Ацетилцистеїн: можливості пневмопротекторного та муколітичного ефектів при лікуванні пацієнтів із СOVID-19

COVID-19: особливості патогенезу

Сьогодні світ переживає епідемію COVID-19, спричинену новим штамом коронавірусу SARS-CoV-2. Перші випадки захворювання зареєстровані у місті Ухань провінції Хубей (Китай) у грудні 2019 р., а вже 11.03.2020 р. Всесвітня організація охорони здоров’я офіційно класифікувала його як пандемію (WHO, 2020). COVID-19 — інфекційне захворювання, тяжкі клінічні прояви якого характеризуються розвитком пневмонії, гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС) та поліорганної недостатності (Wu Z., McGoogan J.M., 2020). Незважаючи на всі запобіжні заходи, ситуація з поширенням COVID-19 погіршується. Якщо раніше провідною причиною смерті населення були серцево-судинні захворювання, то, згідно з даними звіту Інституту показників і оцінки здоров’я США (Institute for Health Metrics and Evaluation) за 04.12.2020 р., провідною причиною смерті в США визнаний COVID-19 (IHME, 2020). В Україні, за офіційними даними, станом на 12.12.2020 р. COVID-19 став причиною >15 тис. смертельних випадків (Кабінет Міністрів України, 2020а). Ситуація ускладнюється тим, що наразі відсутні лікарські засоби, що мають доказову базу ефективності та безпеки застосування при COVID-19, а масова вакцинація перебуває лише на початковій стадії впровадження.

Розуміння причин розвитку характерної клінічної картини при COVID-19 може допомогти визначити ефективну та безпечну терапію. До сьогодні описаний тропізм SARS-CoV-2 до клітин людини, які мають рецептор до ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)-2. Наявні дані свідчать, що інфікування SARS-CoV-2 зазвичай починається у верхніх дихальних шляхах, далі вірус поширюється на нижні дихальні шляхи, де вражає епітеліальні клітини, особливо пневмоцити ІІ типу, які експресують АПФ-2. Крім пневмоцитів, АПФ-2 експресують клітини кишечнику, нирок і печінки, відповідно ці органи також можуть бути мішенями SARS-CoV-2. Так, за даними досліджень, на додаток до ураження легень COVID-19 може викликати ураження серцево-судинної системи, включно із SARS-CoV-2-асоційованим міокардитом, та інших органів, які також експресують АПФ-2 (Sun P. et al., 2020; Zhang H. et al., 2020). Потрапивши в організм, SARS-CoV-2 проникає в АПФ-2-позитивні клітини, де починає реплікуватися, що здійснюється за допомогою РНК-залежної РНК-полімерази, а щойно сформовані віріони вивільняються із клітини-господаря шляхом екзоцитозу (Rockx B. et al., 2020).

Внаслідок ураження легеневої тканини вірусом розвивається дихальна недостатність та ураження інших систем організму. Залучення до патогенетичного ланцюга нейтрофілів призводить до розвитку цитокінового шторму, тобто підвищуються рівні таких прозапальних цитокінів, як інтерлейкін (ІЛ)-6, -4, -8, -10, -1β та гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор. Запальні цитокіни мають здатність активувати клітинну відповідь, яка викликається Т-хелперами 1-го типу. Останні, у свою чергу, відіграють ключову роль в активізації специфічного імунітету. Пацієнти з COVID-19 мають також підвищені рівні ІЛ-4 та -10, які інгібують запальну відповідь. Надмірне локальне вивільнення цитокінів — вирішальний фактор, який індукує патологічні зміни і клінічний прояв захворювання. Відповідно цитокіновий шторм супроводжується ухилянням вірусу від клітинного імунітету та подальшим розвитком ГРДС, що є основною причиною летального кінця (Wu C. et al., 2020). Крім того, SARS-CoV-2 має здатність викликати дисфункцію клітин ендотелію, що призводить до надмірного утворення тромбіну та розвитку гіперкоагуляції у пацієнтів із COVID-19. Гіпоксія, яка характерна для пацієнтів із COVID-19, може спричиняти розвиток тромбоутворення не лише шляхом підвищення в’язкості крові, але й шляхом передачі сигналів факторами, індукованими гіпоксією (рис. 1) (Ciceri F. et al., 2020).

