«Темний» бік антидепресантів

Сексуальна дисфункція, яка часто відмічається у пацієнтів з тривожно-депресивним розладом, може бути як клінічним симптомом депресії, так і виникати внаслідок побічних ефектів через застосування антидепресантів, механізм дії яких пов’язаний із впливом на серотонінергічну систему. І хоча покращення психічного стану є запорукою усунення багатьох патологічних симптомів та покращення якості життя, статеві розлади на тлі застосування антидепресантів вирізняються стійкістю в часі та знижують прихильність пацієнта до лікування. Огляд зроблений з метою оцінки та управління клінічною проблемою.

Епідеміологія

Проблематика тривожно-депресивних розладів (ТДР) визначається значною поширеністю в популяції. Відповідно до останніх статистичних даних Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) клінічні ознаки ТДР різного ступеня тяжкості виявляють щонайменше у 121 млн осіб [13]. Зважаючи на актуальність клінічної проблеми, ефективним інструментом у пацієнтів з ТДР може стати застосування антидепресантів. Наразі препарати з антидепресивною дією посідають 3-тє місце в загальному списку призначень, і відмічається неуклінне збільшення їх споживання [8]. Питання безперечної ефективності антидепресантів у пацієнтів з найбільш поширеними легкими або помірними ТДР залишається суперечливим. Однак результати досліджень свідчать про зменшення вираженості симптомів ТДР внаслідок застосування селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та норепінефрину (СІЗЗСН) порівняно з плацебо. Одним з чинників недостатнього клінічного ефекту фармакологічної корекції ТДР вважається низька прихильність пацієнта до лікування, зумовлена побічними ефектами препаратів, зокрема статевими розладами та надмірною седацією, патогенетичною основою яких є гормональні зміни, дисбаланс нейротрансмітерів та блокування виділення ендогенного оксиду азоту під впливом препаратів з антидепресивною дією. У більшості оглядів літератури увага привертається до поєднання ТДР та статевого розладу (СР) як випадкової коморбідності без спільних етіологічних чинників. Однак у той же час один розлад може виступати головним чи модифікуючим чинником або наслідком іншого [14]. Результати масштабного метааналізу 522 досліджень свідчать, що за умови застосування СІЗЗС 2-го покоління у пацієнтів діагностично-споріднених груп ризик виникнення побічних ефектів становить 72% [2]. Подальше дослідження структури побічних ефектів антидепресантів виявило переважання частоти розладів сексуального здоров’я, яке ВООЗ визначає як інтегральну характеристику фізичного, психологічного та соціального благополуччя. Так, відповідно до опублікованих у журналі BMC Public Health результатів дослідження встановлено, що на тлі фармакологічної корекції депресії ознаки сексуальної дисфункції виникали ≥1 разу у 48% жінок та у 23% чоловіків у віковій категорії 15–24 роки [7]. Результати дослідження сексуального здоров’я дорослого населення віком 40–80 років виявили поширення цілого спектру симптомів СР у жінок та чоловіків — від відсутності сексуального бажання або задоволення (29,6%) до аноргазмії (24,2%), передчасної еякуляції (22,1%) та диспаренурії (11,9%) [5]. Наразі відмічають брак об’єктивних результатів негативного впливу препаратів з антидепресивною дією на статеву сферу, що може бути поясненим дослідженням переважно основної мети антидепресантів — зменшення вираженості депресивної симптоматики, та, певною мірою, табуйованістю проблематики СР. І хоча відмічається висока частота СР від застосування всіх відомих груп антидепресантів, найбільш актуальним є застосування групи СІЗЗС та СІЗЗСН як найбільш поширених у пацієнтів з легкими та помірними депресивним ознаками. Поточне дослідження зумовлено прогностичною спрямованістю надання медичної допомоги з метою позитивного впливу на показники якості життя пацієнта з ТДР.

