Мікроскопічний коліт: гайдлайн UEG/EMCG 2021 р.

Сучасні аспекти менеджменту пацієнтів з мікроскопічним колітом

Мікроскопічний коліт (МК) — хронічне запальне захворювання кишечнику невідомої етіології, що характеризується хронічною водянистою діареєю без домішок крові, відсутністю макроскопічних ознак ураження товстої кишки за наявності специфічних патоморфологічних змін. На сучасному етапі розрізняють два підтипи МК: колагенозний коліт (КК) та лімфоцитарний коліт (ЛК), окремо також виділяють неповні варіанти КК та ЛК, які схожі за клінічною картиною, однак відрізняються за гістологічними критеріями [1]. Сьогодні МК — поширена причина хронічної, без домішок крові водянистої діареї (порівняно з виразковим колітом і хворобою Крона) і добре піддається лікуванню.

Етіологія захворювання невідома. Припускають, що МК розвивається в результаті взаємодії декількох факторів, серед яких певне значення мають спадковість, стан кишкової мікрофлори та імунні порушення. Відомими факторами ризику МК є літній вік, жіноча стать, куріння та застосування деяких лікарських засобів. Домінуючим, а часто й єдиним клінічним проявом у таких хворих є рецидивуюча діарея без патологічних домішок. Крім того, хворого можуть турбувати абдомінальний біль і здуття живота. Перебіг МК зазвичай доброякісний, з аналогічним рівнем смертності й ризиком розвитку колоректального раку (КРР), як і в загальній популяції. Проте хронічна діарея у поєднанні з іншими можливими симптомами, такими як біль, імперативні позиви до дефекації, нетримання калу, нічна дефекація, швидка стомлюваність, артралгія, міалгія і зменшення маси тіла, значно погіршують якість життя пацієнтів з МК.

Абдомінальний біль, який відмічають у 41–52% пацієнтів, приблизно у третини пацієнтів може бути помилково діагностований як синдром подразненого кишечнику (СПК). Так, за оцінками, у близько 40% цих пацієнтів діагностують СПК з переважанням діареї. Поширеність МК у осіб, які відповідають діагностичним критеріям СПК з діареєю, становить майже 10%. Тому при менеджменті пацієнтів із симптомами хронічної діареї (>4 тиж) та абдомінального болю важливо проводити диференційну діагностику між СПК та МК через подібність симптомів цих захворювань.

MК може бути помилково діагностований як СПК

Пацієнти з МК мають клінічний анамнез, який зазвичай відрізняється від анамнезу пацієнтів із СПК. Так, МК, на відміну від СПК, найпоширеніший в осіб літнього віку (>50 років), супроводжується хронічною водянистою діареєю і може асоціюватися з нетриманням калу. При цьому, нічна дефекація і зменшення маси тіла є основними скаргами пацієнтів. Супутні аутоімунні захворювання, такі як ревматизм, захворювання щитовидної залози, цукровий діабет і целіакія, часто відзначають у пацієнтів з МК [2]. У свою чергу, СПК характеризується переважним ураженням осіб молодого віку (<50 років), в цьому разі випорожнення пацієнтів різної консистенції, а нетримання калу і нічна дефекація відмічають дуже рідко. Також діагноз СПК часто асоціюється з відчуттям наповненості/здуття у животі й неповної евакуації кишечнику. У більшості випадків, збираючи ретельний анамнез і використовуючи щоденник дефекації протягом 1–2 тиж, можна відрізнити діагноз СПК від МК. Проте найбільш прагматичним підходом у діагностиці МК є направлення пацієнтів на колоно­скопію з біопсією, яка є золотим стандартом діагностики МК.

Сучасні дані свідчать, що лікарі, особливо первинної ланки, недостатньо обізнані в діагностиці МК порівняно з іншими причинами хронічної діареї, що може затримувати лікування пацієнтів із МК. У 2010 р. з метою комплексного мультидисциплінарного вивчення МК була створена Європейська група з вивчення мікроскопічного коліту (European Microscopic Colitis Group — EMCG), результатом діяльності якої було створення перших клінічних рекомендацій з діагностики та лікування МК, опублікованих в 2012 р. [3]. Відповідно до першого визначення під терміном «МК» мають на увазі клінічний патологічний стан, що супроводжується хронічною водянистою діареєю без домішок крові, відсутністю макроскопічних ознак ураження товстої кишки та специфічною патоморфологічною картиною ЛК або КК.

