатор бета-адренорецепторів (атенолол). Лозартан у пацієнтів з АГ та ЦД позитивно впливав на клінічний перебіг захворювання, знижуючи ризик серцево-судинних ускладнень, смерті і кількості госпіталізацій (Lindholm L.H. et al., 2002).

На основі результатів проведених досліджень було зроблено висновок про те, що інгібітори АПФ мають кардіопротективну і нефропротективну дію, через що збільшується тривалість і покращується якість життя хворих на ЦД. Згідно із сучасними даними, інгібітори АПФ рекомендують призначати всім хворим із наявною або скритою діабетичною нефропатією незалежно від типу ЦД і рівня системного АТ. Доза інгібітора АПФ підбирається індивідуально для того, щоб підтримувати рівень АТ у межах 125–130/75–80 мм рт. ст.

Автори об’єднаних рекомендацій ESC і EASD свої висновки базують також на керівних принципах відомих у світі організацій із вивчення ЦД. Однією із авторитетних організацій, яка визначає тактику ведення хворих на ЦД, безперечно є Американська діабетична асоціація (АДА, American Diabetes Association /ADA). В останніх настановах АДА (2007) зазначено:

• інгібітори АПФ та АРА-ІІ повинні бути застосовані у хворих на ЦД для лікування мікро- і макроальбумінурії (за винятком вагітних жінок) (рівень доказовості A);
• немає досліджень цілеспрямованого порівняння інгібіторів АПФ та АРА-ІІ. Однак є клінічні дослідження кожного з цих препаратів, що підтверджують наступне:
• у пацієнтів із ЦД 1-го типу з АГ та будь-яким ступенем альбумінурії інгібітори АПФ сповільнюють прогресування нефропатії (рівень доказовості A);
• у пацієнтів із ЦД 2-го типу з АГ та мікроальбумінурією АРА-ІІ довели свою ефективність у сповільненні прогресування макроальбумінурії (рівень доказовості A).

Тобто, крім інгібіторів АПФ, для лікування при АГ у хворих на ЦД 2-го типу як препарати вибору можуть застовуватись АРА-ІІ. Три великі дослідження — IDNT (Irbesartan in Diabetic Nephropathy Trial), IRMA-2 (Irbesartan in Type 2 Diabetes with MicroAlbuminuria), RENAAL (Reduction of Endpoints in Non-insulin-dependent Diabetes Mellitus With Angiotensin II antagonist Losartan) — переконливо довели ефективність АРА-ІІ у хворих на ЦД 2-го типу з АГ та нефропатією.

В дослідженні IDNT порівнювали ефект ірбесартану, антагоніста кальцію амлодипіну і плацебо у 1715 хворих на ЦД 2-го типу та АГ. Тривалість дослідження становила 2,6 років. Ірбесартан знижував ризик розвитку кінцевої точки на 20% (р=0,02) у порівнянні з плацебо і на 23% у порівнянні з амлодипіном (р=0,006). Лікування ірбесартаном сповільнювало погіршення ниркової функції на 50%, знижувало частоту діалізу або трансплантації на 26% у порівнянні з плацебо і на 34% у порівнянні з амлодипіном (Lewis E. J. et al., 2001).

В дослідженні IRMA-2 вивчали ефективність ірбесартану у хворих на ЦД 2-го типу і мікроальбумінурією. 590 хворих отримували ірбесартан у дозі 300 або 150 мг на добу або плацебо протягом двох років. Частота розвитку кінцевих точок була значно нижчою у групах лікованих ірбесартаном хворих (5,2 і 9,7% відповідно) у порівнянні із плацебо (14,9%). Крім того, ірбесартан достовірно частіше знижував прогресування діабетичної нефропатії (на 70% частіше, ніж плацебо; р=0,0004) (Parving H.H. et al., 2001).

У дослідженні RENAAL, що включало 1513 хворих на ЦД 2-го типу із протеїнурією і підвищеним рівнем креатиніну, порівнювали ефект лозартану (50–100 мг) і плацебо. Дослідження тривало 3,4 роки. Лозартан знижував частоту підвищення концентрації креатиніну у крові на 25% (р=0,006), розвиток хронічної ниркової недостатності — на 28% (р=0,002), проте не впливав на частоту смертності. Рівень протеїнурії був на 35% нижчий у групі хворих, що отримували лозартан, ніж у групі плацебо (р<0,001) (Brenner B.M. et al., 2001).

Отже, АРА-ІІ — лікарські препарати першої лінії, з яких необхідно розпочинати лікування АГ у хворих на ЦД 2-го типу з діабетичною нефропатією, мікроальбумінурією, протеїнурією (American Diabetes Association, 2007).