Рис. 1. Патогенез COVID-19 (адаптовано за: Ferreira A.O. et al., 2020)

ІФ — інтерферон; ФРЕС — фактор росту ендотелію судин. ФНП-α — фактор некрозу пухлини-α.

Гіперактивація імунних клітин, ендотелію і тромбоцитів, у свою чергу, пов’язана з розвитком оксидативного стресу, що становить дисбаланс між продукцією вільних радикалів і виснаженням антиоксидантної системи захисту. Відомо, що респіраторні віруси, включно і SARS-CoV-2, мають здатність викликати підвищену продукцію вільних радикалів за рахунок активації ферментів, які генерують активні форми кисню (НАДФН-оксидази, ксантиноксидази та індуцибельної NO-синтази). Так, у доклінічних умовах виявлена гіперпродукція активних форм кисню при SARS-CoV (van den Brand J.M.A. et al., 2014). Активні форми кисню — різновид вільних радикалів, які є похідними кисню і володіють вищою реакційною активністю порівняно з молекулярним киснем. Оксидативний стрес і запалення строго взаємопов’язані. Вплив на клітини гідроксиль­ного радикала (•OH) або супероксид-радикального аніона (O₂•^–) викликає дозозалежне вивільнення прозапальних цитокінів, і цей процес посилюється за рахунок виснаження ресурсу антиоксидантної системи.

Можливості терапії COVID-19

Нині всі міжнародні медичні спільноти перебувають у пошуках ефективного лікування пацієнтів із COVID-19. Високі титри вірусу та інтенсивні цитокінові/хемокінові запальні відповіді є причиною підвищеної захворюваності та смертності пацієнтів. Досвід лікування під час минулих епідемій SARS і MERS свідчить, що патогенетична та симптоматична терапія є ефективними заходами для поліпшення прогнозу перебігу захворювання. Оскільки противірусна терапія не продемонструвала ефективності та безпеки на 100%, терапевтичні стратегії повинні бути спрямовані на запобігання розвитку тяжких ускладнень COVID-19. Із цією метою призначають симптоматичну терапію з використанням добре вивчених препаратів з опосередкованою противірусною та імуномодулювальною дією, які мають потенційний вплив на клінічну картину при COVID-19. У таких умовах особливого значення має застосування безпечної лікарської терапії, контроль ризиків можливих міжлікарських взаємодій, що особливо актуально у коморбідних пацієнтів. Симптоматична терапія повинна включати купірування лихоманки (жарознижувальні препарати — парацетамол), комплексну терапію риніту і/або ринофарингіту (зволожуючі/елімінаційні препарати, назальні деконгестанти), комплексну терапію бронхіту (мукоактивні, бронхолітичні засоби). З урахуванням патогенезу розвитку COVID-19 логічним є застосування антиоксидантів у комплексному лікуванні пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2 (Mrityunjaya M. et al., 2020).

Ацетилцистеїн: пневмопротекторний, муколітичний та антиоксидантний ефекти

Накопичені за останні десятиріччя дані експериментальних та клінічних досліджень дозволили суттєво розширити уявлення про механізми реалізації позитивних ефектів ацетилцистеїну при патології респіраторної системи. Його муколітичний ефект здійснюється за рахунок наявності вільної сульфгідрильної групи, яка розриває дисульфідні зв’язки кислих мукополісахаридів, що приводить до деполімеризації мукопротеїдів секрету та зменшення в’язкості слизу, сприяє відхаркуванню та відходженню бронхіального секрету (рис. 2) (Aldini G. et al., 2018). Ефективність ацетилцистеїну як муколітика, застосовуваного в інгаляціях або ін’єкціях, вивчали в низці досліджень, результати яких продемонстрували, що препарат ефективно розріджує мокротиння, полегшує відкашлювання та сприяє зменшенню вираженості кашлю та усуненню симптомів бронхолегеневого процесу (Mokhtari V. et al., 2017).

