Патогенетична роль естрогену у розвитку ожиріння

Що таке менопауза?

Внаслідок підвищення показників середньої тривалості життя збільшується кількість осіб літнього віку з переважанням жінок. Статистичні дані свідчать, що сьогодні 10% популяції світу становлять жінки у клімактеричний період, й щороку їх кількість зростає на 25 млн [1]. Менопауза — один із фізіологічних етапів розвитку жіночого організму, який визначається як припинення менструального періоду внаслідок згасання функції яєчників. При цьому зникають репродуктивна функція та менструація. Етапи репродуктивного старіння жінок є клініко-гормональною характеристикою етапів старіння репродуктивної системи, які включають пременопаузу, менопаузу та постменопаузу. Період менопаузального переходу характеризується варіабельністю циклів з різними рівнями фолікулостимулюючого гормону (ФСГ), естрадіолу (Е2), зниженням інгібіну В та антимюллерового гормону, симптомами естрогенодефіциту, що починається у віці 40–45 років і завершується настанням менопаузи. Менопауза (оцінюється ретроспективно через 12 міс) — остання самостійна менструація, обумовлена віковим зниженням і «вимиканням» гормональної та репродуктивної функцій. Виділяють передчасну (<40 років), ранню (40–45 років), своєчасну (46–54 роки) і пізню менопаузу (>55 років). Перименопауза включає період менопаузального переходу та +12 міс після останньої самостійної менструації. Постменопауза — період після настання менопаузи. Однак слід зазначити, що існують широке «вікно» варіації віку настання менопаузи в популяції і відсутність знач­них відмінностей між популяціями в поєднанні з популяційною варіабельністю симптомів. Клінічно менопауза визначається як відсутність менструацій протягом 12 міс, що пов’язано з припиненням функції яєчників.

Гормональні зміни є одними з основних фізіологічних змін, пов’язаних з менопаузою. Естроген — основний жіночий статевий гормон, який забезпечує вторинні статеві ознаки і впливає на розвиток і функціонування жіночої статевої системи. На додаток до своєї незамінної ролі у розвитку жіночої репродуктивної системи естроген також бере участь у підтримці функцій цих тканин та органів у період статевого дозрівання, дорослішання та вагітності. Е2 майже завжди міститься в організмі жінок репродуктивного віку, тоді як естріол (Е3) синтезується плацентою і в першу чергу надходить у період вагітності і відіграє важливу роль у підтримці вагітності на ранніх термінах. Під час вагітності рівень Е3 зростає до 1000 разів, а рівень естрону та Е2 — до 100 разів.

Порушення регуляції обміну ліпідів через зміни Е2

Протягом фертильного життя жінки середній рівень загального естрогену становить 100–250 пг/мл, але після настання менопаузи концентрація Е2 знижується до 10 пг/мл [2]. Зниження рівня Е2 асоціюється з патологічними менопаузальними симптомами, включно з порушенням сну/настрою, вазомоторними симптомами (включаючи припливи та нічну пітливість), урогенітальними атрофічними змінами та сексуальною дисфункцією, розвитком остеопорозу, психічними розладами, ураженням шкіри, серцево-судинними захворюваннями (ССЗ), а також порушенням обміну речовин та ожирінням. Сучасні дані свідчать, що в менопаузальний період жінки більш схильні до розвитку ССЗ, що напряму пов’язано зі зниженням рівня Е2 та порушенням ліпідного обміну. Відомо, що естрогени синтезуються в яєчниках за допомогою процесів, в яких субстратом виступають холестерин (ХС) ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та забезпечують захисну роль у серцево-судинній системі. Однак у період менопаузи ХС ЛПНЩ не може бути використаний для синтезу естрогенів, що, відповідно, призводить до підвищення його рівня в крові та зростання ризику ССЗ [3].

Порушення метаболізму ліпідів, асоційовані з менопаузою

Старіння організму пов’язане зі змінами, які впливають на показник здоров’я людини. Так, більшість досліджень свідчать, що настання менопаузи у жінок збігається із старінням жіночого організму, що пов’язано зі зниженням рівня естрогенів, які забезпечують захисну роль, а також відносним збільшенням циркулюючого андрогену. Дані попередніх досліджень свідчать, що ендогенні статеві гормони можуть впливати на ліпідний обмін у жінок в пре- та постменопаузальний період, оскільки рецептори до естрогену та андрогену експресуються в адипоцитах. Відповідно, зміни рівня ендогенних статевих гормонів можуть також впливати на ліпідний обмін у жировій тканині, включно зі збільшенням маси тіла, відсотком жиру та накопиченням центрального жиру. Результати дослідження H.M. Kim та співавторів (2017) продемонстрували, що хоча у жінок у пре- та постменопаузальний період індекс маси тіла (ІМТ) може бути однаковим, жінки у постменопаузальний період мають більшу окружність талії [4].