За минулий майже 10-річний період експертами EMCG проводилася актуалізація поточних уявлень про МК, включно з визначенням епідеміології МК, його факторів ризику, патофізіологічних механізмів, діагностичних критеріїв і принципів фармакотерапії з позицій доказової медицини, які базуються на результатах рандомізованих контрольованих клінічних досліджень, систематичних оглядів і метааналізів. Враховуючи оновлення даних щодо клінічного лікування МК, EMCG разом з Об’єднаним товариством європейських гастроентерологів (United European Gastroenterology — UEG) визначили необхідність розробки оновлених клінічних рекомендацій щодо менеджменту МК з метою підвищення обізнаності клініцистів щодо МК та надання їм порад з рутинної клінічної допомоги пацієнтам з МК. Підсумком цієї роботи став перегляд минулих клінічних рекомендацій, який в колаборації з UEG опублікований в 2021 р. [4].

Оновлені рекомендації EMCG/UEG 2021 р.

Поширеність МК

Загальна частота захворюваності на МК оцінюється як 11,4 (95% довірчий інтервал (ДІ) 9,2–13,6) випадків на 100 тис. людино-років. При цьому захворюваність на КК та ЛК коливається від 0,6 до 16,4 випадка на 100 тис. людино-років та від 0,6 до 16,0 випадків на 100 тис. людино-років відповідно. Епідеміологічні дані за останні роки свідчать про неухильне підвищення показників поширеності та захворюваності на МК. Так, результати поперед­ніх досліджень, проведених у Північній Америці та Європі, продемонстрували, що загальна поширеність МК досягає 119,4 (95% ДІ 72,9–165,9) випадка на 100 тис. осіб, із загальною поширеністю 50,1 на 100 тис. осіб для КК та 61,7 на 100 тис. осіб ЛК. При цьому результати попередніх метааналізів продемонстрували, що частота МК серед осіб літнього віку (>60 років) є вищою та становить 64,9 (ДІ 57,03–72,78) та 62,2 (ДІ 54,0–70,4) для ЛК.

Частота МК із супутньою хронічною діареєю

Частота МК з супутньою хронічною водянистою діареєю без домішок крові становить 12,8% (95% ДІ 10–16). А об’єднана частота для КК становить 4,96% (95% ДІ 3,6–6,5), ЛК 8,2% (95% ДІ 6,0–10,8).

Куріння як фактор ризику МК

На епідеміологічному рівні продемонстровано, що одним з головних факторів ризику розвитку МК є куріння. Так, результати метааналізу V. Jaruvongvanich і співавторів (2019), в якому узагальнено результати 7 досліджень, показали, що в активних курців ризик розвитку МК значно вищий, ніж в осіб, які ніколи не курили (відношення ризиків (ВР) 2,99; 95% ДІ 2,15–4,15) [5]. При цьому у пацієнтів, які кинули курити, також зберігається високий ризик розвитку МК (ВР 1,63; 95% ДІ 1,37–1,94). Відповідно до результатів нещодавнього метааналізу, в якому автори об’єднали результати 8 досліджень (n=1461), продемонстровано, що активне куріння має значну асоціацію з МК (ВР 3,58; 95% ДІ 2,51–5,11) і його формами: КК (ВР 4,43; 95% ДІ 2,68–7,32) і ЛК (ВР 3,64; 95% ДІ 2,46–5,38) [6].

Жіноча стать як фактор ризику МК

МК в 23 рази частіше розвивається у пацієнтів жіночої статі. Така гендерна специфічність особливо характерна для КК. Так, результати великого метааналізу продемонстрували, що коефіцієнт захворюваності на КК серед жінок порівняно з чоловіками становить 3,05 (95% ДІ 2,92–3,19), тоді як захворюваність на ЛК є нижчою та становить 1,92 (95% ДІ 1,53–2,31) [7]. Останній метааналіз, який узагальнив результати 19 досліджень, підтвердив, що жіноча стать є значущим фактором ризику розвитку МК (ВР 2,52; 95% ДІ 2,28–2,79).

Вплив певних лікарських засобів на ризик розвитку МК

У ряді досліджень виявлена асоціація між розвитком МК та прийомом лікарських препаратів, що дозволило деяким авторам ввести поняття «медикаментозно-індукований МК». Останні дані свідчать, що ризик розвитку МК достовірно асоційований з прийомом інгібіторів протонної помпи (ІПП) (ВР 2,95; 95% ДІ 1,82–4,80), особливо їх тривале застосування — 412 міс (ВР 4,69; 95% ДІ 3,58–6,13), селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) (ВР 2,98; 95% ДІ 2,35–3,78), а також нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) (ВР 2,40; 95% ДІ 1,99–2,89).