Крім позитивного ренопротекторного ефекту, АРА-ІІ достовірно зменшують гіпертрофію лівого шлуночка, покращують його діастолічну функцію, сповільнюють ремоделювання артерій, мають церебропротекторні властивості тощо.

Таким чином, у схему раціональної гіпотензивної терапії у пацієнтів із ЦД та АГ обов’язково повинні включатись лікарські засоби — інгібітори ренін-ангіотензинової системи (клас I, рівень доказовості А). Цілеспрямований контроль мікроальбумінурії та АТ, що досягається у першу чергу внаслідок застосування ефективних доз інгібіторів АПФ та АРА-ІІ, достовірно знижує частоту мікро- і макроваскулярних ускладнень ЦД 1-го і 2-го типів (клас І, рівень доказовості А).

Хоч експерти ESC i EASD наголошують, що у хворих на ЦД для досягнення бажаного рівня АТ вже на початку терапії необхідно призначати комбінацію декількох гіпотензивних середників, проте на конкретних лікарських засобах увагу не акцентують. Також автори об’єднаних рекомендації не дають відповіді на питання як лікувати АГ у пацієнтів на ЦД, якщо інгібітори АПФ і АРА-ІІ протипоказані.

В останніх своїх рекомендаціях АДА (2007) зазначає, що пацієнтам із ЦД, у яких інгібітори АПФ та АРА-ІІ протипоказані, для контролю за рівнем АТ можуть бути використані недигідропіридинові антагоністи кальцію, блокатори бета-адренорецепторів та сечогінні. Використання недигідропіридинових антагоністів кальцію може зменшувати альбумінурію в діабетичних пацієнтів, включаючи і вагітних.

Згідно із сучасними рекомендаціями для корекції АГ у хворих на ЦД не потрібно прагнути досягнення максимальної дози лише одного антигіпертензивного препарату. Слід відразу призначати комбіновану терапію двома, а за необхідності й трьома-чотирма лікарськими засобами різних груп. В дослідженні HOT тільки у 26% пацієнтів для цього застосовувалася антигіпертензивна монотерапія. Решта 74% потребували призначення комбінованого лікування (Hansson L. et al., 1998).

Для досягнення цільового рівня АТ у хворих на ЦД за необхідності до інгібіторів АПФ і АРА-ІІ додають сечогінні лікарські засоби. При цьому обов’язково контролюють функцію нирок і рівень калію у крові.

Експерти АДА чітко визначили роль антагоністів кальцію у хворих на ЦД із АГ. Так, автори АДА зазначають, що застосування цих препаратів для початкової терапії сповільнення нефропатії подібне до плацебо, тобто є неефективним. В основному для лікування АГ і нефропатії у хворих на ЦД недигідроперидинові антагоністи кальцію можуть додаватися до інгібіторів АПФ або АРА-ІІ (рівень доказовості В).

В рекомендаціях АДА звернено увагу на ведення вагітних із ЦД і АГ. Цільовий рівень АТ у вагітних із ЦД і хронічною АГ визначено як 110–129/65–79 мм рт. ст. Саме такий рівень АТ корисний для здоров’я вагітної і плоду. Більш низький рівень може призводити до збільшення вираженості ембріональної патології. Інгібітори АПФ та АРА-ІІ протипоказані вагітним для лікування АГ, оскільки спричиняють ембріональне ушкодження. У вагітних можна використовувати такі гіпотензивні засоби, як метилдопа, лабеталол, клонідин і празозин. Постійна тривала терапія сечогінними засобами під час вагітності призводить до зменшення об’єму материнської плазми, внаслідок чого зменшується і живлення плоду.

ДІАБЕТОГЕННІ ЕФЕКТИ ГІПОТЕНЗИВНИХ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ

Відомим є факт, що деякі гіпотензивні засоби виявляють негативний метаболічний вплив і навіть можуть спричиняти порушення толерантності до глюкози чи розвиток ЦД — дослідження ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) та HOT (Hansson L. et al., 1999; ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, 2002). Насамперед це притаманно для блокаторів бета-адренорецепторів і сечогінних лікарських засобів. В той же час препарати вибору при лікування хворих на ЦД та АГ — інгібітори АПФ і АРА-ІІ — є метаболічно нейтральними і не погіршують вуглеводний обмін (Mancia G. et al., 2006). Щодо блокаторів бета-адренорецепторів та сечогінних препаратів, то вони не повинні застовуватися на початку лікування АГ у пацієнтів із метаболічним синдромом або порушеною толерантністю до глюкози. Зовсім інший підхід до їх застосування у пацієнтів з АГ та діагностованим ЦД. В цьому випадку блокатори бета-адренорецепторів і сечогінні можуть використовуватися без значних застережень як частина терапевтичної стратегії, спрямованої на зниження АТ і запобігання його ускладнень. У пацієнтів із діагностованим ЦД та АГ, які належать до категорії високого серцево-судинного ризику, зниження АТ є більш важливим для прогнозу, ніж гіпотетичне виникнення незначних метаболічних порушень (European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee, 2003).

