Псоріаз та COVID-19: тактика лікаря-дерматолога та рекомендації з вакцинації

Псоріаз та COVID-19

Сьогодні людство живе в період пандемії COVID-19, що становить серйозну загрозу для здоров’я і життя людей [1]. Ця пандемія чинить негативний вплив на всі аспекти життя та може призводити до розвитку загострення хронічних захворювань, включно з патологією шкіри. Окрім того, загальновідомо, що вищий ризик інфікування SARS-CoV-2 мають особи з хронічними захворюваннями. Псоріаз — хронічне запальне системне імуноопосередковане захворювання мультифакторіальної природи, при якому домінуюче значення в розвитку відіграють генетичні фактори [2]. Сучасні дані свідчать, що псоріаз разом з атопічним дерматитом, екземою, акне та червоним плоским лишаєм становлять п’ятірку найпоширеніших у світі дерматозів. Основним терапевтичним методом лікування псоріазу є медикаментозна терапія, яка полягає у застосуванні топікальної/фототерапії, а при недостатності ефекту — імуносупресивної терапії із додаванням синтетичних хворобомодифікуючих протиревматичних препаратів, біологічних хворобомодифікуючих препаратів або таргетних синтетичних хворобомодифікуючих препаратів.

Як відомо, патогенез COVID-19 асоційований з розвитком «цитокінового шторму» — різкого підвищення концентрації прозапальних цитокінів фактора некрозу пухлин (ФНП)-α, інтерлейкінів (ІЛ)-6, ІЛ-33, гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (ГМ-КСФ), інтерферон (ІФН)-γ-індукованого протеїну 10 (IP10) та ін. Так, при критичному перебігу COVID-19 розвивається патологічна активація спадкового та набутого (Th1-, та Th117-типи) імунітету, наявна дисрегуляція синтезу прозапальних, імунорегуляторних, протизапальних цитокінів і хемокінів (ІЛ, ФНП-α, IP10, ІФН-α, ІФН-β, а також маркери запалення, включно з С-реактивним білком (СРБ) та феритином). Ступінь пошкодження легеневої тканини і тяжкість стану хворих на COVID-19 корелює з підвищенням рівня прозапальних цитокінів в сироватці крові. Надмірна імунна відповідь з розвитком генералізованої запальної реакції на тлі гіперцитокінемії розглядається в якості безпосередньої причини смерті хворих від COVID-19. Своєчасна імуносупресивна терапія хворих з тяжкими формами COVID-19 може запобігти подальшій деструкції тканин і погіршенню загального стану пацієнта [3].

Відповідно, клініцист при менеджменті пацієнтів з псоріазом в період COVID-19 обов’язково повинен враховувати проведення системної терапії хворим на псоріаз, оскільки в даний час більшість рекомендованих лікарських засобів для лікування пацієнтів із середньотяжким і тяжким перебігом даного дерматозу стосуються імуносупресивної терапії, яка включає застосування циклоспорину, метотрексату, генно-інженерних біологічних препаратів, які, як відомо, є імуносупресантами і потенційно можуть підвищувати сприйнятливість хворого до вірусної інфекції. Дані літератури повідомляють, що у випадку, якщо хворий на псоріаз не приймає імуносупресивні препарати і не має інших супутніх захворювань, додатковий ризик інфікування COVID-19 розцінюється у нього як мінімальний. Окрім того, внаслідок застосування загальних профілактичних заходів щодо зменшення поширення COVID-19, зокрема частого використання антисептиків, наявне індукування/загострення дерматозів. Враховуючи актуальність проблеми, Національний фонд псоріазу (National Psoriasis Foundation — NPF) випустив гайдлайн щодо менеджменту пацієнтів з псоріазом в період пандемії COVID-19 [4].

Дерматози, індуковані протективними заходами на фоні COVID-19:

• контактний дерматит;
• алергічний дерматит;
• токсикодермія;
• піодермія.

Хронічні дерматози, загострення яких пов’язано з протективними заходами на фоні COVID-19:

• атопічний дерматит;
• екзема;
• псоріаз.

Рекомендації щодо вакцинації пацієнтів із супутнім псоріазом

Рекомендація 1. Які наслідки інфікування SARS-CoV-2 для перебігу псоріазу і чи мають пацієнти з псоріазом підвищений ризик інфікування?