Рекомендація. Враховуючи наявну асоціацію між застосуванням лікарських засобів та розвитком МК, робоча група рекомендує розглянути можливість відміни будь-яких препаратів у пацієнтів із хронологічною залежністю між застосуванням лікарського препарату та розвитком діареї.

Скринінг на КРР у пацієнтів з МК

Результати лише кількох досліджень повідомляли, що запалення при МК асоційоване з розвитком КРР або аденом, однак ці результати не підтверджені. Результати метааналізу 5 досліджень продемонстрували, що у пацієнтів з МК наявний нижчий ризик розвитку КРР та аденом (0,65; 95% ДІ 0,33–1,28) порівняно з контрольною групою (0,49; 95% ДІ 0,30–0,81).

Рекомендація. МК не асоційований з ризиком розвитку КРР або аденом. Відповідно, робоча група не рекомендує проводити скринінгові дослідження на КРР цій групі пацієнтів.

Патогенез

МК має складний мультифакторний патогенез, що представлений взаємодією декількох факторів, серед яких певне значення мають спадковість та імунні порушення.

Клінічні прояви та якість життя

У всіх пацієнтів з МК домінуючим патогномонічним симптомом захворювання є водяниста діарея без домішок крові, яка відмічається у 84–100% пацієнтів [8]. Дещо рідше хвороба виявляється абдомінальним болем, зменшенням маси тіла, нічною діареєю та нетриманням калу. Крім того, у пацієнтів з МК можуть відмічатися сильна втома, тривога і депресія. Важливо також відзначити, що у 43% пацієнтів можуть розвиватися симптоми МК протягом 23 років до встановлення діагнозу.

Діагноз МК рекомендовано виключати у пацієнтів, які відповідають критеріям функціонального захворювання кишечнику, особливо за наявності в них факторів ризику МК та/або за відсутності відповіді на терапію при синдромі подразненого кишечнику.

На первинному прийомі запідозрити діагноз МК можливо у разі наявності у пацієнта таких симптомів, як:

• інтермітуюча/персистуюча, а також нічна водяниста діарея протягом декількох тижнів (частота дефекації ≥3 на день) без домішок крові;
• вік пацієнта зазвичай >60 років;
• переважно жінки;
• скарги на нетримання калу;
• статус курця або куріння в анамнезі;
• супутнє лікування із застосуванням НПЗП, ІПП, СІЗЗС, блокаторів гістамінових Н₂-рецепторів, статинів;
• супутня аутоімунна патологія (ревматоїдний артрит, глютенова ентеропатія, псоріаз, синдром Шегрена, синдром Рейно).

Окрім того, при менеджменті пацієнтів з МК клініцист повинен розуміти, що у пацієнтів цієї групи залежно від активності та тяжкості перебігу захворювання, а також наявності супутніх хвороб погіршується якість життя (HRQoL). Дані літератури повідомляють, що у пацієнтів з МК значно погіршується HRQoL, при цьому вихідний рівень HRQoL є нижчим, ніж у пацієнтів з іншими кишковими захворюваннями. Вплив на HRQoL відмічають як при КК, так і ЛК, включно з впливом на повсякденне життя та самопочуття пацієнта.

За відсутності офіційних критеріїв активності МК робоча група рекомендує оцінювати активність та клінічну ремісію МК за критеріями активності і ремісії діареї (рейтинг Хьортсванга): клінічна ремісія вважається при частоті дефекації <3 разів на добу або ≥1 водяниста діарея на добу протягом одного тижня.

Діагностика МК

З метою підтвердження або виключення діагнозу МК необхідним є проведення діагностики захворювання з використанням ілеоколоноскопії і біопсії товстої кишки для гістопатологічного дослідження. При проведенні ендоскопічного обстеження пацієнта необхідний тотальний огляд товстої кишки з проведенням біопсії з різних її відділів, щонайменше з низхідної та висхідної частин ободової кишки. При цьому більшістю фахівців підкреслюють важливість здачі матеріалу біопсії на аналіз обізнаному патоморфологу, який здатний надати найбільш кваліфіковану гістологічну оцінку біоптату.

Критерії гістопатологічної діагностики МК

Основним гістологічним критерієм діагностики КК є потовщення субепітеліальної колагенової вистілки (>10 мкм) в поєднанні зі збільшенням запального інфільтрату у власній пластинці слизової оболонки.

