Науково-практична конференція з міжнародною участю «Коморбідність в ревматології: особливості діагностики та лікування» | Український Медичний Часопис

17–19 березня 2021 р. у цифровому форматі відбулася науково-практична конференція «Коморбідність в ревматології: особливості діагностики та лікування». Організаторами заходу виступили Національна академія медичних наук України, громадська організація «Всеукраїнська асоціація ревматологів України», ДУ ННЦ «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» НАМН України, Національний університет охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика, ГО «Всеукраїнська асоціація дослідників України» та ГО «Всеукраїнська асоціація превентивної кардіології та реабілітації». Програма заходу включала доповіді провідних вчених України та світу на найбільш проблемні теми щодо лікування пацієнтів ревматологічного профілю.

Відкриття конференції

Відкриваючи науково-практичну конференцію, зі словами привітання до присутніх звернувся професор Володимир Коваленко, президент Всеукраїнської асоціації кардіологів України, директор державної установи «Національний науковий центр «Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска» Національної академії медичних наук України, академік Національної академії медичних наук України, який зазначив, що традиційно ревматологічна конференція проводиться двічі на рік, навесні та восени, коли відмічається більш активне загострення ревматичних хвороб, що потребує спеціалізованої медичної допомоги.

Потім В. Коваленко представив першу доповідь «Модифікація аутоімунного запалення — визначення цільової фармакотерапевтичної стратегії», в якій приділив детальну увагу менеджменту аутоімунного запалення. Як відомо, модифікація імунітету має надзвичайне значення для пацієнтів ревматологічного профілю, оскільки саме імунітет лежить в основі патогенезу більшості ревматологічних захворювань, і тому модифікація аутоімунного запалення потребує залучення стандартизованих підходів на основі доказової медицини — міжнародних протоколів та гайдлайнів, які адаптовані в нашій державі, а також персоніфікованого підходу до менеджменту пацієнта.

Основна концепція аутоімунного запалення щодо розуміння патогенезу більшості ревматичних хвороб полягає в першу чергу у визначенні, до якої з двох груп належить хвороба: аутозапальна чи аутоімунна. Клініцист повинен розуміти, що кожна з підгруп захворювання має певні особливості формування, що впливають на показник вродженого і набутого імунітету, і, відповідно, впливають на формування рецидивуючої або хронічної активації імунної системи, що і призводить до розвитку аутоімунних хвороб (рис. 1). Імунний статус являє собою плацдарм, на якому розвиваються так звані трагедії аутоімунних хвороб, і саме тому аутоімунне запалення являє собою основу патогенезу більшості тяжких ревматичних захворювань [1]. В цілому систематизація аутоімунних хвороб може бути представлена декількома групами:

рідкісні моногенні аутозапальні хвороби;
змішані хвороби;
рідкісні імуногенні аутоімунні хвороби;
полігенні аутозапальні хвороби;
полігенні аутоімунні хвороби (табл. 1).

Рисунок 1. Концепція аутоімунного запалення в розумінні патогенезу ревматичних хвороб

Таблиця 1. Систематизація імунних хвороб

Систематизація аутоімунних хвороб
Рідкісні моногенні аутозапальні хвороби	Змішані хвороби	Рідкісні імуногенні аутоімунні хвороби	Полігенні аутозапальні хвороби	Полігенні аутоімунні хвороби
Сімейна середземноморська лихоманка (FMF) ФНП-асоційована періодична лихоманка (TRAPS) Кріопіринасоційований періодичний синдром (CAPS)	Анкілозивний спондиліт Реактивні артрити Псоріаз (включно з псоріатичним артритом) Хвороба Бехчета Увеїт, асоційований з HLA-B27	Імунодисрегуляторна поліендокринопатія з ентеропатією (IPEX) Аутоімунний поліендогенний синдром (APS-1)	Остеоартрит Подагра Гігантоклітинний артеріїт Хвороба Крона Виразковий коліт Ідіопатичний увеїт Саркоїдоз Вузлувата еритема Атеросклероз	Ревматоїдний артрит Системний червоний вовчак Системна склеродермія АНЦА-васкуліти Синдром Шергена Антифосфоліпідний синдром Синдром Гудпасчера Цукровий діабет І типу Аутоімунний тиреоїдит Міастенія

ФНП — фактор некрозу пухлин; HLA — людський лейкоцитарний антиген; АНЦА — антинейтрофільні цитоплазматичні антитіла.