Рис. 2. Механізм дії ацетилцистеїну при мукостазі (Yan X. et al., 2017)

Тут і на рис. 3: FEV₁ — об’єм форсованого видиху за 1-шу секунду.

Широкі можливості застосування ацетилцистеїну також пов’язані з його добре вивченим антиоксидантним ефектом, зумовленим як прямою (за рахунок наявності вільної сульфгідрильної групи), так і непрямою дією (за рахунок того, що він є попередником найважливішого компонента антиоксидантної системи — глутатіону) (Симонова О.И., 2013). У результаті реакції деацетилізації ацетилцистеїн перетворюється у цистеїн, який бере участь у внутрішньоклітинному синтезі глутатіону, реактивні SH (сульфгідрильні) групи зв’язуються з вільними радикалами, нейтралізують їх, зменшуючи тим самим оксидативний стрес, що реалізує також і протизапальний ефект ацетилцистеїну (рис. 3, 4). Ацетилцистеїн — антидот при отруєнні парацетамолом, оскільки він є донатором сульфгідрильних груп, з якими взаємодіють токсичні метаболіти.

Антиоксидантна та протизапальна дія особливо важливі при респіраторних захворюваннях, зокрема COVID-19, перебіг яких пов’язаний із розвитком оксидативного стресу, що характеризується утворенням активних форм кисню, які спричиняють значне пошкодження білків, ліпідів і нуклеїнових кислот, що в результаті призводить до апоптозу клітин. Респіраторна система особливо чутлива до пошкод­ження вільними радикалами, що пов’язано з наявністю високої концентрації О₂ в легенях та впливом екзогенних прооксидантів (тютюновий дим, полютанти тощо) (Cugno M. et al., 2020).

Рис. 3. Антиоксидантні властивості ацетилцистеїну (Yan X. et al., 2017)

Рис. 4. Схема утворення глутатіону

Протизапальний та імуномодулювальний ефекти ацетилцистеїну дозволяють застосовувати його для лікування багатьох інфекційних захворювань, зокрема тяжких форм грипу. Ацетилцистеїн здатен пригнічувати синтез прозапальних цитокінів в епітеліоцитах легень, інфікованих високопатогенними вірусами грипу A (H5N1) і альвеолоцитах типу II при грипі A і B (Ghezzi P., Ungheri D., 2004; Geiler J. et al., 2010).

Так, у деяких дослідженнях повідомляли, що ацетилцистеїн спроможний зменшувати деструкцію легеневої тканини та розвиток емфіземи легень за рахунок зниження активності еластази та мієлопероксидази, впливу на продукцію лактоферину, забезпечення захисту антипротеазних ферментів від дії вільних радикалів, а також зниження хемоатрактантної активності нейтрофілів (Eklund A. et al., 1988). Продемонстровано, що при індукованому впливом тютюнового диму ХОЗЛ ацетилцистеїн зменшує легеневу деструкцію, емфізему та апоптоз альвеолярних клітин, частково відновлюючи секрецію фактора росту судинного ендотелію та експресію рецептора VEGFR2 (Cai S., 2009).

Таким чином, наявні дані свідчать, що застосування ацетилцистеїну може бути ефективною стратегією при менеджменті пацієнтів із COVID-19 за рахунок його пневмопротекторної, муколітичної та антиоксидантної дії. Крім того, встановлено, що ацетилцистеїн може мати потенціюючий вплив на низку антибактеріальних препаратів і сприяє руйнуванню бактеріальних біоплівок (Pintucci J.P. et al., 2010; Abbas H.A. et al., 2012; Landini G. et al., 2016).

Дренаж бронхіального дерева у пацієнтів із пульмонологічними захворюваннями, зокрема СOVID-19

При запальних бронхолегеневих захворюваннях успіх лікування, перш за все, залежить від адекватності евакуації патологічного секрету. Муколітичні препарати є ефективними засобами при лікуванні хвороб органів дихання і застосовуються для лікування захворювань верхніх і нижніх дихальних шляхів, що супроводжуються порушенням відходження мокротиння, таких як трахеїт, бронхіт, пневмонія, що можуть бути наявні і у пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2.