ЛК характеризується наявністю підвищеної кількості інтраепітеліальних лімфоцитів (>20 інтраепітеліальних лімфоцитів/100 епітеліоцитів) в поєднанні зі збільшенням запального інфільтрату у власній пластинці слизової оболонки і відсутністю вираженого потовщення субепітеліальної колагенової вистілки (<10 мкм). Запальний інфільтрат у власній пластинці може бути представлений не тільки лімфоцитами і плазмоцитами, але і еози­нофілами, гладкими клітинами, нейтрофілами. Дані критерії валідні при фарбуванні препаратів гематоксиліном та еозином.

Окремо робоча група пропонує визначати неповні варіанти МК, які включають пацієнтів з переконливими клінічними ознаками захворювання, однак з неповною гістопатологічною картиною, яка не відповідає морфологічними критеріями КК або ЛК. Неповний КК характеризується потовщенням субепітеліальної колагенової вистілки (> 5 мкм, але <10 мкм). Неповний ЛК характеризується підвищеною кількістю інтраепітеліальних лімфоцитів (>10 інтраепітеліальних лімфоцитів/100 епітеліоцитів, але <20 інтраепітеліальних лімфоцитів/100 епітеліоцитів) і відсутністю вираженого потовщення субепітеліальної колагенової вистілки. В обох випадках відмічають невелике збільшення запального інфільтрату у власній пластинці слизової оболонки.

Рекомендація. Рекомендовано при проведенні ілеоколоно­скопії і біопсії товстої кишки для гістопатологічного дослідження брати біоптат принаймні з висхідної та низхідної частин ободової кишки.

Рекомендація. Пацієнтам з МК не рекомендовано проведення гістологічного моніторингу.

Рекомендація. Діагностика хологенної діареї у пацієнтів з МК не є частиною рутинного клінічного менеджменту. Діагностику хологенної діареї можна розглянути у пацієнтів, які не відповідають на терапію будесонідом.

Лікування МК

Ключова мета лікування МК полягає в індукції клінічної ремісії та поліпшенні або нормалізації якості життя пацієнта. На сучасному етапі глюкокортикостероїд будесонід залишається єдиним препаратом, який має підтверджену ефективність та безпеку при лікуванні МК. Відповідно до клінічних рекомендацій UEG/EMCG 2021 р. будесонід є терапією 1-ї лінії для всіх пацієнтів з МК, показаний як для індукції, так і підтримки ремісії МК.

Рекомендація. Рекомендовано призначати пероральний будесонід для індукції ремісії КК та ЛК.

Дана рекомендація базується на результатах попередніх досліджень. Так, результати метааналізу, проведеного у 2017 р., що включав 4 рандомізованих плацебо-контрольованих дослідження із загальною кількістю учасників 161 з КК, продемонстрували, що 81% (62/77) пацієнтів, які отримували будесонід у дозі 9 мг/добу, досягли клінічної відповіді порівняно з 36% (30/84) пацієнтів, які отримували плацебо (ВР 2,98; 95% ДІ 1,14–7,75) [9]. Результати іншого дослідження продемонстрували, що застосування будесоніду є ефективною стратегією лікування ЛК, включно з підтримкою ремісії. Клінічна ремісія відзначалася у 84% (43/51) пацієнтів, які отримували будесонід, та 43% (19/44) пацієнтів з групи плацебо (ВР 1,89; 95% ДІ 1,3–2,7) [10]. Згідно з останнім метааналізом S. Sebastian і співавторів (2019), який узагальнив результати 9 рандомізованих контрольованих досліджень, терапія будесонідом сприяла досягненню індукції ремісії МК (ВР 7,34; 95% ДІ 4,08–13,19) і її підтримці (ВР 8,35; 95% ДІ 4,14–16,85) [11].

Безпека терапії будесонідом

Будесонід є безпечним препаратом, показаним для індукції та підтримки МК. Будесонід не асоційований з підвищеним ризиком розвитку серйозних побічних ефектів у пацієнтів з МК. Дані літератури не повідомляють про підвищений ризик розвитку остеопоротичних переломів у пацієнтів з МК, які отримують терапію будесонідом, хоча тривала терапія може бути асоційована зі зниженням мінералізації кісток.

Терапія 2-ї лінії

Крім будесоніду, для лікування пацієнтів з МК в клінічній практиці застосовується широкий спектр лікарських засобів. Проте на сьогодні місце цих препаратів в терапії МК оцінюється не­однозначно через відсутність істотної доказової бази, що базується на результатах рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень. Так, застосування месалазину, субсаліцилату для лікування МК не рекомендовано через недостатню кількість даних.