Стратегія модифікації імунітету у пацієнтів ревматологічного профілю полягає у застосуванні таких препаратів, як цитостатичні імунодепресанти, глюкокортикостероїди (ГКС), нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та ад’ювантна терапія (рис. 2). Крім того, в сучасних рекомендаціях щодо менеджменту пацієнтів цієї групи увага також приділяється й застосуванню таргетної терапії, яка характеризується призначенням біологічної терапії. Кожні з цих груп препаратів мають свої особливості дії. Так, неспецифічну системну імуносупресію забезпечують такі препарати, як ГКС та хворобомодифікуючі протиревматичні препарати на основі хімічного синтезу (Disease-modifying antirheumatic drugs — DMARD). У свою чергу, біологічні препарати (генна інженерія) забезпечують селективне пригнічення аутоімунного та імунокомплексного запалення, тобто мають більш щадний терапевтичний підхід. При неефективності препаратів або розвитку фармакорезистентності у пацієнтів, які отримують стандартну терапію, рекомендовано перевести пацієнта на інший біологічний препарат з урахуванням наступних факторів ризику:

імуногенетичні особливості;
побажання пацієнта щодо способу введення;
необхідність одночасного призначення DMARD;
коморбідність;
лабораторні показники (ревматоїдний фактор (РФ), антитіла до циклічного цитрулінового пептиду (АЦЦП);
причини відміни попереднього препарату.

Завершуючи свою доповідь, В. Коваленко детально зупинився на нових напрямках та можливостях у лікуванні аутоімунного запалення, включно зі застосуванням інгібіторів янус-кінази (іJAC), низькомолекулярних інгібіторів тирозинкінази, блокаторів інтерлейкіну (ІЛ)-17А, біосимілярів, з метою розширення доступності до лікування пацієнтів з аутоімунними ревматичними хворобами. Дослідження останніх років зосереджують особливу увагу на терапії інгібіторами іJAC, які являють собою тирозинкінази і є складовою внутрішньоклітинних рецепторів цитокінів JAC-STAT, та є затвердженими препаратами для лікування ревматоїдного артриту у більше ніж 80 країнах [2].

Рисунок 2. Стратегія фармакотерапевтичного менеджменту ревматичного запалення

Наступним спікером став професор Нікола Веронезе (Nicola Veronese) (Італія), який представив доповідь «Рецептурний кристалічний глюкозаміну сульфат (рКГС): базисна терапія остеоартриту (ОА) — акцент на безпеці». Як відомо, ОА являє собою найпоширенішу форму артриту і провідну кістково-суглобову патологію в усьому світі. Згідно із сучасними підходами до фармакотерапії ОА найбільш поширеною групою препаратів, які призначають з метою лікування ОА, є рКГС, що ґрунтується на їх пригнічувальній здатності щодо експресії деяких медіаторів запалення та маркерів деградації [3]. Так, у дослідженні E.J. Kucharz та співавторів (2016) продемонстровано, що при екзогенному введенні глюкозамін забезпечує специфічну фармакологічну дію на остеоартрозний хрящ та хондроцити та забезпечує інгібування стимульованих ІЛ-1 генів медіаторів дегенерації суглобів в клітинах хондроцитів людини [4]. Враховуючи результати попередніх досліджень, робоча група Європейського товариства з клінічних та економічних аспектів остеопорозу, ОА та захворювань опорно-рухового апарату (European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases — ESCEO) у своєму оновленому гайдлайні 2019 р. щодо менеджменту пацієнтів з ОА зазначає, що при фоновій терапії рекомендованим препаратом є саме рКГС, тоді як застосування парацетамолу у пацієнтів цієї групи показане лише в якості комбінованої терапії разом зі застосуванням хондропротекторів [5]. Так, на першому кроці лікування пацієнтів із ОА колінного суглоба базисна терапія полягає у застосуванні хондропротекторів, що спрямована на відновлення хряща, оскільки хондроцити навіть у серйозно пошкоджених ділянках хряща при ОА зберігають здатність до синтезу компонентів матриксу. Підсумовуючи свою доповідь, спікер зазначив, що серед усіх доступних продуктів, які містять глюкозамін або хондроїтин, ESCEO наполегливо рекомендує застосовувати лише запатентовані оригінальні препарати кристалічного глюкозаміну і хондроїтин сульфату, для яких доказова база є однозначною.

