Антибіотикорезистентність: стратегії раціональної антибіотикотерапії

Проблема антибіотикорезистентності (АБР)

Надбання мікроорганізмами стійкості до лікарських засобів, тобто АБР, звужує можливості для лікування у разі хвороб, які ці мікроорганізми викликають. Розвиток АБР до протимікробних препаратів спостерігається у всьому світі і у широкого спектра мікроорганізмів. Безпосередні наслідки інфікування резистентними мікроорганізмами можуть бути серйозними, включно з тривалішим перебігом хвороби, підвищеним ризиком смертності, тривалішим перебуванням у стаціонарі, слабшим захистом пацієнтів від інфікування під час операцій та інших медичних процедур, а також збільшення вартості лікування. Відповідно, АБР в останні роки є однією з глобальних невирішених проблем людства. Зниження чутливості до антибіотиків (АБ) впливає на результати лікування пацієнтів практично у всіх медичних сферах. Незважаючи на суттєвий прогрес у медицині, ця проблема недооцінюється і залишається актуальною, що пов’язано з продовженням безконтрольного призначення АБ медичними фахівцями, які звикли роками використовувати напрацьовані схеми лікування, які не враховують наслідків застосування антибіотикотерапії (АБТ) без показань [1]. І хоча завдяки АБТ врятовано безліч життів, сьогодні її надмірне застосування може мати більше ризиків, ніж користі. Так, АБТ може бути пов’язана не лише з розвитком АБР, а й з клостридіальною інфекцією, анафілаксією та іншими ускладненнями, що асоційовані з токсичністю антибактеріальних препаратів. Дані літератури свідчать, що з безконтрольним застосуванням АБ пов’язані такі наслідки, як побічні реакції з боку шлунково-кишкового тракту, шкірні реакції, розвиток цитопенії та анафілаксія. Крім того, з урахуванням надмірного застосування АБТ сьогодні відзначають високий ризик втратити й решту діючих ефективних антибактеріальних препаратів останнього покоління.

Першовідкривачем АБ є Олександр Флемінг, який у 1928 р. винайшов пеніцилін, далі у 1942 р. Зінаїда Єрмольєва створила «рядянський» пеніцилін. З часу виходу першого пеніциліну у 1928 р. минуло багато років, аж поки винайдена значна кількість нових класів антибактеріальних препаратів. Однак, незважаючи на суттєвий прогрес у медицині, інтенсивність розроблення нових АБ за останні роки значно знизилася, і сьогодні практично відсутні нові АБ (рис. 1). Так, дані літератури свідчать про те, що в останні роки збільшується лише кількість АБР-штамів та з’являються все нові механізми розвитку резистентності до АБ, що несе значні ризики системі охорони здоров’я. Розвиток АБР спричиняють багато факторів, серед яких досить висока пристосованість мікроорганізмів до дії АБ, поширення патогенних мікроорганізмів від хворих при прямому контакті, особливо у лікувальних закладах, поширення у довкіллі, використання продуктів, які містять АБ, нераціональне застосування антибактеріальних препаратів, зокрема при вірусних інфекціях.

Рисунок 1. Історія появи нових класів антибактеріальних препаратів

Фактори, які пов’язані з АБР:

• за останні кілька десятиліть не розроблено жодної нової молекули АБ, відповідно, на фармацевтичний ринок не виходили нові лікарські засоби, а всі так звані нові АБ є не чим іншим, як видозміненими лікарськими формами або препаратами з іншим дозуванням;
• фармацевтичні компанії не зацікавлені у розробці «нових» АБ, що пов’язано з економічною складовою, оскільки для винаходу нових лікарських засобів з антибактеріальною дією необхідні значні кошти. Крім того, дуже швидко розвивається АБР до нових препаратів, що також зводить до мінімуму користь для фармкомпаній;
• неналежний інфекційний контроль у лікарнях і клініках;
• неналежна гігієна і санітарія;
• безконтрольне призначення АБ — ключова проблема АБР, зокрема в сільському господарстві АБ призначають з метою збільшення маси відгодовуваних тварин, в медицині — лікування захворювань призначається не за показаннями, в суспільстві — надмірне самолікування (рис. 2) [2].

