Феофанія. Гематологічні читання 2021

17 березня 2021
1261
Резюме

4 березня відбулася Науково-практична конференція з міжнародною участю «Feofaniya. Hematology reading 2021/Феофанія. Гематологічні читання 2021». Програма заходу включала доповіді вітчизняних та міжнародних фахівців на такі важливі теми, як гематологічні ускладнення при COVID-19, лікування анемій, хірургічні кровотечі, проблеми гемостазу, порфірії, лімфаденопатії. Організаторами заходу виступили клінічна лікарня «Феофанія», Українська школа гематології та кафедра «Внутрішньої медицини № 1» Національного медичного університету.

Вступне слово

Відкриваючи науково-практичну конференцію, зі словами привітання до слухачів звернувся Ігор Семенів, головний лікар лікарні «Феофанія». Спікер привітав учасників та слухачів конференції, побажав плідної роботи та зазначив, що програма заходу включатиме доповіді на найбільш провідні теми сучасної гематології, зокрема і гематологічні ускладнення COVID-19. Далі до слухачів звернулася керівник Центру гематології та хіміотерапії гемобластозів, член Європейської асоціації гематологів (European Hematology Association — EHA), Американської асоціації гематологів (American Society of Hematology — ASH), Європейської асоціації трансплантації кісткового мозку (European Society for Blood and Marrow Transplantation — EBMT) Лариса Михальська, яка зазначила, що метою цієї конференції є обмін досвідом між фахівцями різних спеціальностей щодо сучасних рекомендацій менеджменту пацієнтів із гематологічною патологією.

До слів привітання також долучився професор Сергій Клименко, доктор медичних наук, гематолог, завідувач відділу медичної генетики ДУ «Національний науковий центр радіаційної медицини НАМН України». Професор привітав учасників конференції та висловив надію, що захід буде цікавим для фахівців різних напрямків, оскільки програма включає доповіді на теми, які стосуються не лише гематологів, а й фахівців інших галузей, які у своїй щоденній клінічній практиці зустрічаються з пацієнтами із гематологічними захворюваннями. Потім С. Клименко представив першу доповідь «Лейкемоїдні реакції (ЛР)». За сучасним визначенням, ЛР — патологічна реактивна функціональна реакція крові, що виникає на фоні різних захворювань і супроводжується появою в периферичній крові незрілих форм лейкоцитів, тобто її морфологічна картина подібна до лейкемічних/сублейкемічних проявів, але патогенез змін є різним. ЛР являють собою вторинні симптоматичні зворотні зміни з боку «білої крові», що розвиваються у відповідь на будь-який подразник. Оскільки реактивні зміни крові мають схожість із гемобластозами, важливим є проведення диференційного діагнозу ЛР з лейкозом. Сучасні можливості діагностики при ЛР включають різноманітні тести, зокрема проведення цитогенетичного дослідження, імунологічних досліджень (проточна цитометрія), проведення молекулярно-генетичних досліджень з виявленням мутацій в геномі.

Л. Михальська у своїй доповіді висвітлила сучасні підходи в діагностиці та лікуванні анемій. Як відомо, до типових видів анемій належать залізодефіцитна анемія (ЗДА), анемія при хронічних захворюваннях, анемія, викликана порушеннями еритропоезу, гемолітична анемія та анемія, асоційована з нирковою недостатністю та ендокринними порушеннями (рис. 1).

Рисунок 1. Частота виникнення різних типів анемій

ЗДА — найпоширеніший тип анемії, що викликаний дефіцитом заліза і характеризується зниженням рівня гемоглобіну в еритроцитах і розвитком анемічного і сидеропенічного синдромів. Фактори, які можуть спричинити ЗДА, можна розділити на три групи: підвищеного споживання заліза, зменшення шлунково-кишкового тракту та недостатнє споживання заліза. Патогенез розвитку ЗДА включає три фази. Перша фаза має назву платентна фаза, яка характеризується виснаженням тканинних запасів заліза, однак показники крові поки перебувають в нормі та відсутні клінічні прояви. Друга фаза — латентна — зменшення кількості заліза в тканинах та зменшення його транспортного фонду, показники крові в нормі. Третя фаза являє собою власне ЗДА та характеризується більш вираженим виснаженням тканинних резервів заліза та механізмів компенсації його дефіциту, показники крові не відповідають нормі, у пацієнта наявні симптоми сидеропенічного синдрому та загальні анемічні симптоми.