Олег Яременко, доктор медичних наук, професор, у своїй доповіді розглянув тему проблемних моментів в діагностиці системної склеродермії (ССД) та інтерстиціальних захворювань легень (ІЗЛ). Спочатку професор зупинився на патогенезі розвитку ІЗЛ, які належать до групи захворювань, що зачіпають інтерстиціальну тканину. Відомо, що в нормі між альвеолоцитами та ендотеліоцитами наявний тонкий прошарок аморфоної сполучної тканини, який не є перепоною для дифузії газів. І патогенез розвитку ІЗЛ полягає саме у тому, що відбувається запальний та/або склеротичний процес у цьому прошарку сполучної тканини з подальшим розвитком легеневого фіброзу [6, 7]. Схема патогенезу розвитку легеневого фіброзу така: спершу виникає запальний процес за участю імунокомпетентних клітин (фібробластів, гістіоцитів та макрофагів), який може тривати від кількох місяців до кількох років, після цього розвиваються фібротичні зміни архітектури легень, що асоційовано з порушенням дифузії газів в легенях та розвитком гіпоксичної гіпоксії.

Сучасні дані свідчать, що у близько 80% осіб із ССД відмічають ураження легень, включно з ІЗЛ [8]. Причому перебіг захворювання є практично непередбачуваним і має різну клінічну картину з швидким розвитком незворотних змін. Саме тому дана проблема є надзвичайно актуальною, що відображається у сучасних міжнародних гайдлайнах різних міжнародних медичних спільнот. Так, у класифікаційних критеріях ССД Американської колегії ревматологів (American College of Rheumatology — ACR) та Європейської антиревматичної ліги (European League Against Rheumatism — EULAR) зазначено, що при менеджменті пацієнтів цієї групи необхідним є проведення комп’ютерної томографії з високою роздільною здатністю (КТВРЗ) або рентгенограми органів грудної порожнини з метою виявлення змін у легенях, які, як відомо, найбільш виражені у базилярних ділянках легень, або ж проведення періодичної аускультації легень з виявленням хрипів за типом «тріск целофану» (табл. 2).

Таблиця 2. Найпоширеніші симптоми ІЗЛ у пацієнтів із ССД

Симптоми ІЗЛ у пацієнтів із ССД
Поширені симптоми	Фізичне обстеження
Задишка при фізичному навантаженні Непродуктивний кашель Втомлюваність Біль у грудній порожнині	Сухі хрипи (подібні до «тріску целофану»)

Сучасні дані свідчать, що у пацієнтів із ССД та ІЗЛ найпоширенішим є саме субклінічний перебіг ІЗЛ, який характеризується наявністю симптомів та нормальними показниками при фізичному обстеженні. Саме тому життєво необхідним для пацієнтів цієї групи є проведення раннього ретельного та регулярного скринінгу з метою забезпечення раннього виявлення ССД з супутнім ІЗЛ, перш ніж захворювання почне прогресувати [9].

Фактори ризику розвитку ІЗЛ у пацієнтів із ССД:

афро-американське походження;
чоловіча стать;
старший вік на початку захворювання;
наявність антитопоізомеразних антитіл;
дифузний системний склероз.

Стелла Кушніренко, кандидат медичних наук, доцент кафедри нефрології і нирково-замісної терапії Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика, виступила з доповіддю, яка стосувалася менеджменту пацієнтів із безсимптомною гіперурикемією та подагрою з фокусом на ренопротекцію. На сьогодні безсимптомна гіперурикемія та подагра являють собою не монопроблему однієї медичної спеціальності, як вважалося раніше, а є поширеною патологією, з якою стикаються лікарі більшості спеціальностей.