Фармакологічна корекція депресії

Інгібітори моноаміноксидази

Антидепресанти з групи інгібіторів моноаміноксидази (ІМАО) стали першими антидепресантами з доведеною дією. Зважаючи на припущення виникнення ТДР внаслідок нейротрасмітерного дисбалансу, механізм дії препаратів з групи селективних ІМАО полягає у впливі на метаболізм моноамінів серотоніну (5НТ) і норепінефрину в серотонінергічних сигнальних шляхах (МАО-В) та дофаміну в норадренергічних та дофамінергічних нейронах сигнальних шляхів (МАО-А). Попри нез’ясованість до кінця механізму дії, на тлі застосування ІМАО виникають дозозалежне зниження лібідо (28,6%) та затримка еякуляції у чоловіків (42,8%) [4]. При цьому найнижча частота СР виявлена при застосуванні моклобеміду (3,9%) порівняно з флуоксетином (57,7%), сертраліном (62,9%), пароксетином (70,7%), циталопрамом (72,7%), венлафаксином (67,3%), які застосовували при лікуванні депресії [6].

Трициклічні антидепресанти

Механізм дії трициклічних антидепресантів полягає в покращенні синаптичної нейротрансмісії завдяки неселективному захопленню серотоніну та норепінефрину в синапсах з послідовним блокуванням їх транспортерів. Попри високу ефективність в лікуванні ТДР, основна клінічна проблема застосування трициклічних антидепресантів полягає у високій кардіотоксичності, зумовленій потужним пригніченням натрієвих потенціалзалежних каналів. Частота статевих розладів на тлі застосування трициклічних антидепресантів досягає 24% у жінок та 14% у чоловіків з переважанням оргастичних порушень та еректильної дисфункції відповідно [11].

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну/норепінефрину

Як зазначено вище, виявлення СР у пацієнтів з ТДР, які лікувалися СІЗЗС/СІЗЗСН, залишається на низькому рівні, що частково пов’язано з трудомістким процесом систематичного опитування та спрямованістю на вивчення прямих ефектів препаратів. Однак результати ряду досліджень свідчать, що СІЗЗС/СІЗЗСН не є гомогенною групою, а відмінність їх ефективності та спектру статевих порушень залежить від афінності до рецепторів та особливостей механізму дії. У цілому відповідно до результатів проведеного метааналізу застосування СІЗЗС викликає СР у 25,8–80,3% пацієнтів з ТРД, однак частота сексуальної дисфункції була вищою у пацієнтів, які застосовували есциталопрам та пароксетин [9]. Найбільш поширеним чинником переривання застосування СІЗЗС/СІЗЗСН на початку лікування ТДР виявилася еректильна дисфункція. Тривале застосування антидепресантів з групи СІЗЗС/СІЗЗН асоційоване з проблемами з оргазмом та зниженням лібідо [10]. Відповідно до результатів двох масштабних досліджень, які оцінювали наявність статевих розладів до та під час застосування СІЗЗС та СІЗЗСН, погіршення проблем, які існували до початку лікування депресії, або виникнення нових симптомів в перші 2 тиж лікування відмічали у 27–65% жінок та 26–57% чоловіків [14].

Інші дослідження

Масштабний метааналіз 63 досліджень, у які в цілому включено 26 000 пацієнтів, представив результати нижчої частоти статевих розладів у пацієнтів з групи селективних інгібіторів зворотного захоплення норепінефрину та допаміну (бупропіон) порівняно з препаратами групи СІЗЗС 2-го покоління, Так відсутність статевих розладів виявлена у 93,9% з групи бутадіону [12]. У когортному рандомізованому дослідженні ELIXIR, проведеному у Франції, порівнювали перевагу від застосування СІЗЗС та трициклічних антидепресантів. У результаті аналізу отриманих даних інтервенційних груп пацієнтів та контрольної встановлено, що частота сексуальної дисфункції перевищувала частоту сексуальних порушень у пацієнтів контрольної групи і становила відповідно 75% проти 65%. Подальший аналіз надав результати зниження частоти СР на 39% в інтервенційних групах за умови зміни антидепресанта. Це підштовхнуло дослідників до висновку про низьку настороженість лікарів щодо потенційних побічних ефектів та їх впливу на якість життя пацієнта [1].

Інша точка зору

Слід зазначити, що оцінка статевої дисфункції може відрізнятися від випадку до випадку. Зокрема, враховуючи вплив СІЗЗС/СІЗЗН на статеву сферу, застосування препаратів цієї групи може бути ефективним у пацієнтів з передчасною еякуляцією або при парафіліях [3].

