Рак ендометрія: рекомендації ESGO/ESTRO/ESP 2021 р.

Рак ендометрія (РЕ) — найпоширеніше захворювання в онкогінекології, яке займає 2-ге місце в структурі злоякісних новоутворень жіночої статевої системи [1]. За оцінками, кількість нових випадків РЕ в Європі у 2018 р. становила 121 578, з яких 29 638 — летальні наслідки. Останніми роками відмічається невпинне зростання частоти РЕ, що пов’язано із старінням популяції, збільшенням поширення ожиріння у світі та іншими факторами, включно з цукровим діабетом.

Фактори ризику розвитку РЕ:

ожиріння;
безпліддя та відсутність пологів;
менопауза;
гормонопродукуючі пухлини в анамнезі;
метаболічний синдром;
цукровий діабет;
доброякісні та передракові захворювання матки (лейоміома матки, аденоміоз, гіперпластичні процеси ендометрія);
синдром полікістозних яєчників;
безконтрольний вплив естрогенів;
тривалий прийом тамоксифену та оральних контрацептивів;
синдром Лінча.

Основними клінічними проявами РЕ є маткові кровотечі, які відмічаються у 70–80% пацієнток. Сучасні дані свідчать, що маткові кровотечі відмічаються у 70–80% хворих: у репродуктивному віці за типом менометрорагії, у пременопаузальному — ациклічних маткових кровотеч, в період постменопаузи — у вигляді кров’янистих виділень, що мастяться. Окрім того, іншими поширеними симптомами РЕ є також лейкорея та переймоподібний біль внизу живота.

При менеджменті жінок з РЕ важливо розуміти, що у пацієнток, у яких хвороба виявляється на ранніх стадіях, наявний високий шанс бути вилікуваними. Тому виявлення жінок високого ризику розвитку РЕ може допомогти діагностувати захворювання на ранній стадії та призначити відповідне лікування.

Європейське товариство гінекологічної онкології/Європейське товариство променевої терапії та онкології/Європейське товариство патології (European Society of Gynaecological Oncology/European Society for Radiotherapy and Oncology/European Society of Pathology — ESGO/ESTRO/ESP) випустили оновлені рекомендації 2021 р. щодо менеджменту пацієнток з РЕ [2]. Ці рекомендації призначені для використання онкогінекологами, гінекологами, хірургами, фахівцями радіаційної медицини, патологоанатомами, клінічними онкологами, радіологами, лікарями загальної практики, групами з паліативної допомоги та суміжними спеціалістами в сфері охорони здоров’я. Рекомендації призначені для всебічної організації, лікування і подальшого спостереження за станом пацієнтів з РЕ.

Ці рекомендації є консенсусом авторів відносно їх поглядів на прийняті в даний час підходи до терапії РЕ. Очікується, що будь-який лікар, що імплементує або отримує консультацію з цими рекомендаціями, буде використовувати незалежний медичний висновок в контексті окремих клінічних обставин для визначення стратегії лікування або догляду за пацієнтом з РЕ. Ця настанова і її принципи не роблять ніяких заяв і не дають гарантій будь-якого характеру щодо їх змісту або використання і не несуть будь-якої відповідальності.

Методи

Рекомендації були розроблені з використанням 5-етапного процесу, визначеного Керівним комітетом Європейського товариства онкогінекологів (Тhe European Society of Gynaecological Oncology — ESGO ESGO). Сильні сторони цього процесу включають створення мультидисциплінарної міжнародної робочої групи з розробки, використання наукових даних та/або міжнародного експертного консенсусу в підтримку цих рекомендацій та використання міжнародного процесу зовнішньої експертизи (лікарів і пацієнтів). Цей процес розробки включав 3 наради міжнародної групи розвитку під головуванням проф. Ніколь Консін (Nicole Concin), проф. Каріен Л. Кройцберг (Carien L. Creutzberg) та проф. Ксав’є Матіас-Гую (Xavier Matias-Guiu) (рисунок).