Клімактеричний період, який зазвичай триває 2–7 років, характеризується змінами у структурі тіла, пов’язаними зі старінням та гормональною перебудовою. Естрогени збільшують накопичення периферичного жиру переважно в сідничних та стегнових підшкірних ділянках, тоді як андрогени збільшують накопичення вісцерального жиру в черевній порожнині. Відповідно, зниження естрогенів в менопаузальний період супроводжується відносною гіперандрогенією, яка є вирішальним фактором, пов’язаним зі збільшенням маси тіла та перерозподілом жиру в організмі жінок у постменопаузальний період [5].

Результати довготривалого дослідження здоров’я жінок в різних країнах (SWAN), в яке були включені жінки середнього віку 5 різних національностей (афроамериканки, китаянки, японки, європейки та іспанки), продемонстрували, що відносний надлишок андрогенів може асоціюватися з розвитком метаболічного синдрому, включно з порушенням ліпідного обміну та ожирінням під час менопаузального періоду [6]. Дані цього дослідження повідомляли, що у жінок у постменопаузальний період наявні в 2 рази вищі показники вісцерального жиру та підшкірної жирової клітковини, що свідчить про те, що зниження рівня естрогену може впливати на перерозподіл жиру. Окрім того, з настанням менопаузи також знижується рівень сексзв’язувального глобіну — білка плазми крові, що забезпечує зв’язування і транспортування статевих гормонів та підвищення рівня біодоступного тестостерону.

Кілька попередніх досліджень припустили, що підвищений рівень біодоступного тестостерону може безпосередньо регулювати накопичення вісцерального жиру через андрогенні рецептори в адипоцитах черевного жиру. У дослідженні S. Ziaei та співавторів (2013) визначено, що рівень тестостерону корелює з ІМТ та окружністю талії у жінок в постменопаузальний період [7]. Окрім того, жирова тканина сама по собі може викликати метаболічні зміни за рахунок того, що є ендокринним органом. Сьогодні відомо, що адипоцити продукують пептидні субстанції — адипоцитокіни, або адипокіни, які беруть участь в регуляції енергетичного гомеостазу, метаболізмі ліпідів і дії інсуліну. Такі адипокіни, як лептин, адипонектин, резистин та грелін, можуть модулювати розмір та кількість адипоцитів та ангіогенез через паракринну систему і таким чином беруть участь у метаболізмі жирової маси. Лептин — гормон, який у нормі підвищує чутливість тканин до інсуліну, блокує його синтез і секрецію β‑клітинами підшлункової залози, та бере участь в адипоінсулярній вісі. Остання зумовлює взаємодію між інсуліном і лептином для контролю апетиту і вироблення глюкози. Відповідно, при порушенні ліпідного обміну, ожирінні та метаболічному синдромі лептин починає чинити негативний вплив на регуляцію інсуліну та засвоєння глюкози тканинами. Іншим важливим протеїном, який продукується білою жировою тканиною, є адипонектин, який підвищує чутливість тканин до інсуліну, а зниження його концентрації відмічають у пацієнтів з ожирінням і цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу (таблиця).