Фактори ризику ЗДА:

  • стани, що зменшують всмоктування заліза: захворювання кишечнику, стани після оперативних втручань на шлунку/кишечнику (в тому числі й баріатричні операції), пептична виразка;
  • хвороба Уїпла;
  • діарея;
  • медикаменти та медичні втручання: тривале застосування антацидів, блокаторів Н2-рецепторів, інгібіторів протонної помпи, нестероїдних протизапальних препаратів (в тому числі й ацетилсаліцилової кислоти), препаратів цинку/магнію, гемодіаліз;
  • менструальні кровотечі;
  • донорство;
  • запальні процеси кишечнику;
  • рак товстого кишечнику, колоректальна аденома, глистяні інвазії, ерозивний гастрит;
  • пароксизмальна нічна гемоглобінурія;
  • застосування лікарських засобів, що підвищують ризик шлунково-кишкових кровотеч (наприклад нестероїдні протизапальні препарати).

Декретовані групи пацієнтів щодо ризику розвитку ЗДА:

  • вагітні (внаслідок збільшення об’єму крові);
  • жінки дітородного віку (внаслідок втрати крові внаслідок менструацій);
  • вагітні та матері віком <18 років;
  • жінки, які народжували >3 разів або мали інтервал між пологами <1 року;
  • діти в період інтенсивного збільшення росту;
  • недоношені новонароджені та діти, які народилися з масою тіла <2500 г або >4500 г;
  • діти, народжені від багатоплідної вагітності, і при ускладненому перебігу другої половини вагітності (гестози, фетоплацентарна недостатність, ускладнення хронічних хвороб);
  • діти з недостатнім початковим рівнем заліза в організмі (порушення матково-плацентарного кровообігу, фетоматеринські та фетоплацентарні кровотечі, синдром фетальної трансфузії при багатоплідній вагітності та ін.).

Алгоритм менеджменту пацієнтів із ЗДА має певні особливості, зокрема сучасні рекомендації регламентують, що при менеджменті пацієнтів важливо виключити наявність у пацієнта целіакії і за її відсутності продовжувати стандартну діагностичну оцінку (рис. 2). Лікування ЗДА проводиться, як правило, із застосуванням препаратів заліза для перорального прийому, зокрема перевага надається препаратам двовалентного заліза. Дієтичні добавки, комплекси полівітамінів та мінералів не є рекомендованими до призначення. Відомо, що в деяких пацієнтів на фоні застосування пероральних препаратів заліза можуть відмічати побічні реакції. Тому з метою зменшення їх вираженості рекомендованим є спосіб їх застосування 2–3 рази на тиждень, а прийом препаратів слід здійснювати безпосередньо перед сном або під час прийому їжі.

Рисунок 2. Алгоритм виявлення причини ЗДА

Після 21 дня лікування необхідним є проведення оцінки приросту гемоглобіну. Так, у разі якщо приріст гемоглобіну становить близько 20 г/л (+1 г/л/добу), відповідь на лікування вважається позитивною. У разі, якщо пацієнт дає позитивну відповідь на призначену терапію, застосування препаратів заліза продовжується протягом 3 міс при легкому/помірному ступені анемії та 6 міс — при тяжкому ступені анемії. У випадку якщо приріст відсутній або значення гемоглобіну є проміжними — відповідь визнана як негативна або недостатня. У такому разі необхідно направити пацієнта до гематолога з метою виключення інших причин анемії.

Ольга Килівник, лікар-гематолог, доктор філософії в галузі менеджменту та економіки охорони здоров’я, виступила з доповіддю «Порфірії в практиці лікаря-гематолога». Порфірія — спадкове захворювання з порушенням біосинтезу порфіринів, яке спричинене ензимопатією, внаслідок чого порфірини та порфіриногени накопичуються у різних тканинах організму, що призводить до появи специфічних симптомів:

  • фотодерматоз;
  • гемолітичні кризи;
  • шлунково-кишкові і нервово-психічні розлади.

Порфірія належить до орфанних захворювань, частота її залежно від виду становить 5–15 випадків на 100 тис. населення. Етіопатогенез порфірії включає генетично обумовлене зниження/відсутність активності певного ферменту в ланцюзі біосинтезу гему (залежно від форми порфірії), внаслідок чого відбувається надмірне накопичення продуктів порфіринового обміну. Клінічна картина захворювання проявляється при токсичних концентраціях продуктів порфіринового обміну, тоді як зниження активності ферменту в межах <5% може не мати клінічних проявів.

Класифікують порфіринову хворобу відповідно до основних місць синтезу гемоглобіну, в яких проявляються «помилки» метаболізму. Так, первинне порушення може виникати у печінці, так звана печінкова порфірія, або у кістковому мозку — еритропоетична порфірія, або комбінована порфірія, коли порушення розвиваються в обох органах (табл. 1). Крім того, окремо виділяють гостру порфірію залежно від клінічного перебігу захворювання та з ураженням шкірних проявів (табл. 2).