Відомо, що гіперурикемія та подагра належать до факторів ризику розвитку хронічної хвороби нирок (ХХН). Статистичні дані свідчать, що ХХН є причиною більшої кількості випадків смерті у всьому світі порівняно з онкологічними захворюваннями. Так, за останніми оцінками, її виявляють у близько 37 млн осіб лише в США, з яких у близько 90% відмічають безсимптомний перебіг. Крім того, пацієнти з ХХН є групою ризику щодо розвитку ускладненого перебігу COVID-19, що також підвищує ризик смерті у цій когорті пацієнтів. Так, результати нещодавнього дослідження, опубліковані в журналі Nephrology Dialysis Transplantation від 1 січня 2021 р., продемонстрували, що ключовим фактором ризику смерті у пацієнтів, інфікованих COVID-19, є саме ХХН та діалізна терапія, значно випереджаючи пацієнтів із хронічними серцево-судинними захворюваннями, артеріальною гіпертензією (АГ), неконтрольованим ЦД та ін. (рис. 3) [10].

Рисунок 3. Фактори ризику смерті від COVID-19

ХХН визначається як порушення структури або функції нирок, що триває понад 3 міс та негативно впливає на здоров’я пацієнта. До діагностичних критеріїв ХХН належать (один з наступних, за їх наявності протягом більше ніж 3 міс):

маркери ушкодження нирок (≥1):

− альбумінурія (рівень екскреції альбуміну ≥30 мг/добу; співвідношення альбумін/креатинін ≥30 мг/добу (≥3 мг/ммоль);

− зміни осаду сечі;

− електролітні порушення, зумовлені тубулярними розладами;

− гістологічно підтверджені аномалії;

− структурні аномалії, виявлені методами візуалізації;

− наявність трансплантованої нирки;

знижена швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) (<60 мл/хв/1,73 м²).

При оцінці необхідності проведення заходів з ренопротекції рекомендовано оцінювати прогноз ХХН залежно від рівня ШКФ і категорії альбумінурії (рис. 4).

Рисунок 4. Прогноз ХХН

Далі С. Кушніренко детально зупинилася на питанні гіперурикемії та подагри як ключових чинників розвитку ХХН. Відповідно до сучасних даних рівень сечової кислоти є підтвердженим фактором ризику розвитку захворювання нирок, кардіоваскулярним фактором ризику у пацієнтів з АГ та загальновідомим фактором високого ризику утворення конкрементів, що зазначено в останньому гайдлайні Європейської асоціації урологів (European Association of Urology — EAU) 2020 р. Механізм негативного впливу сечової кислоти полягає у тому, що її рівень в нирках стимулює ренін-ангіотензин-альдостеронову систему (РААС), що сприяє реабсорбції натрію і збільшує позаклітинний об’єм. У поєднанні з гіперактивністю симпатичної нервової системи, яка також стимулює гіперурикемію, ці зміни сприяють відносно невеликому, але постійному підвищенню рівня артеріального тиску. Крім того, гіперурикемія чинить прямий вплив на артеріолярний компартмент, зменшуючи тим самим дію синтази оксиду азоту. Усі ці модифікації в подальшому призводять до ендотеліальної дисфункції, зумовлюють проліферацію гладком’язових клітин судин, що призводить до значних артеріолярних змін та гломерулярної гіпертензії — АГ та гіпоксії. Остання, у свою чергу, посилює прямий вплив сечової кислоти на клітини канальців, включно з підвищенням оксидативного стресу і посиленням епітеліально-мезенхімального переходу, що і призводить до фіброзу і пошкодження органів-мішеней. Однак найважливішим моментом, який впливає на те, що сечова кислота є фактором ризику захворювання нирок, є її 4-етапний механізм екскреції порівняно з креатиніном, амінокислотами, глюкозою і водою, яка відбувається в проксимальному звивистому канальці. Відповідно, при затримці сечової кислоти та обтурації канальцевої системи вона викликає інтерстиціальне запалення.