Стратегія застосування метаболічно нейтральних лікарських засобів знайшла своє обгрунтування
у нещодавно закінченому дослідженні ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial). Його результати засвідчили істотне зниження первинної кінцевої точки на 13% (частота виникнення ІХС) у пацієнтів із АГ без наявності ІХС, але з трьома факторами ризику (вік, ЦД, куріння) при застосуванні метаболічно нейтральних лікарських гіпотензивних засобів — блокатора кальцієвих каналів амлодипіну та інгібітора АПФ периндоприлу,— порівняно з особами, які приймали блокатор бета-адренорецепторів атенолол і тіазидний діуретик (Williams B. et al., 2006).

ЛІТЕРАТУРА

• ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (2002) Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 288(23): 2981–2997.
• American Diabetes Association (2007) Standards of medical care in diabetes — 2007. Diabetes Care, 30 (Suppl. 1): S4–S41.
• Assmann G., Cullen P., Schulte H. (2002) Simple scoring scheme for calculating the risk of acute coronary events based on the 10-year follow-up of the prospective cardiovascular Munster (PROCAM) study. Circulation, 105(3): 310–315.
• Brancati F.L., Whelton P.K., Randall B.L., Neaton J.D., Stamler J., Klag M.J. (1997) Risk of end-stage renal disease in diabetes mellitus: a prospective cohort study of men screened for MRFIT. Multiple Risk Factor Intervention Trial. JAMA, 278(23): 2069–2074.
• Brenner B.M., Cooper M.E., de Zeeuw D., Keane W.F., Mitch W.E., Parving H.H., Remuzzi G., Snapinn S.M., Zhang Z., Shahinfar S.; RENAAL Study Investigators (2001) Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med., 345(12): 861–869.
• Curb J.D., Pressel S.L., Cutler J.A., Savage P.J., Applegate W.B., Black H., Camel G., Davis B.R., Frost P.H., Gonzalez N., Guthrie G., Oberman A., Rutan G.H., Stamler J. (1996) Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group. JAMA, 276(23): 1886–1892.
• Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R., Biggerstaff S.L., Gifford N., Schrier R.W. (1998) The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. N. Engl. J. Med., 338(10): 645–652.
• European Society of Hypertension-European Society of Cardiology Guidelines Committee (2003) 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J. Hypertens., 21(6): 1011–1053.
• Feener E.P., King G.L. (1997) Vascular dysfunction in diabetes mellitus. Lancet, 350(Suppl. 1): SI9–SI13.
• Hansson L., Lindholm L.H., Niskanen L., Lanke J., Hedner T., Niklason A., Luomanmaki K., Dahlof B., de Faire U., Morlin C., Karlberg B.E., Wester P.O., Bjorck J.E. (1999) Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet, 353(9153): 611–616.
• Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G., Dahlof B., Elmfeldt D., Julius S., Menard J., Rahn K.H., Wedel H., Westerling S. (1998) Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet, 351(9118): 1755–1762.
• Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators (2000) Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet, 355(9200): 253–259.
• Hu G., Sarti C., Jousilahti P., Peltonen M., Qiao Q., Antikainen R., Tuomilehto J. (2005) The impact of history of hypertension and type 2 diabetes at baseline on the incidence of stroke and stroke mortality. Stroke, 36(12): 2538–2543.
• Lewis E.J., Hunsicker L.G., Clarke W.R., Berl T., Pohl M.A., Lewis J.B., Ritz E., Atkins R.C., Rohde R., Raz I.; Collaborative Study Group (2001) Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 345(12): 851–860.
• Lievre M., Gueyffier F., Ekbom T., Fagard R., Cutler J., Schron E., Marre M., Boissel J.P. (2000) Efficacy of diuretics and beta-blockers in diabetic hypertensive patients. Results from a meta-analysis. The INDANA Steering Committee. Diabetes Care, 23(Suppl. 2): B65–B71.
• Lindholm L.H., Ibsen H., Dahlof B., Devereux R.B., Beevers G., de Faire U., Fyhrquist F., Julius S., Kjeldsen S.E., Kristiansson K., Lederballe-Pedersen O., Nieminen M.S., Omvik P., Oparil S.,
  Wedel H., Aurup P., Edelman J., Snapinn S.; LIFE Study Group (2002) Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet, 359(9311): 1004–1010.
• Mancia G., Grassi G., Zanchetti A. (2006) New-onset diabetes and antihypertensive drugs. J. Hypertens., 24(1): 3–10.