Таблиця 1. Класифікація порфірії відповідно до місця порушення синтезу гемоглобіну

Класифікація порфірії
Печінкові порфірії Еритропоетичні порфірії
  • Порфірія, зумовлена дефіцитом дегідратази δ-амінолевулінової кислоти
  • Гостра переміжна копропорфірія
  • Спадкова копропорфірія
  • Пізня шкірна порфірія
  • Вроджена еритропоетична порфірія (хвороба Гюнтера)
  • Еритропоетична портопорфірія

Таблиця 2. Класифікація порфірії за клінічними проявами

Класифікація порфірії залежно від клінічного перебігу
Гострі порфірії Порфірії з ураженням шкірних покривів
  • Порфірія, зумовлена дефіцитом дегідратази δ-амінолевулінової кислоти
  • Гостра переміжна порфірія
  • Спадкова копропорфірія
  • Варієгатна порфірія
  • Пізня шкірна порфірія
  • Варієгатна порфірія
  • Вроджена порфірія
  • Вроджена еритропоетична порфірія
  • Еритропоетична протопорфірія
  • Х-пов’язана протопорфірія

Кожен із підтипів порфірії має характерну клінічну картину. Так, гостра переміжна порфірія супроводжується абдомінальним больовим синдромом, варієгатна порфірія характеризується змінами на шкірі у вигляді ерозій та пухирів, які зазвичай повільно загоюються, після чого часто наявна пігментація або втиснені рубці (табл. 3).

Таблиця 3. Клінічна картина при різних типах порфірії

Клінічні симптоми, характерні для певних типів порфірії
Тип порфірії Гостра переміжна порфірія Варієгантна порфірія Спадкова копропорфірія ALA-D порфірія Еритропоетична протопорфірія Пізня шкірна порфірія Вроджена еритропоетична порфірія
Клінічна картина

Абдомінальний біль є найпоширенішим клінічним симптомом. У деяких випадках можуть відмічати такі симптоми, як біль у кінцівках, генералізована слабкість, блювання, сплутаність свідомості, запор, тахікардія, коливання артеріального тиску, затримка сечі, психоз, галюцинації та судоми.

Сеча може мати фіолетово-червоний колір.

На відміну від інших форм порфірії, чутливість до сонця у цього типу порфірії відсутня.

Порфобіліноген та δ-амінолевуленова кислота підвищені під час фази загострення, але можуть залишатися стабільно високими у деяких пацієнтів

Характеризується змінами на шкірі у вигляді ерозій та пухирців. Ці ураження, як правило, загоюються повільно, часто залишаючи після себе пігментацію або втиснені рубці.

Хоча у більшості пацієнтів наявні здебільшого тільки шкірні симптоми, проте епізоди загострення також є нерідкісними

Значна чутливість до сонячного світла, але шкірні захворювання рідко бувають тяжкими.

Клінічно схожий на перебіг варіантної порфірії.

Інші симптоми, схожі з гострою порфірією

Найпоширенішим симптомом є виражений абдомінальний больовий синдром.

Шкірні прояви включають утворення пухирців та рубців на відкритих ділянках тіла.

Іншими менш поширеними симптомами є нудота, блювання, тахікардія, підвищений артеріальний тиск, сплутаність свідомості та/або судоми, а також виділення δ-амінолевулінової кислоти у сечі

Характеризується підвищеною чутливістю до сонячного опромінення.

На відкритих ділянках тіла через кілька хвилин перебування на сонці з’являються набряк, почервоніння, свербіж, нерідко підвищується температура тіла.

При тривалому перебуванні на сонці відмічають геморагічний висип.

Зрідка утворюються пухирці, які після себе залишають дрібні рубці

Виражена шкірна симптоматика, яка зазвичай відмічається у осіб віком >40 років.

Основними ознаками є підвищена чутливість до легкої механічної травми та сонячного опромінення, гіпотрихоз, порушення пігментації.

Пухирці, що виникають внаслідок впливу сонячного світла, зазвичай локалізуються на тильному боці кистей рук і обличчі.

Характерною є гепатомегалія, часто з функціональними порушеннями

Характеризується ураженням шкіри, гемолітичною анемією з внутрішньоклітинним гемолізом, відкладенням у шкірі, еритроцитами і виділенням з сечею уропорфіріну. Хвороба може проявлятися у новонароджених (сеча червоного кольору). Через кілька тижнів або місяців після народження на різних ділянках тіла дитини з’являються пухирці, які погано загоюються, часто приєднується вторинна інфекція.