Таблиця. Функції адипонектину

Менопауза та зміни безжирової маси

Однією з ключових змін у складі тіла, пов’язаних із віком, є втрата безжирової маси (Fat-Free Mass — FFM). Як правило, у жінок з віком відмічають збільшення внутрішньочеревного жиру та зменшення жиру в ділянці стегон та сідниць. Значна кількість досліджень свідчить, що у жінок в постменопаузальний період відмічається нижчий рівень FFM, ніж у жінок в у пременопаузальний період. Така втрата швидше за все пов’язана з менопаузальним періодом, що свідчить про те, що саркопенія може бути також пов’язана з менопаузальним статусом. Саркопенія — атрофічно-дегенеративні зміни скелетних м’язів, асоційовані з віком, які призводять до поступової втрати м’язової сили та маси тіла. Цей стан пов’язаний із підвищеним ризиком функціональної інвалідності, падінь, переломів та загальної смертності серед осіб літнього віку. У жінок саркопенія розвивається раніше, ніж у чоловіків, і її частота швидко підвищується в період менопаузи. Втрата FFM та скелетних м’язів призводить до вікового зниження швидкості базального метаболізму [8]. Таким чином, хоча причинно-наслідковий зв’язок між частотою саркопенії та менопаузальним статусом все ще знаходиться під питанням, загальновизнано, що фізіологічна вікова менопауза асоціюється з прискореною втратою FFM та скелетних м’язів, що призводить до зменшення енергетичних витрат під час відпочинку та фізичного навантаження. Усі ці процеси призводять змін в енергетичному обміні.

Зміни метаболізму ліпідів, пов’язані з менопаузою

Ліпопротеїди, до складу яких входять білки та ліпіди, відіграють важливу роль у транспортуванні ендогенних ліпідів. Ліпопротеїди класифікуються на ліпопротеїди дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ЛПНЩ та ліпопротеїди високої щільності (ЛПВЩ). Аполіпопротеїни (АпоА) — білкові компоненти ліпопротеїнів, які стабілізують ліпопротеїди при їх проходженні через кров. Крім того, АпоА беруть участь у кількох важливих функціях, таких як надання специфічності комплексам ліпопротеїдів, які розпізнаються специфічними рецепторами. ЛПНЩ є однією з основних транспортних форм ХС у крові — пов’язує близько 60% загального рівня ХС. Крім того, ХС ЛПНЩ є частиною плазматичної мембрани або може перетворюватися на різні метаболіти, включаючи стероїдні гормони. Відповідно, функція ЛПНЩ не обмежується відкладанням ХС та інших ліпідів у периферичних клітинах. ЛПНЩ мають високі проатерогенні властивості. ЛПВЩ — клас ліпопротеїдів плазми крові, що пригнічує відкладення ЛПНЩ. Основні функції ЛПВЩ: виведення неестерифікованого ХС (вільного ХС) з клітин та видалення ХС з інших ліпопротеїдів. ЛПВЩ знижує рівень накопиченого ХС в ендотелії кровоносних судин, що корисно для серцево-судинної системи та допомагає запобігти утворенню жирових бляшок та атеросклерозу — антиатерогенні властивості. Таким чином, оптимальний рівень ЛПВЩ може захистити від інфаркту та інсульту, тоді як низький рівень ЛПВЩ підвищує ризик ССЗ. Тригліцериди (ТГ) — нейтральні жири, які відрізняються від ліпопротеїдів тим, що беруть участь в енергетичному обміні та є основним джерелом енергії для організму.

Як відомо, жінки в менопаузальний період мають високий ризик розвитку ССЗ, що пов’язано з нерегульованим ліпідним обміном та дефіцитом естрогену. Результати дослідження SWAN, в якому брали участь 2659 жінок віком 42–52 роки у пременопаузальний або перехідний період, продемонстрували, що зміни в ліпідному обміні пов’язані саме з настанням менопаузи, рівнем Е2 та ФСГ. Так, рівні загального ХС, ЛПНЩ, ТГ та інших ліпопротеїдів досягли свого піку саме під час менопаузального переходу та ранньої стадії постменопаузи. Також результати дослідження SWAN повідомляли, що жінки з найвищим рівнем Е2 мали найнижчий рівень загального ХС та ХС ЛПНЩ, тоді як жінки з найнижчим рівнем Е2 мали, відповідно, найвищі показники ліпідів. Більше того, у кількох дослідженнях продемонстровано, що існує чітка кореляція між менопаузальним статусом та високим рівнем загального ХС, ЛПНЩ, аполіпопротеїну-В та високим співвідношенням загального ХС до ЛПВЩ.