Рисунок. 5-етапний процес створення цих рекомендацій

Основні рекомендації

Загальні рекомендації

Планування лікування повинно проводитися на міждисциплінарній основі (як правило, на консиліумі) і на основі всебічного і точного знання прогностичних і прогнозуючих факторів для онкологічних результатів, захворюваності і якості життя.
Пацієнтів слід ретельно поінформувати про план лікування та наявність альтернативних варіантів лікування, включаючи ризики і переваги всіх варіантів.
Лікування повинно проводитися мультидисциплінарною командою фахівців, які мають досвід діагностики та лікування гінекологічних ракових захворювань.

Стратифікація стадій та ризику РЕ

Молекулярна класифікація (з урахуванням аналізу мутації гена POLE, аномального р53, мікросателітної нестабільності (MSI), дефіциту відновлення невідповідності (MMRd)) є рекомендованою у всіх випадках РЕ, особливо при пухлинах високого ступеня злоякісності.
Аналіз мутації гена POLE може не проводитися при РЕ прогностичного низького/проміжного ризику.
При РЕ рекомендовано реєструвати гістопатологічний тип, наявність і ступінь вираженості інвазії міометрія і лімфоваскулярного простору (LVSI) (відсутність/вогнищева/суттєва).
На основі стандартних критеріїв або за допомогою молекулярної класифікації виділяють такі прогностичні групи ризику: низький, проміжний, високопроміжний, високий, розширений метастатичний (таблиця) [3, 4].

Таблиця. Визначення прогностичних груп ризику

Прогностичні групи ризику при РЕ
Група ризику	Характеристика	Відома молекулярна класифікація
Низька	ІА ст. ендометріоїдної карциноми + низький ступінь злоякісності^‡ + LVSI негативний або вогнищевий	I–II ст. POLE mut РЕ, без залишкових явищ захворювання
Проміжна	IB ст. ендометріоїдної карциноми + низький ступінь злоякісності^‡ + LVSI негативний або вогнищевий IA ст. ендометріоїдної карциноми + високий ступінь злоякісності^‡ + LVSI негативний або вогнищевий Неендометріоїдне злоякісне новоутворення (серозна, світлоклітинна чи недиференційована карцинома, карциносаркома) без інвазії міометрія	IA ст. MMRd/NSMP РЕ + низький ступінь злоякісності^‡ + LVSI негативний або вогнищевий IB ст. MMRd/NSMP РЕ + високий ступінь злоякісності^‡ + LVSI негативний або вогнищевий IA ст. p53abn та/або неендометріоїдне злоякісне новоутворення (серозна, світлоклітинна чи недиференційована карцинома, карциносаркома) без інвазії міометрія
Високопроміжна	I ст. ендометріоїдної карциноми + значний LVSI, незалежно від ступеня та глибини інвазії IВ ст. ендометріоїдної карциноми + високий ступінь злоякісності^‡ незалежно від статусу LVSI ІІ ст.	І ст. MMRd/NSMP РЕ + значний LVSI, незалежно від ступеня та глибини інвазії IB ст. MMRd/NSMP РЕ + високий ступінь злоякісності^‡ незалежно від статусу LVSI II ст. MMRd/NSMP
Висока	ІІІ–IVA ст. без залишкових явищ захворювання Неендометріоїдне злоякісне новоутворення I–IVA ст. (серозна, світлоклітинна чи недиференційована карцинома, карциносаркома) з інвазією міометрій та без залишкових явищ захворювання	ІІІ–IVA ст. MMRd/NSMP без залишкових явищ захворювання I–IVA ст. p53abn РЕ з інвазією міометрія та без залишкових явищ захворювання I–IVA ст. NSMP/MMRd серозна, недиференційована карцинома, карциносаркома з інвазією міометрія, без залишкових явищ захворювання
Метастатична	III–IVA ст. із залишковими явищами хвороби IVB ст.	III–IVA ст. із залишковими явищами захворювання IVB ст. будь-якого молекулярного типу

^‡Відповідно до класифікації FIGO, карциноми І–ІІ ст. вважаються низькозлоякісними, а ІІІ ст. — високозлоякісними.