Характерним є значне потемніння зубів у дитини, червонувате світіння їх при УФ-опроміненні. Наявна спленомегалія. Також відзначають ознаки гемолітичної анемії, що супроводжується внутрішньоклітинним гемолізом

Світлана Бурнаєва, кандидат медичних наук, завідувач відділення клінічної гемостазіології ДУ «Iнститут гематологiї та трансфузіології НАМН України», виступила з доповіддю, яка стосувалася фізіології системи гемостазу. Система гемостазу — одна з багатьох систем, яка забезпечує нормальну життєдіяльність організму, його цілісність, адаптивні реакції та гемостаз. Ключовими задачами системи гемостазу є підтримка рідкого стану крові у судинах і замкнутій судинній системі. І хоча протягом усього ХХ ст. вченими різних країн активно вивчалося питання системи гемостазу, однак діагностика, призначення та розробка нових методів лікування та лікарських засобів відбувалася випадковим шляхом, а ефективність та безпеку нового методу лікування оцінювали лише шляхом їх призначення пацієнтам.

Протягом багатьох років не існувало певної моделі гемостазу, яка б могла пояснити всі складні процеси та механізми взаємодії різних факторів згортання крові, які приводять до зупинки кровотечі. Лише у 1905 р. П. Моравіцом (P. Morawitz) була представлена 4-факторна модель гемостазу. Однак ця теорія, в якій кальцій слугував каталізатором реакцій перетворення протромбіну в тромбін, а останній відповідав за перетворення фібрину в фібриноген, не пояснювала причини, чому саме у пацієнтів з нормальним рівнем факторів згортання крові виявляли кровотечі. Наступним етапом історії гемостазу стало створення каскадної моделі, яку запропонували E.W. Davie, O.D. Ratnoff та R.G. Macfarlane у 1964 р. Каскадна модель описувала послідовність реакцій активації компонентів плазми крові, що беруть участь у гемостазі, та включала три шляхи активації коагуляції: внутрішній, зовнішній та загальний. Дана модель була актуальною протягом останніх 50 років, і досі залишається актуальною, оскільки є більш придатною для розуміння базових методів лабораторної діагностики.

Необхідність перегляду каскадної моделі зумовлена в першу чергу отриманими даними щодо ролі клітинних структур у коагуляційних реакціях. Так, у дослідженні M. Hoffman та D.M. Monroe (2001) отримані дуже важливі для розуміння системи гемостазу дані щодо оцінки динаміки утворення тромбіну. Результати цього дослідження продемонстрували, що різноманітні коагуляційні фактори згортання крові локалізуються на поверхнях субендотеліальних клітин і тромбоцитів, що й дозволило переглянути каскадну модель гемостазу та створити сучасну модель гемостазу — клітинну або клітинноасоційовану, відповідно до якої активацію, локалізацію та концентрацію коагуляційних білків забезпечують аніонні фосфоліпіди мембран, рецептори і місця зв’язування клітин (тромбоцитів, ендотеліоцитів, лейкоцитів). Сучасна клітинна модель гемостазу описує гемостатичний процес, що відбувається in vivo. Відповідно до клітинної моделі гемостазу, процес згортання крові представлений у вигляді трьох фаз: ініціації (initiation), посилення (amplification) і поширення (propagation), кожна з яких включає декілька послідовних стадій (рис. 3)

Рисунок 3. Сучасна схема гемостатичних реакцій

Фаза ініціації:

  • утворення комплексу TF-VIIa-Ca2+;
  • активація IX і X факторів;
  • утворення тромбіну.

Фаза посилення (ампліфікації) відбувається на поверхні тромбоцитів і включає такі стадії:

  • активація тромбоцитів, FV, FVIII і FXI;
  • утворення тенази, протромбінази і тромбіну.

Третя фаза має назву поширення, або пропагація, та включає дві стадії:

  • утворення фібрину;
  • утворення фактора FXIIIa та фібринового згустку.

Як відомо, функція системи гемостазу полягає не лише у зупинці наявної кровотечі, але і в збереженні рідкого стану крові, тому окремо виділяють останню фазу, що має назву «термінація», яка забезпечує процеси гальмування коагуляції та представлена так званими фізіологічними антикоагулянтами, до яких належать інгібітор шляху тканинного фактора та антитромбін III, протеїн С та його кофактор, протеїн S.

Ольга Міщенюк, кандидат медичних наук, старший науковий співробітник наукового відділу внутрішньої медицини Державної наукової установи «Науково-практичний центр профілактичної та клінічної медицини», виступила з доповіддю «Гематологічні ускладнення при COVID-19». Відповідно до даних попередніх досліджень тромбоцитопенія є найбільш частим ускладненням у пацієнтів, інфікованих COVID-19, що обумовлено в першу чергу наявністю цитокінового шторму, викликаного SARS-CoV-2, який обумовлює деструкцію клітин-попередників у кістковому мозку. За словами спікера, цитокіновий шторм являє собою не що інше, як вторинний гемофагоцитоз (рис. 4).

Рисунок 4. Цитокіновий шторм та розвиток тромбоцитопенії
ІЛ — інтерлейкін; ФНП-α — фактор некрозу пухлин-α; ГФЛ — гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз; ІФН-γ — інтерферон γ.