Рисунок 2. Джерела розвитку АБР

За оцінками Центрів з контролю та профілактики захворювань США (Centers for Disease Control and Prevention — CDC), АБР-штами щороку спричиняють майже 3 млн інфекцій та 35 тис. смертей лише у США [3, 4]. У зв’язку з цим надзвичайно актуальним є створення стратегій раціонального застосування АБ [5]. Сьогодні численна кількість доказів підтверджують ефективність раціональної АБТ, що спрямована на зменшення надмірної кількості призначень АБ, одночасно покращуючи результати лікування.

Стратегії раціональної АБТ

Раціональна АБТ — практика, яка полягає у призначенні АБ лише за необхідності, з використанням виключно тих груп препаратів, які будуть максимально ефективними у конкретних пацієнтів, а також підбір оптимального дозування, тривалості та шляху введення препарату. Стратегії боротьби з надмірним застосуванням АБ та появою стійких штамів, вже існують більше чотирьох десятиліть, однак результати цих стратегій були різними. Перші докази ефективності раціональної АБТ опубліковано у статті L.L. Briceland та співавторів (1988), в якій дослідники оприлюднили позитивні результати застосування раціональної АБТ лікарем-інфекціоністом та фармацевтом [6]. Ці результати стали поштовхом для створення стратегій раціональної АБТ в лікарнях по всій території США.

Побічні наслідки застосування антибактеріальних препаратів виходять за межі АБР, і сьогодні, за оцінками CDC, частота побічної дії застосування АБ сягає 50% з усіх звернень за медичної допомоги [7]. Клостридіальна інфекція є ще одним потенційним наслідком надмірного застосування АБ. Так, результати нещодавнього дослідження продемонстрували, що 71% випадків клостридіальної інфекції у дітей були пов’язані саме з поперед­нім застосування АБТ під час амбулаторного лікування, зокрема отиту, риносинуситу або інших гострих респіраторних вірусних інфекцій [8, 9]. Крім того, результати численних досліджень демонструють вплив АБ на мікробіом кишечнику та ймовірну асоціацію між застосуванням АБ і розвитком ювенільного ревматоїдного артриту, запальних захворювань кишечнику, бронхіальної астми, цукрового діабету тощо [10].

Тому з метою боротьби з АБР, у 2015 р. Всесвітня асамблея охорони здоров’я затвердила Глобальний план дій щодо боротьби зі стійкістю до протимікробних препаратів, включно з АБ, який спрямований на забезпечення профілактики (за рахунок вакцинації) та лікування інфекційних хвороб за допомогою безпечних та ефективних лікарських засобів [11].

Ключові завдання боротьби з АБР:

• підвищення інформування населення щодо розуміння проблем АБР;
• підвищення епіднадзору та підтримка наукових досліджень в цій галузі;
• зменшення кількості випадків зараження інфекціями за рахунок введення програм імунізації;
• оптимізація раціонального застосування АБ.

Раціональна АБТ на стаціонарній та амбулаторній ланці медичної допомоги

Раціональна АБТ має відповідати декільком правилам, по-перше, спектр дії АБ — імовірному інфекційному агенту, який є збудником захворювання, а АБ — мати здатність долати механізми набутої резистентності інфекційного агента та створювати необхідну концентрацію препарату для загибелі патогена у вогнищі інфекції. І, по-друге, АБ повинен бути призначений лише у разі бактеріальної природи захворювання. Таким чином, вибір АБТ повинен базуватися відповідно до:

• спектра антимікробної активності;
• регіонального рівня резистентності збудників до АБ;
• доведеної ефективності у клінічних дослідженнях.