Висновки

Таким чином, зростання частоти ТДР у всіх вікових категоріях та соматовегетативний зв’язок між ТДР та СР значно ускладнюють прийняття клінічного рішення щодо вибору антидепресантів для таких пацієнтів. І хоча компроміс між клінічною ефективністю антидепресантів та частотою СР найбільше вбачається у препаратів з групи СІЗЗС/СІЗЗСН, питання вибору препарату та дози антидепресанту залишається на розсуд лікаря після оцінювання стану пацієнта за шкалами.

Список використаної літератури:

1. Bonierbale M., Lançon C., Tignol J. (2003) The ELIXIR study: evaluation of sexual dysfunction in 4557 depressed patients in France. Curr. Med. Res. Opin., 19(2): 114–124. doi: 10.1185/03007990212500.
2. Cipriani A., Furukawa T., Salanti G. (2018) Comparative Efficacy and Acceptability of 21 Antidepressant Drugs for the Acute Treatment of Adults With Major Depressive Disorder: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Lancet, 391 (10128): 1357–1366. DOI: 10.1016/S0140-6736(17)32802-7.
3. Corona G., Mannucci E., Schulman C. et al. (2006) Psychobiologic correlates of the metabolic syndrome and associated sexual dysfunction. Eur. Urol., 50(3): 595–604; discussion 604. doi: 10.1016/j.eururo.2006.02.053.
4. Grover S., Kate N., Mishra E. et al. (2020) Prevalence and Type of Sexual Dysfunction in Female Patients Receiving Antidepressant Medications. Journal of Psychosexual Health. DOI: 10.1177/2631831820937523.
5. Laumann E.O., Nicolosi A., Glasser D.B. et al. (2005). Sexual problems among women and men aged 40–80 y: prevalence and correlates identified in the Global Study of Sexual Attitudes and Behaviors. Int. J. Impot. Res.,17: 39–57. doi: 10.1038/sj.ijir.3901250.
6. Montejo A.L., Llorca G., Izquierdo J.A., et al. (2001) Incidence of sexual dysfunction associated with antidepressant agents: a prospective multicentre study of 1022 outpatients. J. Clin. Psychiatry, 62 Suppl. 3: 10–21. doi: 10.4088/jcp.v63n0213e.
7. Moreau C., Kagesten A.E., Blum R.W. (2016) Sexual dysfunction among youth: an overlooked sexual health concern (http//BMC Public Health, 16: 1170. DOI 10.1186/s12889-016-3835-x.
8. Pratt L.A., Brody D.J., Gu Q. (2005-2008) Antidepressant use in persons aged 12 and over: United States,2005-2008. NCHS Data Brief. 2011. Vol. 76: 1–8. http://www.cdc.gov/nchs/data/databriefs/db76.pdf.
9. Reichenpfader U., Gartlehner G., Morgan L.C. et al (2014) Sexual dysfunction associated with second-generation antidepressants in patients with major depressive disorder: results from a systematic review with network meta-analysis. Drug Saf., 37 (1): 19–31. doi: 10.1007/s40264-013-0129-4.
10. Serretti A., Chiesa A. (2009) Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: a meta-analysis. J. Clin. Psychopharmaco., 29(3): 259–66. doi: 10.1097/JCP.0b013e3181a5233f.
11. Williams V.S.L., Edin H.M., Hogue S.L. et al. (2010) Prevalence and impact of antidepressant-associated sexual dysfunction in three European countries: replication in a cross-sectional patient survey. J. Psychopharmacol., 24: 489–96. doi: 10.1177/0269881109102779.
12. Williams V.S.L., Baldwin D.S., Hogue S.L. et al. (2006) Estimating the prevalence and impact of antidepressant-induced sexual dysfunction in 2 European countries: a cross-sectional patient survey. J. Clin. Psychiatry, 67: 204–10. doi: 10.4088/jcp.v67n0205.
13. World Health Organization. Sexual Health (2012) Retrieved on 30 November 2012 from. http://www.who.int/reproductivehealth/publications/sexual_health/en/.
14. World Health Organization (1992) International statistical classification of diseases and related health problems. 10th ed. Geneva: World Health Organization; 1992. http://www.who.int/classifications/icd/ICD10Volume2_en_2010.pdf.