Взаємозв’язок між менопаузою та рівнем ХС ЛПВЩ

Дані літератури повідомляють, що з початком менопаузи у жінок підвищується рівень ХС ЛПВЩ. Так, результати дослідження SWAN показали, що рівень ХС ЛПВЩ поступово підвищується з моменту початку пременопаузи і досягає піку під час менопаузального переходу. Згодом, в постменопаузальний період, їх рівень поступово знижується до нормальних показників [9]. Однак дані деяких досліджень не підтвердили цього, зокрема результати когортного дослідження, в якому брали участь 541 жінка середнього віку у період менопаузи, продемонстрували, що у жінок в постменопаузальний період відмічається зниження рівня ХС ЛПВЩ (в середньому 0,53–0,43 ммоль/л) та поступове підвищення рівня ЛПНЩ (середнє значення 3,14–3,33 ммоль/л) [10]. Подібним чином у дослідженні WHILA, в якому брали участь 6908 жінок, повідомлялося, що у жінок у період постменопаузи відмічається значно нижчий рівень ЛПВЩ у плазмі крові, ніж у жінок у пременопаузальний період [11].

Ожиріння та менопауза

Активність репродуктивної системи істотно впливає на функціонування організму. Особливу категорію осіб з високим ризиком розвитку ожиріння становлять жінки в період менопаузи. Сьогодні загальновизнано, що менопауза є незалежним предик­тором розвитку ожиріння у жінок. Ожиріння — хронічне рецидивуюче захворювання, що характеризується надмірним накопиченням жирової тканини в організмі. Абдомінальний тип ожиріння в поєднанні з артеріальною гіпертензією, інсулінорезистентністю, порушенням толерантності до глюкози і дисліпідемією представляють стан, що позначається як метаболічний синдром. Його розвиток є одним із найбільш тривожних наслідків менопаузи. Продемонстровано, що ожиріння і метаболічний синдром розвиваються у жінок в цей період в 3 рази частіше, ніж до менопаузи. Так, в США ожиріння виявляють у близько 65% жінок віком 40–59 років і 73,8% жінок віком >60 років [12].

До причин збільшення маси тіла після настання менопаузи належать зниження фізичної активності, навантажень і природне старіння як таке, яке зумовлює уповільнення процесу «спалювання» калорій. Однак ключова роль в патогенезі ожиріння в період менопаузи відводиться дефіциту естрогенів. Доведено, що дефіцит естрогенів зумовлює зниження інтенсивності ліполізу, що веде до накопичення жирової тканини, здебільшого в ділянці передньої черевної стінки.

Як зазначалося вище, жирова тканина є не лише найбільшим джерелом енергії в організмі, але й ендокринним органом [13, 14]. Естрогени у жіночому організмі відповідальні за накопичення жиру в підшкірній клітковині, особливо в сідничній і стегновій ділянках. Реалізація біологічного ефекту естрогенів здійснюється при з’єднанні з рецепторами, що належать до сімейства ядерних рецепторів. Дослідженнями останніх років встановлено існування двох типів естрогенових рецепторів (ЕР): ЕР-α, ЕР-β, які експресуються у підшкірній та вісцеральній жировій тканині людини, стимуляція яких впливає на метаболічну активність адипоцитів. Специфіка ЕР-α полягає в його здатності позитивно впливати на розподіл жирової тканини, метаболізм глюкози і процеси запалення. Результати деяких досліджень на мишах повідомляли, що «виключення» ЕР-α асоціювалося з гіперплазією та гіпертрофією адипоцитів, інсулінорезистентністю та гіперліпідемією, а нокдаун специфічного до ЕР-α адипоциту збільшує масу тіла, масу жирової тканини та розмір адипоцитів у жінок. Таким чином, рецептори ЕР-α характеризуються позитивним впливом на розподіл та метаболізм жирової тканини в організмі.

Однією з основних причин розвитку ожиріння в період менопаузи є зниження рівня естрогенів. Як зазначалося раніше, ЕР-α швидше за все є ключовим регулятором ожиріння, відповідно, його інгібування або зниження рівня естрогенів асоціюються з розвитком ожиріння. Так, результати дослідження на мишах продемонстрували, що у жінок в постменопаузальний період, які отримують інгібітори ароматази при лікуванні раку молочної залози, відмічають більший відсоток жирової тканини та інсулінорезистентність, ніж у контрольній групі, яка не отримувала терапію цими препаратами [15].

