Кардіоонкологія: кардіоміопатія, індукована протипухлинною терапією

24 травня 2021 р. в цифровому форматі відбулася Науково-практична школа «Сучасні можливості фармакологічного лікування серцевої недостатності». У рамках заходу Сергій Кожухов, кандидат медичних наук, завідувач відділу фармакології ДУ «ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України, виступив з доповіддю «Кардіоміопатія, індукована протипухлинною терапією: профілактика та лікування».

Кардіоонкологія являє собою клінічну дисципліну, сфокусовану на стані серцево-судинної системи у пацієнтів онкологічного профілю та осіб з раковим анамнезом. Сьогодні кардіо­онкологія є вкрай актуальною, оскільки кількість пацієнтів онкологічного профілю з кожним роком лише збільшується, що пов’язано з підвищенням поширення онкологічних захворювань. Так, за даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), рак викликає більше ніж 3,7 млн нових випадків захворювання і 1,9 млн смерті щорічно, і є другою з основних причин захворюваності і смертності в Європі. На даний час більше половини випадків смерті пацієнтів з онкологічними захворюваннями в усьому світі обумовлені саме кардіальною патологією. Кардіоонколог — лікар, який виявляє, лікує та попереджає серцево-судинні проблеми у хворих на рак. Основною метою кардіо­онколога є усунення серцево-судинних захворювань (ССЗ) та ускладнень, які є основ­ним бар’єром для проведення протипухлинної терапії в повному обсязі. Таким чином, менеджмент пацієнтів онкологічного профілю передбачає залучення мультидисциплінарної команди фахівців, включно з онкологом, гематологом, кардіологом та сімейним лікарем (рис. 1).

Рисунок 1. Мультидисциплінарна команда фахівців, які здійснюють менеджмент пацієнта

КО — кардіоонколог; ЕКГ — електрокардіографія, ехоКГ — ехокардіографія.

Основним ускладненням протипухлинної терапії є розвиток серцевої недостатності (СН) та асимптомної дисфункції лівого шлуночка (ЛШ), що і є основною причиною переривання або відмови від терапії, що, відповідно, позначається на виживаності пацієнтів (рис. 2) [1]. Окрім того, ще одним питанням, яке є вкрай важливим, оскільки впливає на рівень виживаності пацієнта, є час, через який кардіоонколог зможе дати дозвіл на відновлення проти­пухлинної терапії. Цей ризик асоційований з тим, що затримка лікування раку на 1 міс підвищує ризик смерті пацієнта на 10%. Відповідно, стратегії лікування, орієнтовані на мінімізацію затримок у проведенні протипухлинної терапії, можуть покращити результати виживаності пацієнтів онкологічного профілю [2]. Враховуючи ці дані, у кожного клініциста виникне питання, чи можна попередити розвиток СН або асимптомної дисфункції ЛШ, асоційованих з протипухлинною терапією.

Рисунок 2. Рівень виживаності пацієнтів онкологічного профілю

Кардіологічні проблеми пацієнта онкологічного профілю:

• дисфункція міокарда та СН;
• коронарна хвороба серця (гострий коронарний синдром, інфаркт міокарда);
• ураження клапанів;
• аритмії;
• артеріальна гіпертензія;
• тромбоемболічні захворювання;
• периферичні судинні захворювання та інсульт;
• легенева гіпертензія;
• перикардіальні ускладнення;
• ускладнення, асоційовані з імунотерапією.

Причини переривання/відмови від терапії:

• супутні ССЗ;
• прояви кардіотоксичності в процесі лікування;
• відсутність ефекту від лікування;
• пізня діагностика раку;
• вплив COVID-19;
• інші причини [3].

В основі патофізіології розвитку кардіотоксичності при проведенні протипухлинної терапії лежить незворотне пошкодження кардіоміоцитів (рис. 3). Ураження серця внаслідок кардіотоксичної дії протипухлинної терапії можливо виявити двома шляхами. Так, пошкодження кардіоміоцитів викликає порушення насосної функції серця, що, відповідно, можна виявити за допомогою ехоКГ, тобто оцінити фракцію викиду (ФВ) ЛШ. Другим варіантом виявлення ураження серця є визначення біомаркерів — мозкові натрійуретичні гормони (BNP) (рис. 4). Таким чином, результати цих двох досліджень і є критеріями діагностики кардіотоксичності, асоційованої з протипухлинною терапією.

Рисунок 3. Антрациклінова кардіотоксичність [4]

Рисунок 4. Патофізіологія ураження серця внаслідок протипухлинної терапії та можливі діагностичні шляхи її виявлення

Кардіотоксичність внаслідок дії антрациклінів має поганий і часто фатальний прогноз для пацієнтів, оскільки призводить до дисфункції серця. Сьогодні виділяють три варіанти кардіотоксичності: гостра, підгостра та хронічна. Так, гостра (дні) та підгостра (тижні) кардіотоксичність зазвичай виявляється під час проходження курсів протипухлинної терапії. Відповідно, пацієнти перебувають під постійним наглядом онкологів та кардіологів. Третім варіантом кардіотоксичності є хронічна, яка може виявлятися через роки (1, 5 і 10 років) після проведення протипухлинної терапії. Відповідно, пацієнти цієї групи вже ведуть звичний спосіб життя і знаходяться під наглядом лише сімейного лікаря. Саме тому сімейні лікарі та терапевти повинні бути обізнані про СН, асоційовану з кардіотоксичністю протипухлинної терапії, і направляти таких пацієнтів до кардіологів (кардіоонкологів).