Сьогодні різні міжнародні медичні спільноти випускають гайдлайни щодо стратегій АБТ на стаціонарному та амбулаторному рівні надання медичної допомоги, зокрема ці рекомендації стосуються підтримки клінічних рішень лікаря лабораторними дослідженнями та швидкими тестами, поінформованість лікарів та пацієнтів щодо АБР, стратегії спостереження пацієнта й оцінка ефективності АБТ через 72 год після застосування. Також розроблені гайдлайни і протоколи щодо менеджменту пацієнтів із найпоширенішими інфекційними захворюваннями, лікування яких передбачає застосування АБ, зокрема при позалікарняній пневмонії, інфекціях сечовивідних шляхів, внутрішньолікарняній та вентиляторасоційованій пневмонії, інфекціях шкіри та м’яких тканин, внутрішньочеревних інфекціях, а також у разі неонатального і педіатричного сепсису.

Наявні дані свідчать, що більшість призначень АБ відбувається саме на амбулаторній ланці медичної допомоги. Так, кожен п’ятий амбулаторний візит до педіатра завершується призначенням АБ, що становить майже 50 млн рецептів на АБ щороку в США, і близько половини цих призначень можна уникнути [12]. Як на стаціонарному, так і амбулаторному рівнях медичної допомоги, ключовою стратегією раціональної АБТ є створення та впровадження відповідних локальних протоколів лікування. Також необхідно пам’ятати про клінічні гайдлайни, що надають доказово обґрунтовані та стандартизовані рекомендації з діагностики та лікування різних захворювань, що спираються на сучасні дані щодо АБР. У свою чергу, проблемами стаціонарної медичної допомоги, є не що інше, як нераціональне призначення АБ. Так, результати багатьох досліджень свідчать про наявність двох основних проблем стаціонарної медичної допомоги. По-перше, це призначення антибактеріальних препаратів без наявності інфекційного захворювання та, по-друге, недостатнє дотримання гігієни рук медичним персоналом (рис. 3). Таким чином, окрім нераціонального призначення АБТ, ще однією важливою проблемою є недотримання правил інфекційного контролю у стаціонарних та амбулаторних умовах. Інфекційний контроль — комплекс заходів, заснований на результатах епідеміологічного нагляду, який має за мету профілактику інфекційних захворювань, пов’язаних із наданням медичної допомоги [13].

Рисунок 3. Основні проблеми стаціонарної ланки медичної допомоги

Сучасні світові дані свідчать про те, що вакцинація може зменшити тягар АБР, зокрема шляхом запобігання розвитку інфекційних захворювань, лікування яких передбачає призначення АБ [14]. Сьогодні вакцинація є найбільш ефективним і безпечним засобом профілактики тяжких інфекцій — запобігає потенційно смертельним захворюванням і рятує щонайменше 3 млн життів щороку.

Висновки

Незважаючи на те що за останні 10 років сфера контролю за раціональним призначенням АБТ досягла значних успіхів, й досі залишаються значні прогалини у знаннях клініцистів, що пов’язано з проблемами організації надання медичної допомоги та розроблення локальних протоколів.

Основні прогалини у знаннях:

• створення та впровадження протоколів, рекомендацій для лікування пацієнтів із різними захворюваннями;
• розуміння клініцистами наслідків АБТ;
• визначення оптимальних стратегій лікування загальних бактеріальних інфекцій, які характерні саме для педіатричних пацієнтів;
• оцінка користі/ризику застосування АБТ (тобто оцінка шкоди, пов’язаної з АБТ);
• створення підходів щодо методів ефективного навчання клініцистів;
• оцінка перспективи спільного прийняття рішення для пацієнта та членів його родини.

Тому при призначенні АБ важливо дотримуватися таких принципів АБТ:

• АБ слід призначати лише за обґрунтованими показаннями у разі наявності документованої чи передбачуваної бактеріальної інфекції (крім обмежених випадків АБ-профілактики);
• вибір оптимального режиму АБТ слід здійснювати з урахуванням фармакокінетики і фармакодинаміки АБ, включно з вибором відповідного АБ в адекватній дозі при запланованій тривалості терапії;
• при виборі АБ необхідно знати регіональну ситуацію з АБР щодо найактуальніших збудників та враховувати наявність у пацієнта ризику інфікування цими АБР-штамами;
• уникати призначення АБ низької якості та з недоведеною ефективністю;
• уникати необґрунтованого профілактичного призначення антибактеріальних, антифунгінальних та противірусних препаратів;
• проводити оцінку ефективності АБТ в інтервалі 48–72 год після початку терапії;
• інформувати пацієнта та членів його родини щодо необхідності дотримання схеми АБТ та ризиків самолікування АБ;
• сприяти прихильності пацієнта до терапії, включно з дотриманням режиму дозування АБ, тривалості курсу та кратності прийому);
• використовувати у клінічній практиці сучасних можливостей мікробіологічної лабораторії та активно впроваджувати експрес-методи діагностики;
• дотримуватися у клінічній практиці протоколів та міжнародних гайдлайнів, заснованих на доказовій медицині.