1.1. На сьогодні точно невідомо, чи наявний підвищений ризик інфікування SARS-CoV-2 або ризик більш тяжкого перебігу/прогнозу COVID-19 у пацієнтів із псоріазом. Наявні дані загалом свідчать, що у пацієнтів з псоріазом та/або псоріатичним артритом (ПсА) ризик інфікування SARS-CoV-2 та прогноз COVID-19 аналогічні загальній популяції хворих.

1.2. Факторами ризику поганого прогнозу COVID-19 є старший вік та супутні захворювання, такі як хронічні серцево-судинні захворювання, захворювання легень/нирок та порушення обміну речовин, зокрема цукровий діабет та ожиріння. Пацієнти з псоріазом, як відомо, схильні до цих супутніх захворювань, особливо це стосується пацієнтів з псоріазом тяжкої форми.

Рекомендація 2. Чи впливає лікування псоріазу/ПсА на ризик інфікування SARS-CoV-2, перебіг та ускладнення COVID-19?

2.1. На сьогодні достеменно невідомо, чи впливає лікування псоріазу/ПсА на ризик інфікування SARS-CoV-2 або більш тяжкий перебіг COVID-19. Деякі дослідники припускають, що швидше за все лікування псоріазу/ПсА не чинить впливу на інфікування/перебіг та прогноз COVID-19.

2.2. Неінфікованим SARS-CoV-2 пацієнтам рекомендовано продовжити лікування псоріазу/ПсА. При оцінці доцільності застосування системної терапії під час пандемії COVID-19 рекомендоване спільне прийняття рішення лікар/пацієнт.

2.3. За можливості рекомендовано уникати тривалого застосування глюкокортикостероїдів (ГКС), оскільки така терапія може бути пов’язана з підвищеним ризиком ускладнень COVID-19. Пацієнтам з ПсА, яким показана тривала терапія ГКС, рекомендовано призначати мінімальну терапевтичну дозу. Однак робоча група NPF зазначає, що застосування ГКС може бути корисним для госпіталізованих пацієнтів з дихальною недостатністю.

2.4. Пацієнтів, яким нещодавно встановлено діагноз псоріазу або які поки не отримують терапію, рекомендовано поінформувати про те, що відсутність лікування псоріазу асоціюється зі знач­ними ризиками, включно з швидким прогресуванням захворювання, впливом на якість життя та психологічний стан пацієнтів, а у випадку ПсА може призвести до ураження суглобів та інвалідності. Рекомендоване спільне прийняття рішень лікар/пацієнт щодо оцінки доцільності застосування системної терапії під час пандемії COVID-19.

2.5. Рекомендації щодо спільного прийняття рішень. Робоча група NPF рекомендує спільне прийняття рішень лікар/пацієнт, яке повинно базуватися на кількох факторах, включно з потенційними перевагами лікування, активністю захворювання (шкіра/суглоби) та відповіддю на попередню терапію, а також оцінкою ризику розвитку ускладнень COVID-19 та можливості пацієнта дотримуватися загальних профілактичних заходів щодо запобігання інфікуванню SARS-CoV-2 (гігієна рук, носіння захисних масок та фізичне дистанціювання).

2.6. Тестування на туберкульоз та вакцинація проти COVID-19. Поки відсутні чіткі рекомендації щодо термінів скринінгу на латентну туберкульозну інфекцію (ЛТБІ). Рекомендовано оцінити окремі епідеміологічні фактори ризику інфікування ЛТБІ індивідуально для кожного пацієнта, ризик реакції ЛТБІ та терміновість початку лікування. Відповідно до сучасних рекомендацій при діагностиці ЛТБІ рекомендовано проводити туберкулінову пробу (TST) або тест вивільнення γ-інтерферону (IGRA).

Відповідно до рекомендацій CDC у випадку, якщо результати TST та IGRA дають хибнопозитивний результат у пацієнтів, яким протягом останніх 6 тиж була проведена вакцинація проти COVID-19, рекомендовано повторити TST/IGRA через ≥4 тиж після другої дози вакцини проти COVID-19. Ця рекомендація пов’язана з тим, що деякі дані літератури повідомляють про те, що вакцинація проти COVID-19 може давати хибнопозитивний результат TST/IGRA. Тому CDC рекомендує при проведенні скринінгу на ЛТБІ утриматися від проведення тестів протягом 4 тиж після завершення серії 2-дозової вакцини проти COVID-19. Відсутні дані літератури, які свідчать, що проведення TST/IGRA може вплинути на ефективність вакцинації проти COVID-19, а також даних про вплив вакцинації на реактивність тестів TST/IGRA [5].