Відповідно до консенсусу Американського товариства ехокардіографістів (American Society of Echocardiography) та Європейської асоціації серцево-судинної візуалізації (European Association of Cardiovascular Imaging) критерієм визначення кардіотоксичності є зниження рівня ФВ ЛШ >10% або нижче межі норми [5]. Відповідно, визначення ФВ ЛШ є обов’язковим ще до початку протипухлинної терапії, що допоможе стратифікувати ризик кардіотоксичності для кожного пацієнта індивідуально та призначити відповідне лікування, включно з первинною профілактикою та подальшим моніторуванням стану серця (рис. 5).

Рисунок 5. Континуум кардіотоксичності

АЦ — антрациклін; ББ — блокатор β-адренорецепторів; КТ — комп’ютерна томографія; РААС — ренін-ангіотензин-альдостеронова система; іАПФ — інгібітори ангіотензинперетворювального фермента.

Діагностика СН:

• стандартні методи оцінки серця;
• ехоКГ (ФВ ЛШ та діастолічної дисфункції);
• стрейн: глобальна поздовжня деформація;
• тропоніни;
• BNP;
• магнітно-резонансна томографія серця.

При менеджменті пацієнтів онкологічного профілю із СН важливо розуміти, що чим раніше буде виявлена кардіотоксичність, тим раніше буде призначена відповідна терапія, і тим кращим буде відновлення функції серця (рис. 6). Кардіопротекторна терапія — вид терапії, яка шляхом прямого впливу на кардіоміоцит сприяє його виживанню в умовах ішемії. Кардіопротекторна терапія пацієнтів онкологічного профілю полягає у застосуванні ББ та іАПФ, ефективність та безпека яких підтверджена результатами численних досліджень. Так, результати дослідження J. Negishi та співавторів (2014) продемонстрували, що застосування ББ у пацієнтів онкологічного профілю зі зниженою ФВ ЛШ демонструє кардіопротекторний ефект, тоді як непризначення ББ асоціювалося зі значним прогресуванням зниження систолічної функції [6]. Результати іншого дослідження продемонстрували, що іАПФ, зокрема периндоприл, чинять потужний інгібуючий вплив на пухлинний ріст та ангіогенез за рахунок пригнічувальної дії на VEGF-індукований ріст пухлин [7].

Рисунок 6. Алгоритм моніторингу СН у пацієнтів онкологічного профілю [8]

Рекомендації щодо моніторингу СН у пацієнтів онкологічного профілю, які отримують променеву терапію:

• під час лікування: клінічна оцінка та контроль факторів ризику;
• тривалий моніторинг асимптомних пацієнтів з проведенням клінічної оцінки (огляд, ЕКГ) та контролю серцево-судинних факторів ризику;
• пацієнтам високого ризику рекомендоване проведення ехоКГ через 5 років, далі кожні 5 років + тест на ішемію кожні 5–10 років;
• інші пацієнти: ехоКГ через 10 років;
• обов’язкова консультація кардіолога при появі ССЗ, перед вагітністю та при появі змін в скринінгових тестах.

Список використаної літератури:

• 1. Sardesai, S., Sukumar, J., Kassem, M. et al. (2020) Clinical impact of interruption in adjuvant Trastuzumab therapy in patients with operable HER-2 positive breast cancer. Cardio-Oncology 6, 26. doi.org/10.1186/s40959-020-00081-9.
• 2. Hanna T.O., King W.D., Thibodeau S. et al. (2020) Mortality due to cancer treatment delay: systematic review and meta-analysis. BMJ; 371: m4087. doi: https://doi.org/10.1136/bmj.m4087
• 3. Curigliano G., Cardinale D., Dent S. et al. (2016) Cardiotoxicity of anticancer treatments: Epidemiology, detection, and management. C.A. Cancer J. Clin.; 66(4): 309–25. doi: 10.3322/caac.21341.
• 4. Lax J.A (2014) Prevención de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas: desafíos y oportunidades. SIAC, Nov 10.
• 5. Plana J.C., Galderisi M., Barac A. et al. (2014) Expert consensus for multimodality imaging evaluation of adult patients during and after cancer therapy: a report from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J. Cardiovasc. Imaging.;15 (10): 1063–93. doi: 10.1093/ehjci/jeu192.
• 6. Negishi K., Negishi T., Haluska B.A. et al. (2014) Use of speckle strain to assess left ventricular responses to cardiotoxic chemotherapy and cardioprotection. Eur. Heart J. Cardiovasc. Imaging.; 15(3): 324–31. doi: 10.1093/ehjci/jet159.
• 7. Patel S.S., Nakka S. (2017) Protective Effect of Perindopril on Tumor Progression and Angiogenesis in Animal Model of Breast Cancer. Anticancer Agents Med. Chem.; 17(7): 955–960. doi: 10.2174/1871520616666160817143141.
• 8. Кожухов С.М., Довганич Н.В., Смоланка І.І. та ін. (2021) Кардіоваскулярна токсичність у хворих на рак грудної залози: діагностика, лікування, профілактика. УКЖ, 28(1): 67–80. doi.org/10.31928/1608-635X-2021.1.6780.