Нагадуємо, що нещодавно Американська асоціація серця (American Heart Association — АНА) опублікувала огляд наявних даних щодо медикаментозно-індукованих аритмій, відповідно до якого, численні антиаритмічні та антибактеріальні препарати можуть призводити до розвитку певних видів порушення ритму, зокрема брадіаритмії, атріовентрикулярної блокади, передсердної тахікардії тощо.

Список використаної літератури:

• 1. Chai G., Governale L., McMahon A.W. et al. (2012) Trends of outpatient prescription drug use in US children, 2002-2010. Pediatrics, 130(1): 23–31.
• 2. Namazova-Baranova L.S., Baranov A.A. (2017) Antibiotic Resistance in Modern World. Ped. Pharmacol., 14(5): 341–354. doi: 10.15690/pf.v14i5.1782.
• 3. CDC (2019) Antibiotic/antimicrobial resistance (AR /AMR): biggest threats and data. The Centers for Disease Control and Prevention, Dec. 7.
• 4. Soyka L.F., Robinson D.S., Lachant N. et al. (1975) The misuse of antibiotics for treatment of upper respiratory tract infections in children. Pediatrics., 55(4): 552–556.
• 5. American Academy of Pediatrics (2018) Antimicrobial Resistance and Antimicrobial Stewardship: Appropriate and Judicious Use of Antimicrobial Agents. In: Kimberlin D.W., Brady M.T., Jackson M.A., Long S.S. (Еds) Red Book: 2018 Report of the Committee on Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, р. 906–910.
• 6. Briceland L.L., Nightingale C.H., Quintiliani R. et al. (1988) Antibiotic streamlining from combination therapy to monotherapy utilizing an interdisciplinary approach. Arch. Intern. Med., 148(9): 2019–2022.
• 7. Lovegrove M.C., Geller A.I., Fleming-Dutra K.E. et al. (2019) US emergency department visits for adverse drug events from antibiotics in children, 2011-2015. J. Pediatric. Infect. Dis. Soc., 8(5): 384–391.
• 8. Wendt J.M., Cohen J.A., Mu Y. et al. (2014) Clostridium difficile infection among children across diverse US geographic locations. Pediatrics, 133(4): 651–658.
• 9. Gerber J.S., Jackson M.A., Tamma P.D. et al. (2021) Antibiotic Stewardship in Pediatrics. Pediatrics, 147(1): e2020040295. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2020-040295.
• 10. Horton D.B., Scott F.I., Haynes K. et al. (2016) Antibiotic exposure, infection, and the development of pediatric psoriasis: a nested case-control study. JAMA Dermatol., 152(2): 191–199.
• 11. WHO (2015) Global Action Plan on Antimicrobial Resistance (https://www.who.int/antimicrobial-resistance/publications/global-action-plan/en/).
• 12. Hersh A.L., Shapiro D.J., Pavia A.T. et al. (2011) Antibiotic prescribing in ambulatory pediatrics in the United States. Pediatrics, 128(6): 1053–1061.
• 13. Хиць А. (2020) Антибіотикорезистентність в умовах світової пандемії COVID-19. Укр. мед. часопис. Лист. 26 [Електронна публікація].
• 14. Lewnard J., Lo N., Arinaminpathy N. (2020) Childhood vaccines and antibiotic use in low- and middle-income countries. Nature, 581(7806): 94–99. doi: 10.1038/s41586-020-2238-4.