Вірусні агенти спричиняють порушення мукоциліарного кліренсу та сприяють розвитку мукостазу, і SARS-CoV-2 не є винятком. Мукостаз, у свою чергу, призводить до таких несприятливих подій, як потенціювання бронхообструктивного синдрому, розвиток ателектазу, подовження терміну запального процесу в нижніх дихальних шляхах, порушення газообміну, колонізація патогенною флорою з розвитком ускладнень, створення умов для хронізації процесу та зниження ефективності лікування. Тому в комплексному лікуванні цих пацієнтів вкрай важливо відновити порушену в результаті екзогенних і ендогенних факторів дренажну функцію різних ділянок дихальних шляхів.

Муколітичні засоби, змінюючи реологічні властивості (адгезію, в’язкість і еластичність) слизу, усувають або запобігають мукостазу, що особливо важливо при менеджменті інфікованих SARS-CoV-2 пацієнтів із хронічною бронхолегеневою патологією (ХОЗЛ, астма, бронхоектази тощо) (рис. 2).

Застосування ацетилцистеїну при COVID-19

Ацетилцистеїн є попередником глутатіону, одного з основних компонентів антиоксидантної системи. Глутатіон — трипептид, до складу якого, окрім цистеїну, входять гліцин та γ-глутамінова кислота. Він є потужним антиоксидантом, що синтезується в організмі за умови надходження з їжею його амінокислот-попередників. Підтримка високих концентрацій відновленого глутатіон в більшості типів клітин підкреслює його життєво важливу і багатофункціональну роль в організмі. Наявні дані свідчать, що глутатіон захищає організм від пошкодження оксидативним стресом, включно при інфекційних захворюваннях, пригнічує вірусні агенти, залучений у регуляцію клітинного імунітету, регулює синтез і відновлення вітамінів А, С і D, а також бере участь у контролі процесів клітинної проліферації та апоптозу. Зниження рівня глутатіон зміщує гомеостаз у бік оксидативного стресу, який разом із запаленням становить основу патогенезу різних інфекційних та неінфекційних захворювань, зокрема COVID-19 (Qi Q. et al., 2019).

Таким чином, порушення окисно-відновного гомеостазу потенціює запальні зміни в легенях, крайньою формою вираження яких є розвиток цитокінового шторму, що в результаті призводить до розвитку ГРДС, поліорганної недостатності та смерті. Тому питання призначення ефективної пневмопротекторної терапії при менеджменті пацієнтів із COVID-19 стоїть на першому місці (рис. 5). Ефективність дії ацетилцистеїну на основні ланки патогенезу пневмонії, включно із впливом на оксидативний стрес та запалення, підтверджено Q. Zhang та співавторами (2018). У пацієнтів із негоспітальною пневмонією, які додатково до стандартної терапії застосовували ацетилцистеїн у дозі 1200 мг/добу протягом 10 днів, спостерігали достовірне зниження рівнів малонового діальдегіду та фактору некрозу пухлини-α, а також підвищення загальної антиоксидантної активності. Будучи джерелом глутатіону, ацетилцистеїн є ефективним препаратом, показаним до застосування з метою ослаблення токсичності різних агентів, що викликають утворення вільних радикалів, а також для терапії та/чи профілактики захворювань, пов’язаних із виснаженням глутатіону зі змінами окисно-відновного статусу, такими як серцеві захворювання, цукровий діабет, ВІЛ-інфекція, пневмонія та ГРДС (Diao B. et al., 2020).

Результати клінічних досліджень щодо пневмопротекторної, муколітичної та антиоксидантної дії ацетилцистеїну дають підстави стверджувати про потенційну ефективність застосування препарату у лікуванні пацієнтів із COVID‑19 (таблиця) (Shi Z., Puyo C.А., 2020).

Рис. 5. Механізми дії ацетилцистеїну (адаптовано за: Hasan J., 2020)

ADE (antibody-dependent enhancement) — антитілозалежне посилення інфекції; GM-CSF — гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор; ФНП-α — фактор некрозу пухлини-α; ROS — активні форми кисню.