Робоча група NPF зазначає, що наразі відсутня достатня кількість даних щодо впливу вакцинації проти COVID-19 на результати тестів TST/IGRA. Відповідно, скринінг на наявність ЛТБІ серед пацієнтів з групи високого ризику під час пандемії повинен проводитися згідно з планом. Пандемія COVID-19 не повинна змінювати стандарти надання медичної допомоги, що спрямована на оптимізацію контролю захворювань.

Рекомендація 3. Як необхідно надавати медичну допомогу пацієнтам з псоріазом, щоб мінімізувати ризик інфікування SARS-CoV-2, зберігаючи при цьому якість медичної допомоги?

3.1. При наявності локальних обмежень або умов пандемії, обмежень візитів до лікаря рекомендовано використовувати ресурси телемедицини. За допомогою ресурсів телемедицини можливо надавати медичну допомогу пацієнтам зі стабільним перебігом псоріазу та пацієнтам, які вже отримують терапію, пацієнтів, які потребують контрольного візиту до лікаря та отримання повторних рецептів на препарати, пацієнти, інфіковані COVID-19 із загостренням псоріазу. У випадку, якщо ресурси телемедицини є недостатніми для надання повноцінної медичної допомоги (моніторингу прогресування або контролем нових/прогресуючих симптомів хвороби або ознаками ураження шкіри/суглобів), рекомендовано розглянути варіанти особистого візиту пацієнта.

3.2. Група пацієнтів, які під час пандемії потребують особистого візиту до лікаря (за умови, що це дозволено в державі та пацієнт буде дотримуватися профілактичних заходів): пацієнти з високим ризиком розвитку меланоми та немеланомного раку шкіри, пацієнти з нещодавно встановленим діагнозом псоріазу/ПсА, які потребують призначення лікування, пацієнти з нестабільним перебігом/загостренням псоріазу/ПсА, пацієнти, які потребують ретельного обстеження стану шкіри та суглобів (табл. 1).

Таблиця 1. Категорії пацієнтів, що потребують/не потребують особистих візитів до лікаря під час пандемії

3.3. Робоча група NPF пропонує дотримуватися рекомендацій H.W. Lim та співавторів (2020) щодо фототерапії під час пандемії COVID-19 [6].

Рекомендація 4. Рекомендації для пацієнтів з псоріазом/ПсА щодо зниження ризику інфікування SARS-CoV-2

4.1. Робоча група NPF рекомендує всім пацієнтам з псоріазом/ПсА дотримуватися профілактичних заходів щодо зниження інфікування SARS-CoV-2, які включають:

• належну гігієну рук;
• фізичне дистанціювання;
• носіння захисної маски (виняток — діти віком <2 років через ризик задишки).

4.2. Рекомендовані профілактичні заходи щодо зниження інфікування SARS-CoV-2 на робочому місці відповідають загальним профілактичним рекомендаціям. У випадку, якщо на робочому місці неможливо дотримуватися профілактичних заходів, рекомендовано спільне прийняття рішення лікар/пацієнт, щоб визначити, чи потребує пацієнт спеціальних умов ізоляції з медичної точки зору, це особливо стосується пацієнтів, які через вік/стать/стан здоров’я належать до групи підвищеного ризику поганого прогнозу COVID-19.

4.3. Підлітки з псоріазом/ПсА повинні дотримуватися профілактичних заходів щодо зниження інфікування SARS-CoV-2 під час навчання у школі. Ці заходи включають дотримання безпечної дистанції (>1 м), постійне носіння захисних масок всім дітям віком >2 років та часте миття рук. Якщо навчальний заклад не в змозі забезпечити ці профілактичні заходи або сім’я вважає, що дитина їх не дотримується, NPF рекомендує оцінити можливості навчання вдома.