• Niskanen L., Hedner T., Hansson L., Lanke J., Niklason A.; CAPPP Study Group (2001) Reduced cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive diabetic patients on first-line therapy with an ACE inhibitor compared with a diuretic/beta-blocker-based treatment regimen: a subanalysis of the Captopril Prevention Project. Diabetes Care, 24(12): 2091–2096.
• Parving H.H., Lehnert H., Brochner-Mortensen J., Gomis R., Andersen S., Arner P.; Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group (2001) The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 345(12): 870–878.
• Ruggenenti P., Fassi A., Ilieva A.P., Bruno S., Iliev I.P., Brusegan V., Rubis N., Gherardi G., Arnoldi F., Ganeva M., Ene-Iordache B., Gaspari F., Perna A., Bossi A., Trevisan R., Dodesini A.R., Remuzzi G.; Bergamo Nephrologic Diabetes Complications Trial (BENEDICT) Investigators (2004) Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 351(19): 1941–1951.
• Ryden L., Standl E., Bartnik M., Van den Berghe G., Betteridge J., de Boer M.J., Cosentino F., Jonsson B., Laakso M., Malmberg K., Priori S., Ostergren J., Tuomilehto J., Thrainsdottir I., Vanhorebeek I., Stramba-Badiale M., Lindgren P., Qiao Q., Priori S.G., Blanc J.J., Budaj A., Camm J., Dean V., Deckers J., Dickstein K., Lekakis J., McGregor K., Metra M., Morais J., Osterspey A., Tamargo J., Zamorano J.L., Deckers J.W., Bertrand M., Charbonnel B., Erdmann E., Ferrannini E., Flyvbjerg A., Gohlke H., Juanatey J.R., Graham I., Monteiro P.F., Parhofer K., Pyorala K., Raz I., Schernthaner G., Volpe M., Wood D.; Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC); European Association for the Study of Diabetes (EASD) (2007) Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur. Heart J., 28(1): 88–136 (http://eurheartj.oxfordjournals.org/cgi/content/full/28/1/88).
• Salomaa V.V., Strandberg T.E., Vanhanen H., Naukkarinen V., Sarna S., Miettinen T.A. (1991) Glucose tolerance and blood pressure: long term follow up in middle aged men. BMJ, 302(6775): 493–496.
• Shehadeh A., Regan T.J. (1995) Cardiac consequences of diabetes mellitus. Clin. Cardiol., 18(6): 301–305.
• Stamler J., Vaccaro O., Neaton J.D., Wentworth D. (1993) Diabetes, other risk factors, and 12-yr cardiovascular mortality for men screened in the Multiple Risk Factor Intervention Trial. Diabetes Care, 16(2): 434–444.
• Tatti P., Pahor M., Byington R.P., Di Mauro P., Guarisco R., Strollo G., Strollo F. (1998) Outcome results of the Fosinopril Versus Amlodipine Cardiovascular Events Randomized Trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM. Diabetes Care, 21(4): 597–603.
• Teuscher A., Egger M., Herman J.B. (1989) Diabetes and hypertension. Blood pressure in clinical diabetic patients and a control population. Arch. Intern. Med., 149(9): 1942–1945.
• Tuomilehto J., Rastenyte D., Birkenhager W.H., Thijs L., Antikainen R., Bulpitt C.J., Fletcher A.E., Forette F., Goldhaber A., Palatini P., Sarti C., Fagard R. (1999) Effects of calcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. N. Engl. J. Med., 340(9): 677–684.
• UK Prospective Diabetes Study Group (1998a) Intensive blood glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 352(9131): 837–853.
• UK Prospective Diabetes Study Group (1998b) Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes (UKPDS 38). BMJ, 317: 703–713.
• Walker W.G., Hermann J., Yin D.P., Murphy R.P., Patz A. (1987) Diuretics accelerate diabetic nephropathy in hypertensive insulin-dependent and non-insulin-dependent subjects. Trans. Assoc. Am. Physicians, 100: 305–315.
• Williams B., Lacy P.S., Thom S.M., Cruickshank K., Stanton A., Collier D., Hughes A.D., Thurston H., O’Rourke M.; CAFE Investigators; Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Investigators; CAFE Steering Committee and Writing Committee (2006) Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) study. Circulation, 113(9): 1213–1225.
• Wilson P.W., Cupples L.A., Kannel W.B. (1991) Is hyperglycemia associated with cardiovascular disease? The Framingham Study. Am. Heart J., 121(2 Pt 1): 586–590.
• Yusuf S., Sleight P., Pogue J., Bosch J., Davies R., Dagenais G. (2000) Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N. Engl. J. Med., 342(3): 145–153.