Таблиця. Дані рандомізованих плацебо-контрольованих сліпих досліджень ефективності внутрішньовенного N-ацетилцистеїну в разі септичного шоку з ГРДС (Cranshaw J. et al., 2002)

Переваги парентерального та інгаляційного ацетилцистеїну

Відомі клінічні випадки, коли пероральне введення лікарського засобу неможливе, зокрема пероральне застосування ацетилцистеїну неможливе у пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19, які перебувають на штучній вентиляції легень або у комі. Крім того, пероральний ацетилцистеїн має низьку біодоступність (4–10%), що пов’язано з високим ефектом першого проходження препарату через печінку. У цьому разі доцільно розглянути парентеральне введення ацетилцистеїну, який має вищу біодоступність порівняно із застосуванням per os (Дутов А.А. и соавт., 2016). Згідно з інструкцією, після введення ацетилцистеїн має високий розподіл препарату в легенях, що буде сприяти забезпеченню вищезазначених ефектів. Крім того, парентеральний ацетилцистеїн не має прямого впливу на шлунок пацієнтів. Це важливо, оскільки, згідно з інструкцією перорального амброксолу і ацетилцистеїну, наявна імовірність виникнення таких побічних ефектів, як блювання та диспептичні явища. Ефективність застосування парентеральної форми ацетилцистеїну підтверджена в низці клінічних досліджень за участю пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2 (Andreou A. et al., 2020; Horowitz R.I. et al., 2020; Shi Z., Puyo C.A., 2020; Schloss J. et al., 2020). Так, результати нещодавно проведеного у США дослідження продемонстрували швидке поліпшення загального стану пацієнтів із COVID-19 вже після одноразового внутрішньовенного введення глутатіону, прояви дихальної недостатності практично зникли вже через 1 год після ін’єкції (Horowitz R.I. et al., 2020). Зроблено висновок, що пероральний та внутрішньовенний глутатіон, а також його попередник ацетилцистеїн можуть представляти новий лікувальний підхід для усунення синдрому цитокінового шторму і ГРДС у пацієнтів із COVID-19-асоційованою пневмонією.

Враховуючи дані попередніх досліджень, у США ініційоване клінічне дослідження ацетилцистеїну як попередника і модулятора ендогенного синтезу глутатіону, при лікуванні пацієнтів із тяжким перебігом COVID-19 — «A Study of N-acetylcysteine in Patients With COVID-19 Infection», яке наразі триває (clinicaltrials.gov, 2020).

Варто також звернути увагу на високу ефективність застосування інгаляцій ацетилцистеїну за допомогою небулайзера у пацієнтів зі стабільним ХОЗЛ. Так, наприклад у 46 пацієнтів, яких розподілили на дві групи, застосовували пероральний ацетилцистеїн та інгаляції препаратом Інгаміст за допомогою небулайзера протягом 10 днів. Виявлено однакове позитиве зменшення вираженості проявів ХОЗЛ, але інгаляційний метод використання ацетилцистеїну додатково супроводжувався поліпшенням якості життя пацієнтів та збільшенням функції легень (об’єм форсованого видоху за 1 с) (Kuzmenko N. et al., 2020).

Позитивний клінічний досвід застосування препарату Інгаміст у пацієнтів із СOVID-19

У медичній літературі описаний позитивний досвід застосування парентерального ацетилцистеїну (Інгаміст) (Дзюблик Я.О., Панченко Л.В., 2020).

Хворий К., 46 років, госпіталізований 19.06.2020 р. до перепрофільованого в інфекційне відділення терапії Центральної районної лікарні з підозрою на пневмонію, асоційовану з COVID‑19. Із першого дня госпіталізації хворий К. отримував Інгаміст, який вводили внутрішньовенно протягом 15 днів. На 12‑ту добу стало можливим, крім оксигенотерапії, застосовувати небулайзерну терапію цим препаратом, яка тривала 7 днів. Інгаміст зарекомендував себе як ефективний і безпечний засіб із муколітичним ефектом. Своєчасне застосування цього препарату дає змогу перевести непродуктивний кашель у продуктивний уже на 2–3-й день. Застосування препарату не супроводжувалося появою небажаних ефектів.