4.4. Рекомендовано, щоб всі пацієнти з псоріазом отримали сезонну інактивовану вакцину проти грипу. І хоча вакцинація проти грипу не захищає від SARS-CoV-2, вона знижує ризик інфікування сезонним грипом, що має особливе значення для індивідуального та громадського здоров’я під час пандемії COVID-19. Пацієнти, які отримують системну терапію від псоріазу/ПсА, повинні обговорити терміни вакцинації проти грипу зі своїм лікарем, щоб оптимізувати системну терапію та знизити можливий ризик побічних ефектів внаслідок вакцинації.

4.5 Пацієнти з псоріазом/ПсА, які не мають протипоказань до вакцинації, повинні отримати вакцинацію проти COVID-19, як тільки вона стане доступною, на основі федеральних, державних та місцевих рекомендацій. Системна терапія проти псоріазу/ПсА не є протипоказанням до вакцинації проти COVID-19.

4.6. Пацієнтам, які мають вакцинуватися від COVID-19, рекомендовано в більшості випадків продовжити терапію псоріазу/ПсА.

4.7. Пацієнтам, які планують брати участь у клінічних дослідженнях COVID-19, NPF рекомендує приймати спільне рішення з лікарем, дослідником та провайдером.

4.8. NPF рекомендує пацієнтам з псоріазом/ПсА отримувати вакцинацію проти COVID-19 лише затвердженими вакцинами. Системна терапія проти псоріазу/ПсА не є протипоказанням до будь-яких наявних вакцин проти COVID-19.

4.9. Пацієнтам, які бажають вакцинуватися вакциною Ad26.COV2.S рекомендують продовжити терапію псоріазу/ПсА. Пацієнтам віком >60 років, які мають принаймні 1 супутню хворобу, пов’язану з підвищеним ризиком ускладнень COVID-19, і які отримують терапію метотрексатом та мають добре контрольований псоріаз, можуть отримати вакцинацію Ad26.COV2.S. Після проведення вакцинації Ad26.COV2.S рекомендовано утриматися від терапії метотрексатом протягом 2 тиж [7].

4.10. Пацієнти з псоріазом/ПсА, які отримують імуносупресивну терапію, мають підвищений ризик розвитку інфекційних захворювань і тому перебувають в групі підвищеного ризику інфікування COVID-19, незалежно від їх статусу вакцинації. NPF рекомендує пацієнтам з псоріазом/ПсА, які отримують терапію абатацептом, циклоспорином, лефлуномідом, ГКС (наприклад преднізолоном), метотрексатом або тофацитинібом, дотримуватися профілактичних заходів (фізичне та соціальне дистанцію­вання та носіння захисних масок) при контакті з особами, які не вакциновані проти COVID-19 або чий статус вакцинації неможливо перевірити [8].

Рекомендація 5. Що потрібно робити пацієнтам з псоріазом/ПсА при інфікуванні COVID-19?

5.1. Пацієнтам з псоріазом/ПсА при інфікуванні COVID-19 рекомендовано контролювати симптом хвороби та обговорювати з лікарем варіанти лікування.

5.2. Пацієнтам, які мали нещодавній контакт з інфікованою SARS-CoV-2 особою або мають підтверджений статус інфікування SARS-CoV-2, рекомендовано призначити доказову терапію COVID-19, яка є рекомендованою відповідно до національних настанов.

Рекомендації щодо лікування COVID-19:

• постконтактна профілактика:

− казиривімаб та імдевімаб рекомендовано вводити пацієнтам, які відповідають певним критеріям та мають високий ризик прогресування до тяжкого COVID-19 та/або госпіталізації, або які мали контакт з інфікованою SARS-CoV-2 особою, або мають підвищений ризик інфікування SARS-CoV-2 (наприклад особи, які перебувають в геріатричних закладах);

• амбулаторні пацієнти з підтвердженим інфікуванням SARS-CoV-2:

− сотровімаб рекомендовано призначати пацієнтам, які відповідають певним критеріям та мають підвищений ризик щодо тяжкого COVID-19 та/або госпіталізації;
− казиривімаб та імдевімаб рекомендовано вводити пацієнтам, які відповідають певним критеріям та мають високий ризик прогресування до тяжкого COVID-19 та/або госпіталізації;

• госпіталізовані пацієнти з підтвердженим інфікуванням SARS-CoV-2:

− дексаметазон;
− ремдесивір;
− барицитиніб з/без ремдесивіру;
− тоцилізумаб у поєднанні з дексаметазоном (табл. 2).