Хірургічне лікування РЕ І/ІІ ст.

Основний метод лікування — хірургічний, оскільки чутливість до променевого лікування пухлини незначна.

Малоінвазивний підхід

Мінімально інвазивна хірургія є кращим хірургічним підходом до лікування РЕ, включаючи пацієнтів з РЕ високого ризику.
Рекомендовано уникати будь-якого порушення цілісності пухлин, включно з розривом або морцеляцією пухлини.
Якщо наявний ризик розриву матки, рекомендовано розглянути питання застосування міні-лапаротомії.
Відносним протипоказанням до малоінвазивної хірургії є наявність метастазів за межі тіла і шийки матки, винятком є метастази в лімфатичні вузли.

Стандартні хірургічні втручання

Стандартною операцією, показаною для лікування РЕ І/ІІ ст., є гістеректомія з двобічною сальпінгоофоректомією (пангістеректомія тип А) без вагінальної манжетки.
При серозній карциномі ендометрія І ст., карциносаркомі і недиференційованій карциномі рекомендовано проведення інфраколічної оментектомії, винятком є світлоклітинна карцинома І ст.
Проведення повторного хірургічного втручання може бути розглянуто, якщо раніше не була повністю встановлена стадія захворювання (прогностично високопроміжного/високого ризику) і якщо отриманий результат має значення для подальшої стратегії вибору ад’ювантного лікування.

Діагностика метастатичного ураження лімфатичних вузлів при РЕ

Важливо розуміти, що лімфаденектомія є одним з етапів стадіювання РЕ, що дає можливість подальшого вибору ад’ювантного лікування.

Біопсія сторожових лімфатичних вузлів (СЛВ) рекомендована з метою визначення стадії захворювання при низькому/проміжному прогностичному ризику, винятком є відсутність інвазії міометрія. Пацієнтам цієї групи не рекомендовано проведення систематичної лімфаденектомії.
При високому/високопроміжному прогностичному ризику рекомендовано визначення ураження лімфатичних вузлів. Біопсія СЛВ для визначення його ураження при І/ІІ ст. є прийнятною альтернативою систематичній лімфаденектомії.
При проведенні систематичної лімфаденектомії рекомендовано проводити дисекцію тазових, парааортальних та інфраренальних лімфатичних вузлів.
Метастатичними ураженнями вважається наявність макро-, так і мікрометастазів (<2 мм, pN1 [mi]).
Якщо інтраопераційно виявлене ураження тазових лімфатичних вузлів, подальша систематична дисекція лімфатичних вузлів не рекомендована.

Можливі варіанти збереження яєчників при РЕ І/ІІ ст.:

збереження яєчників можливо розглянути у жінок у пременопаузальний період віком <45 років з РЕ низького ступеня злоякісності, інвазією міометрія <50% при відсутності супутніх захворювань яєчників або метастатичного ураження;
при збереженні яєчників рекомендоване проведення сальпінгоофоректомії;
збереження яєчників не рекомендовано при сімейному анамнезі, асоційованому з ризиком раку яєчника (наприклад мутація BRCA, синдром Лінча).

Хірургічне лікування РЕ ІІ ст.: стандартом лікування РЕ ІІ ст. є тотальна гістеректомія з двобічною сальпінгоофоректомією та лімфодисекцією.

Протипоказання

У випадку, коли оперативне лікування провести неможливо (наявні протипоказання для проведення стандартного хірургічного лікування), можна розглянути можливість виконання вагінальної гістеректомії з двобічною сальпінгоофоректомією.
Променева терапія як метод лікування може бути розглянута при первинних пухлинах та у випадках, коли стандартне хірургічне лікування протипоказане.
Якщо наявні протипоказання до оперативного лікування та променевої терапії, можливо розглянути застосування системної хіміотерапії, включно з гормональною терапією.