Окрім того, часто для лікування діареї при МК призначають антидіарейні препарати, зокрема лопераміду гідрохлорид, механізм дії якого полягає у пригніченні перистальтики за рахунок зв’язування з опіатними рецепторами кишкової стінки. Внаслідок цього пригнічується вивільнення ацетилхоліну та простагландинів, знижуючи у такий спосіб пропульсивну перистальтику та збільшуючи час проходження вмісту через травний тракт, а також здатність стінки кишечнику до абсорбції рідини. У ретроспективних дослідженнях показана ефективність лопераміду гідрохлориду в дозуванні 2–16 мг/добу, проте стійка клінічна ремісія при його застосуванні розвивається рідко. Відповідно до рекомендацій UEG/EMCG 2021 р. відсутня достатня кількість доказів, які б могли рекомендувати застосування лопераміду гідрохлориду при лікуванні МК. Однак враховуючи ефективність препарату при лікуванні хронічної діареї, експерти рекомендують призначення лопераміду гідрохлориду при легкій формі МК [12].

Відповідно до клінічних рекомендацій UEG/EMCG окремим групам пацієнтів, резистентним до терапії будесонідом, рекомендовано призначення азатіоприну/інфліксимабу/адалімумабу/ведолізумабу з метою індукції і підтримання ремісії МК. Преднізолон, метотрексат, антибіотики, а також пробіотики не рекомендуються до застосування у пацієнтів з МК через недостатню кількість доказів їх ефективності.

Таким чином, для терапії першої лінії рекомендованим препаратом є будесонід, що показаний як для індукції, так і підтримання ремісії обох форм МК. Алгоритм терапії МК наведено на рисунку.

Список використаної літератури:

• 1. Langner C., Aust D., Ensari A. et al. (2015) Histology of microscopic colitis-review with a practical approach for pathologists. Histopathology; 66: 613–626.
• 2. Münch A., Sanders D.S., Molloy-Bland M., Hungin A.P.S. (2019) Undiagnosed microscopic colitis: a hidden cause of chronic diarrhoea and a frequently missed treatment opportunity. Frontline Gastroenterol., doi: 10.1136/flgastro-2019-101227.
• 3. Munch A., Aust D., Bohr J. et al. (2012) Microscopic colitis: current status, present and future challenges: statements of the European Microscopic Colitis Group. J. Crohns Colitis; 6: 932–945.
• 4. Miehlke S., Guagnozzi D., Zabana Y. et al. (2021) European Gastroenterology and European Microscopic Colitis Group statements and recommendations. United European Gastroenterol. J.; 9(1): 13–37. doi: 10.1177/2050640620951905.
• 5. Jaruvongvanich V., Poonsombudlert K., Ungprasert P. (2019) Smoking and risk of microscopic colitis: a systematic review and meta-analysis. Inflamm Bowel Dis; 25: 672–678.
• 6. Al Momani L., Balagoni H., Alomari M. et al. (2020) The association between smoking and both types of microscopic colitis: A systematic review and meta-analysis. Arab. J. Gastroenterol.; 21(1): 9–18.
• 7. Тong J., Zheng Q., Zhang C. et al. (2015) Incidence, prevalence, and temporal trends of microscopic colitis: a systematic review and meta-analysis. Am. J. Gastroenterol.; 110: 265–276.
• 8. Miehlke S., Hansen J.B., Madisch A. et al. (2013) Risk factors for symptom relapse in collagenous colitis after withdrawal of short-term budesonide therapy. Inflamm Bowel Dis.; 19: 2763–2767.
• 9. Kafil T.S., Nguyen T.M., Patton P.H. et al. (2017) Interventions for treating collagenous colitis. Cochrane Database Syst Rev; 11: CD003575.
• 10. Miehlke S., Aust D., Mihaly E. et al. (2018) Efficacy and safety of budesonide, vs mesalazine or placebo, as induction therapy for lymphocytic colitis. Gastroenterology; 155: 1795–1804.
• 11. Sebastian S., Wilhelm A., Jessica L. et al. (2019) Budesonide treatment for microscopic colitis: systematic review and meta-analysis. Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.; 31: 919–927.
• 12. Jobse P., Flens M.J., Loffeld R.J. (2009) Collagenous colitis: description of a single centre series of 83 patients. Eur. J. Intern. Med.; 20: 499–502.