NPF зазначає, що госпіталізовані пацієнти з підтвердженим інфікуванням SARS-CoV-2, які мають псоріаз/ПсА, можуть потребувати консультації суміжних спеціалістів (ревматолога, дерматолога та/або інфекціоніста).

Таблиця 2. Рекомендовані та нерекомендовані препарати при лікуванні псоріазу під час пандемії COVID-19

5.3. Терапія системними ГКС при лікування COVID-19 пацієнтам з псоріазом/ПсА не є протипоказаною і не повинна бути відмінена через занепокоєння щодо ризику загострення псоріазу після відміни ГКС.

5.4.1. Гідроксихлорохін або хлорохін не рекомендуються для профілактики або лікування COVID-19 у пацієнтів з псоріазом/ПсА поза клінічними дослідженнями, оскільки дані літератури повідомляли про випадки загострення псоріазу на фоні застосування протималярійних препаратів.

5.4.2. Наразі відсутні дані, які б могли рекомендувати за/проти застосування плазми реконвалесцентів при лікуванні COVID-19 у пацієнтів з псоріазом/ПсА. Відповідно, NPF рекомендує призначати плазму реконвалесцентів при лікуванні COVID-19 в рамках клінічних досліджень. Поза клінічними дослідженнями її застосування можна розглядати в кожному конкретному випадку зі спільним прийняттям рішення лікар/пацієнт.

5.4.3. Івермектин не рекомендовано призначати з метою профілактики або лікування COVID-19 у пацієнтів із псоріазом поза клінічними дослідженнями.

5.5. Відновлення терапії псоріазу/ПсА під час інфікування SARS-CoV-2 рекомендовано розглядати в кожному окремому випадку. Більшість пацієнтів можуть відновити терапію псоріазу/ПсА після повного усунення симптомів COVID-19. Пацієнтам, які мали ускладнення COVID-19, включно з тяжким перебігом хвороби, рекомендовано оцінити доцільність відновлення терапії псоріазу/ПсА індивідуально з лікарем.

5.6. Пацієнти з псоріазом/ПсА повинні усвідомлювати, що інфікування SARS-CoV-2 може спричинити загострення псоріазу.

5.7. Пацієнти з псоріазом/ПсА, які інфіковані SARS-CoV-2, повинні дотримуватися рекомендацій CDC щодо самоізоляції. Повернутися до звичного способу життя пацієнт зможе щонайменше через 10 днів після появи симптомів COVID-19, відсутності лихоманки протягом 24 год (без застосування антипіретичних препаратів) та зменшення вираженості інших симптомів захворювання. Пацієнтам з тяжкими перебігом COVID-19 або пацієнтам з псоріазом, які отримують імуносупресивну терапію, NPF рекомендує визначати термін ізоляції індивідуально.

Вакцинація проти COVID-19 у дерматологічних пацієнтів, які отримують імунотерапію

Таким чином, враховуючи рекомендації NPF, можна зробити висновок, що імуноопосередковані захворювання, зокрема супутній псоріаз/ПсА, та імунотерапевтичні препарати можуть негативно впливати на нормальне функціонування імунної системи і, відповідно, на безпеку та ефективність вакцинації, включно з вакцинацією проти COVID-19. Так, у міру розробки та доступності вакцин проти COVID-19 оцінка очікуваної безпеки та ефективності у пацієнтів з імуноопосередкованими дерматологічними захворюваннями та в осіб, які потребують імуносупресивної та/або імуномодулюючої терапії, стає особливо важливою.