Лікування зі збереженням фертильності:

перед початком лікування безпліддя рекомендується пройти консультації в Центрі репродуктології;
лікування безпліддя слід проводити виключно в онкогінекологічних центрах, які мають досвід ведення пацієнток онкологічного профілю;
можна розглянути можливість проведення гістероскопічної резекції перед початком лікування прогестином;
рекомендованим методом лікування є терапія медроксипрогестероном ацетатом у дозі (400–600 мг/добу) або мегестролом ацетатом у дозі (160–320 мг/добу);
для оцінки відповіді на терапію рекомендовано провести гістероскопічну біопсію та візуалізацію через 3–4 та 6 міс. Якщо відповідь відсутня через 6 міс терапії, рекомендується стандартне хірургічне лікування.

Ад’ювантне лікування

Рекомендації щодо призначення ад’ювантної терапії пацієнтам з РЕ значно залежать від групи прогностичного ризику. Так, пацієнтам з РЕ низького ризику ад’ювантна терапія не рекомендована, оскільки результати попередніх рандомізованих досліджень не продемонстрували її ефективності та безпеки у цій групі пацієнтів. Пацієнтам з РЕ проміжного ризику ад’ювантна терапія забезпечує хороший контроль та високі показники виживання. При РЕ високопроміжного ризику та з негативним LVSІ показана ад’ювантна брахітерапія. Стандартом лікування хворих з високим ризиком захворювання є дистанційна променева терапія на проекцію таза.

Ад’ювантне лікування при РЕ низького ризику не рекомендоване.
При РЕ проміжного ризику ад’ювантна терапія може бути рекомендована з метою зменшення рецидивів.
При РЕ проміжного або високого ризику рекомендована ад’ювантна дистанційна променева терапія, особливо при значному ураженні LVSІ та/або ІІ ст РЕ.
При РЕ високого ризику рекомендована ад’ювантна дистанційна променева терапія з одночасною ад’ювантною хіміотерапією або послідовною хіміо- та променевою терапією. Альтернативним варіантом є лише хіміотерапія.
При РЕ ІІІ–IV ст., у тому числі з карциносаркомою, рекомендовано розглянути можливість хірургічного видалення пухлини, включно з лімфатичними вузлами.
Якщо наявні протипоказання до оперативного лікування, рекомендовано використовувати первинну системну хіміотерапію. При наявності хорошої відповіді на терапію можна розглянути відстрочене хірургічне втручання.
Систематична лімфаденектомія не рекомендована пацієнтам з РЕ.
У разі неоперабельної пухлини мультидисциплінарна команда фахівців повинна розглянути можливість променевої терапії та внутрішньоматкової брахіотерапії або неад’ювантної хіміотерапії.

Список використаної літератури:

1. Colombo N., Creutzberg C., Amant F. et al. (2016) ESMO-ESGO-ESTRO Endometrial Consensus Conference Working Group. ESMO-ESGO-ESTRO Consensus Conference on Endometrial Cancer: diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol.; 27(1): 16–41. doi: 10.1093/annonc/mdv484.
2. Concin N., Matias-Guiu X., Vergote I. et al. (2021) ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. International Journal of Gynecologic Cancer; 31: 12–39. dx.doi.org/10.1136/ijgc-2020-002230.
3. Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C., Schultz N. et al. (2013) Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature; 497(7447): 67–73. doi: 10.1038/nature12113.
4. Bellone S., Centritto F., Black J. et al. (2015) Polymerase e (POLE) ultra-mutated tumors induce robust tumor-specific CD4. T cell responses in endometrial cancer patients. Gynecol. Oncol.; 138: 11–17.

Рак ендометрія: рекомендації ESGO/ESTRO/ESP 2021 р.

Актуальність