Вплив на метаболізм ліпідів при менопаузі

Порушення регуляції ліпідного обміну та накопичення вісцеральної жирової тканини після менопаузи можуть бути пов’язані з дефіцитом естрогенів. Враховуючи актуальність проблеми менопаузи, постає питання щодо оптимального менеджменту пацієнток в цей період. Ключовою проблемою менопаузального періоду є той факт, що більшість жінок проходять його самостійно і недостатньо поінформовані про менопаузальну гормональну терапію для усунення гормонального дисбалансу, а також методи модифікації способу життя, включно з дієтичним харчуванням, які б були корисними для контролю станів, які супроводжують менопаузу. На сучасному етапі наявна значна кількість рекомендацій щодо замісної менопаузальної терапії, і даний огляд буде фокусувати свою увагу на дієтичних рекомендаціях в менопаузальний період, які б допомогли контролювати аномальний ліпідний обмін у жінок в період постменопаузи.

Дієтичні рекомендації:

• алкілрезорцини (фенольні ліпіди) в зернах можуть чинити захисну дію, знижуючи ризик ССЗ, цукрового діабету і деяких видів раку. Алкілрезорцини містяться в незбираному зерні, пшениці і житі;
• аліцин (сероорганічні з’єднання) чинить протимікробну дію, може знижувати рівень ХС в крові. Джерелами аліцину є зелена цибуля, часник, цибуля-порей;
• каротиноїди (включаючи бета-каротин, лікопін, лютеїн та інші споріднені сполуки) мають антиоксидантні властивості і можуть знижувати ризик раку та інших захворювань. Харчовими джерелами каротиноїдів є пігментовані фрукти й овочі (абрикос, броколі, диня, морква, гарбуз, шпинат, солодка картопля і помідори);
• капсаїцин, який міститься у перці, пригнічує згортання крові, знижуючи ризик утворення тромбів;
• куркумін діє як антиоксидант і чинить протизапальний ефект. Джерелом куркуміну є куркума;
• флавоноїди (включаючи флавони, флаваноли, ізофлавони і катехіни) чинять антиоксидантну дію за рахунок поглинання активних форм кисню і канцерогенів. Крім того, флавоноїди пригнічують проліферацію клітин. Джерелом флавоноїдів є ягоди, чорний чай, селера, цитрусові, зелений чай, оливки, цибуля, орегано, фіолетовий виноград, сік пурпурного винограду, соя, соєві продукти, овочі, цільна пшениця і вино;
• геністеїн і даїдзеїн (ізофлавони) являють собою фітоестрогени, які структурно схожі на жіночий статевий гормон естроген і слабо імітують або модулюють його дію. Ізофлавони здатні пригнічувати проліферацію клітин шлунково-кишкового тракту, що може знизити ризик певних видів раку (рак молочної залози, товстого кишечнику, яєчників, передміхурової залози та інших чутливих до естрогену форм раку. Джерелами ізофлавонів є соєві боби, соєве борошно, соєве молоко, тофу, текстурований рослинний білок та інші бобові продукти;
• індол здатен запускати синтез ферментів, які пригнічують канцерогенопосередковане пошкодження ДНК та активність естрогену. Джерелами харчування індолів є овочі сімейства хрестоцвітих (різни види капусти, хрін, зелень гірчиці);
• ізотіоціанати (сіркоорганічні сполуки, до складу яких входить сульфорафан) діють як антиоксиданти, активують ферменти, які виводять канцерогени, знижують ризик раку молочної залози і передміхурової залози. Джерелами ізотіоціанатів є овочі сімейства хрестоцвітих, хрін, зелень гірчиці;
• монотерпени (включаючи лімонен) здатні запускати синтез ферментів для детоксикації канцерогенів і пригнічувати проліферацію клітин. Джерелами монотерпенів є шкірка і масло цитрусових;
• фенольні кислоти можуть сприяти синтезу ферментів, які зумовлюють виведення канцерогенів. Джерелами фенольних кислот є кавові зерна, фрукти (яблука, вишня, виноград, апельсин, груші і чорнослив), овес, картопля і соя;
• ресвератрол діє як антиоксидант і може пригнічувати ріст ракових клітин. Крім того, ресвератрол зменшує запалення, окиснення ЛПНЩ. Джерела ресвератролу: червоне вино, арахіс, виноград і малина;
• сапоніни (глюкозиди) запобігають проліферації ракових клітин і стимулюють імунну відповідь. Джерелами сапонінів є соя, паростки люцерни та інших рослин, зелені овочі, картоп­ля і помідори;
• таніни діють як антиоксиданти, які здатні пригнічувати активацію канцерогенів і прогресування раку. Джерелами танінів є виноград, сочевиця, червоне і біле вино і чай;
• пробіотики сприяють перетравленню їжі, синтезу вітамінів, захищають від кишкових інфекцій. Джерелами пробіотиків є ферментовані продукти.