Мультидисциплінарний комітет на чолі з Луїзою М. Грешем (Louise M Gresham) з відділу дерматології медичного факультету Університетської лікарні Оттави, Оттава, Канада (Division of Dermatology, Department of Medicine, University of Ottawa and The Ottawa Hospital, Ottawa, Canada), провів огляд літератури стосовно застосування імунотерапевтичних препаратів та ризиків при вакцинації проти COVID-19 [9]. Метою огляду стало надання рекомендацій щодо безпеки та ефективності вакцинації проти COVID-19 для лікарів-дерматологів та суміжних фахівців, які здійснюють менеджмент пацієнтів з дерматологічними захворюваннями. Результати їх аналізу продемонстрували, що сьогодні у світі розробляється близько 90 вакцин проти SARS-CoV-2 з абсолютно різним механізмом дії. При цьому найвищий ризик розвитку ускладнень вакцинації зумовлюють вакцини, що містять живий ослаблений вірус, але на даний час жодна з таких вакцин не дійшла поки навіть до 2-ї фази досліджень. Результати цього огляду також продемонстрували, що пацієнти, які приймають системні ГКС, метотрексат та інгібітори тирозинкінази (JAK), мають найвищий ризик неефективного вироблення антитіл після вакцинації. Біопрепарати TNF-α, устекінумаб і ритуксимаб також можуть знижувати титри антитіл. Враховуючи ці дані, мультидисциплінарний комітет зазначає, що найбільш оптимальним варіантом вакцинувати пацієнтів, які отримують імунотерапевтичні препарати, є проведення вакцинації до початку системної терапії. У випадку якщо пацієнт із псоріазом отримує імунобіологічну терапію, вакцинація проти COVID-19 також можлива, однак її бажано проводити безпосередньо перед наступною дозою імунобіологічного препарату або можливий пропуск однієї дози вакцини.

Висновок

Рекомендації мультидисциплінарного комітету відповідають рекомендаціям NPF. Також обидва міжнародні товариства зазначають, що терапія метотрексатом, системними ГКС та інгібітори JAK пов’язана з вищим ризиком зниження продукції антитіл, що призводить до зниження ефективності вакцини. Однак важливо враховувати, що метотрексат рідко використовується в якості тривалої терапії при псоріазі через проблеми з безпекою при його тривалому застосуванні. У свою чергу, системні ГКС не є препаратами вибору у пацієнтів із псоріазом, а інгібітори JAK для лікування псоріазу тільки з’являються на ринку. Таким чином, вакцинація проти COVID-19 рекомендована пацієнтам з псоріазом/ПсА та не асоціюється з підвищеним ризиком розвит­ку ускладнень.

Список використаної літератури:

• 1. Ahmad I., Jeyarajah J., Nair G. et al. (2020) A prospective, observational, cohort study of airway management of patients with COVID-19 by specialist tracheal intubation teams. Can. J. Anaesth., 4: 1–8. doi: 10.1007/s12630-020-01804-3.
• 2. Menter A., Cordoro K.M., Davis D.M.R. et al. (2020) Joint American Academy of Dermatology-National Psoriasis Foundation guidelines of care for the management and treatment of psoriasis in pediatric patients [published correction appears in J Am Acad Dermatol.; 82(3): 574]. J. Am. Acad. Dermatol.; 82: 161–201.
• 3. Shah P., Zampella J.G. (2020) Use of systemic immunomodulatory therapies during the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic. J. Am. Acad. Dermatol.; 82(6): e203–e204. doi:10.1016/j.jaad.2020.03.056.
• 4. Gelfand J.M., Armstrong A.W., Bell S. et al. (2021) National Psoriasis Foundation COVID-19 Task Force guidance for management of psoriatic disease during the pandemic: Version 2-Advances in psoriatic disease management, COVID-19 vaccines, and COVID-19 treatments. J. Am. Acad. Dermatol.; 84(5): 1254–1268. doi: 10.1016/j.jaad.2020.12.058.
• 5. CDC (2021) TB Tests and mRNA COVID-19 Vaccines. CDC, Jan 7. http://www.cdc.gov/tb/publications/letters/covid19-mrna.html.
• 6. Lim H.W., Feldman S.R., Van Voorhees A.S. et al. (2020) Recommendations for phototherapy during the COVID-19 pandemic. J. Am. Acad. Dermatol.; 83(1): 287–288. doi:10.1016/j.jaad.2020.04.091.
• 7. CDC (2021) People with Certain Medical Conditions. CDC, May 13. http://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-with-medical-conditions.html.
• 8. CDC (2021) How to Protect Yourself & Others. CDC, Aug. 13. http://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/prevent-getting-sick/prevention.html.
• 9. Gresham L.M., Marzario B., Dutz J. et al. (2021) An evidence-based guide to SARS-CoV-2 vaccination of patients on immunotherapies in dermatology. J. Am. Acad. Dermatol.; 84(6): 1652–1666. doi: 10.1016/j.jaad.2021.01.047.