Подагра — системне тофусне захворювання, яке характеризується відкладенням кристалів моноурату натрію в різних тканинах і розвитком запалення в осіб з гіперурикемією — підвищений вміст сечової кислоти у сироватці крові (максимально нормальний рівень для жінок 360 мкмоль/д, або 6 мг/дл, для чоловіків 420 мкмоль/л, або 6,8 мг/дл). Клінічні прояви гіперурикемії включають як суглобові, так і позасуглобові прояви. Необхідно також розуміти, що гіперурикемія є станом, що супроводжує не лише подагру, а й інші поширені захворювання, включно з ЦД (20%), АГ (70%), ожирінням (80%), гіперліпідемією (60%), метаболічним синдромом (68%), хронічним коронарним синдромом (30%) та ін. [11]. Тофуси являють собою ураження суглобів, спричинені накопиченням кристалів моноурату натрію в органах та тканинах. До позасуглобових проявів належать ураження нирок, включно з гострою сечокислою нефропатією, уратним нефролітіазом, хронічним уратним тубуло-інтерстиціальним нефритом та іншими захворюваннями.

Відповідно до сучасних міжнародних рекомендацій методи зниження рівня сечової кислоти в першу чергу включають модифікацію способу життя, яка представлена обмеженням вживання пуринів, виключення алкогольних напоїв, зменшення маси тіла, адекватний водний баланс та фізичні навантаження, лікування коморбідних станів. Наступним етапом менеджменту пацієнтів з гіперурикемією є призначення уратзнижувальної терапії (УЗТ), ключовими задачами якої є:

нормалізація рівня сечової кислоти;
зменшення вираженості/усунення подагричних нападів;
зменшення розмірів тофусів;
попередження утворення нових конкрементів;
загальмування прогресування ХХН;
зниження кардіальних ризиків у пацієнтів з коморбідною патологією (рис. 5).

Рисунок 5. Алгоритм призначення УЗТ при гіперурикемії

УЗД — ультразвукове дослідження

Список використаної літератури

1. Kraus V.B., Blanco F.J., Englund M. et al. (2015) Call for standardized definitions of osteoarthritis and risk stratification for clinical trials and clinical use. Osteoarthr. Cartil., 23(8): 1233–1241. doi: 10.1016/j.joca.2015.03.036.
2. Smolen J.S., Landewé R.B.M., Bijlsma J.W.J. et al. (2020) EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2019 update. Ann. Rheum. Dis., 79(6): 685–699. Doi: 10.1136/annrheumdis-2019-216655.
3. Chiusaroli R., Piepoli T., Zanelli T. et al. (2011) Experimental Pharmacology of Glucosamine Sulfate. Int J Rheumatol.; 2011: 939265.
4. Kucharz E.J., Kovalenko V,, Szántó S. et al. (2016) A review of glucosamine for knee osteoarthritis: why patented crystalline glucosamine sulfate should be differentiated from other glucosamines to maximize clinical outcomes. Curr. Med. Res. Opin.; 32(6): 997–1004. doi: 10.1185/03007995.2016.1154521.
5. Bruyere O., Honvoa G., Veronesec N. et al. (2019) An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Semin. Arthrit. Rheumatism, 49: 337–350.
6. Martinez F.J., Collard H.R., Pardo A. et al. (2017) Idiopathic pulmonary fibrosis. Nat. Rev. Dis. Primers; 3: 17074. doi: 10.1038/nrdp.2017.74.
7. Wijsenbeek М., Cottin V. (2020) Spectrum of Fibrotic Lung Diseases. N. Engl. J. Med.; 383(10): 958–968. doi: 10.1056/NEJMra2005230.
8. Silver K.C., Silver R.M. (2015) Management of Systemic-Sclerosis-Associated Interstitial Lung Disease. Rheum. Dis. Clin. North Am.; 41(3): 439–57. doi: 10.1016/j.rdc.2015.04.006.
9. Roofeh D., Jaafar S., Vummidi D. et al. (2019) Management of systemic sclerosis-associated interstitial lung disease. Curr. Opin. Rheumatol.; 31(3): 241–249. doi: 10.1097/BOR.0000000000000592.
10. ERA-EDTA Council, ERACODA Working Group Author Notes (2021) Chronic kidney disease is a key risk factor for severe COVID-19: a call to action by the ERA-EDTA. Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 36, Issue 1, Pages 87–94. https://doi.org/10.1093/ndt/gfaa314.
11. Chen-Xu M., Yokose C., Rai S.K. et al. (2019) Contemporary Prevalence of Gout and Hyperuricemia in the United States and Decadal Trends: The National Health and Nutrition Examination Survey, 2007–2016. Arthritis Rheumatol.; 71(6): 991–999. doi: 10.1002/art.40807.