Висновок

Менопауза зазвичай є причиною багатьох проблем жінок, однією з яких є збільшення маси тіла. Доведено, що ожиріння — незалежний і найбільш значимий фактор ризику розвитку ССЗ, ЦД 2-го типу та метаболічного синдрому. Беручи до уваги зростаючу частоту надмірної маси тіла та ожиріння у всьому світі та проблеми метаболізму, що виникають у жінок в період менопаузи, важливо розглянути можливі методи профілактики цих ускладнень. Краще розуміння причин і механізмів збільшення маси тіла в цей період життя жінки дозволяє вважати, що ожиріння не є неминучим і йому можна ефективно протистояти, дотримуючись принципів здорового способу життя, а також при необхідності застосовуючи медикаментозну корекцію.

Список використаної літератури:

• 1. Manson J.E., Kaunitz A.M. (2016) Menopause management — getting clinical care back on track. N. Engl. J. Med., 374(9): 803–806. doi: 10.1056/NEJMp1514242.
• 2. Cervellati C., Bergamini C.M. (2016) Oxidative damage and the pathogenesis of menopause related disturbances and diseases. Clin. Chem. Lab. Med., 54, 739–753.
• 3. Thaung Zaw J.J., Howe P.R.C., Wong R.H.X. (2018) Postmenopausal health interventions: Time to move on from the Women’s Health Initiative? Ageing Res. Rev., 48, 79–86.
• 4. Kim H.M., Park J., Ryu S.Y. et al. (2007) The effect of menopause on the metabolic syndrome among Korean women: The Korean National Health and Nutrition Examination Survey, 2001. Diabetes Care, 30, 701–706.
• 5. Stefanska A.; Bergmann K., Sypniewska G. (2015) Metabolic Syndrome and Menopause: Pathophysiology, Clinical and Diagnostic Significance. Adv. Clin. Chem., 72, 1–75.
• 6. Torrens J.I., Sutton-Tyrrell K., Zhao X. et al. (2009) Relative androgen excess during the menopausal transition predicts incident metabolic syndrome in midlife women: Study of Women’s Health Across the Nation. Menopause 2009, 16, 257–264.
• 7. Ziaei S., Mohseni H. (2013) Correlation between Hormonal Statuses and Metabolic Syndrome in Postmenopausal Women. J. Fam. Rep. Health, 7, 63–66.
• 8. Lazzer S., Bedogni G., Lafortuna C.L. et al. (2010) Relationship between basal metabolic rate, gender, age, and body composition in 8780 white obese subjects. Obesity, 18, 71–78.
• 9. Derby C.A., Crawford S.L., Pasternak R.C. et al. (2009) Lipid changes during the menopause transition in relation to age and weight: The Study of Women’s Health Across the Nation. Am. J. Epidemiol., 169, 1352–1361.
• 10. Matthews K.A., Wing R.R., Kuller L.H. et al. (1994) Influence of the perimenopause on cardiovascular risk factors and symptoms of middle-aged healthy women. Arch. Intern. Med., 154, 2349–2355.
• 11. Nerbrand C., Lidfeldt J., Nyberg P. et al. (2004) Serum lipids and lipoproteins in relation to endogenous and exogenous female sex steroids and age. The Women’s Health in the Lund Area (WHILA) study. Maturitas, 48, 161–169.
• 12. Flegal K.M., Kruszon-Moran D., Carroll M.D. et al. (2016) Trends in Obesity Among Adults in the United States, 2005 to 2014. JAMA.; 315(21): 2284–2291.
• 13. Хиць А.Р. (2021) Ожиріння та репродуктивні наслідки: роль жирової тканини як ендокринного органу на стан здоров’я жінки. | УКР. МЕД. ЧАСОПИС, трав. 25. [Електронна публікація].
• 14. Waki H., Tontonoz P. (2007) Endocrine functions of adipose tissue. Annu. Rev. Pathol., 2, 31–56.
• 15. Gibb F.W., Dixon J.M., Clarke C. et al. (2019) Higher Insulin Resistance and Adiposity in Postmenopausal Women With Breast Cancer Treated With Aromatase Inhibitors. J. Clin. Endocrinol. Metab., 104, 3670–3678.