Застосування препарату Інгаміст

Інгаміст показаний у разі гострих і хронічних захворювань органів дихання, що супроводжуються підвищеним утворенням мокротиння. При внутрішньовенному застосуванні засіб необхідно вводити повільно краплинно в 0,9% розчині натрiю хлориду чи 5% розчині глюкози.

Дорослим пацієнтам застосовують по 1 ампулі 300 мг 1–2 рази на добу, але в міжнародних дослідженнях використовували препарат у вищих дозах. Препарат проникає в міжклітинний простір, переважно розподіляється в печінці, легенях, бронхіальному секреті, а найвища концентрація зберігається в легенях.

Список використаної літератури

• ВОЗ (2013) Примерный перечень ВОЗ основных лекарственных средств. 18-й перечень.
• Дзюблик Я.О., Панченко Л.В. (2020) Парентеральне застосування ацетилцистеїну в комплексній терапії пацієнтів із COVID-19-асоційованою негоспітальною пневмонією: перший клінічний досвід і подальші перспективи. Здоров’я України. № 16, с. 34–37.
• Дутов А.А., Никитин Д.А., Лукьянова Ю.Л. и др. (2016) N-ацетилцистеин: фармакокинетические параметры и влияние на концентрацию эндогенных аминотиолов (https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/170).
• Кабінет Міністрів України (2020а) Аналітичні панелі та відкриті дані (https://covid19.gov.ua/analitichni-paneli-dashbordy).
• Кабінет Міністрів України (2020б) Постанова Кабінету Міністрів України від 28.10.2020 р. № 1033 «Про внесення змін до переліків, затверджених постановами Кабінету Міністрів України від 20 березня 2020 р. № 224 і 225».
• Симонова О. И. (2013) Муколитики в педиатрической практике: рациональный выбор, лечебные эффекты и особенности терапии. Вопр. совр. педиатр., 12(4): 136—141.
• Abbas H.A., Serry F.M., EL-Masry E.M. (2012) Combating Pseudomonas aeruginosa Biofilms by Potential Biofilm Inhibitors. Asian J. Res. Pharm. Sci., 2(2): 66–72.
• Aldini G., Altomare A., Baron G. et al. (2018) N-acetylcysteine as an antioxidant and disulphide breaking agent: the reasons why. Free Radic. Res., 52(7): 751–762.
• Andreou A., Trantza S., Filippou D. et al. (2020) COVID-19: The Potential Role of Copper and N-acetylcysteine (NAC) in a Combination of Candidate Antiviral Treatments Against SARS-CoV-2. In Vivo, 34(3 Suppl.): 1567–1588. doi: 10.21873/invivo.11946.
• Bernard G.R. (1991) N-acetylcysteine in experimental and clinical acute lung injury. Am. J. Med., 91(3C): 54S–59S. doi: 10.1016/0002-9343(91)90284-5.
• Bernard G.R., Wheeler A.P., Arons M.M. et al. (1997) A trial of antioxidants N-acetylcysteine and procysteine in ARDS. The Antioxidant in ARDS Study Group. Chest, 112(1): 164–172.
• Cai S., Chen P., Zhang C. et al. (2009) Oral N-acetylcysteine attenuates pulmonary emphysema and alveolar septal cell apoptosis in smoking-induced COPD in rats. Respirology, 14(3): 354–359.
• Ciceri F., Beretta L., Scandroglio A.M. et al. (2020) Microvascular COVID-19 lung vessels obstructive thromboinflammatory syndrome (MicroCLOTS): an atypical acute respiratory distress syndrome working hypothesis. J. Austral. Acad. Critical Care Med., 22(2): 95–97.
  clinicaltrials.gov (2020) A study of N-acetylcysteine in patients with COVID-19 infection (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04374461).
• Cranshaw J., Griffiths M.J.D., Evans T.W. (2002) The pulmonary physician in critical care – part 9: non-ventilatory strategies in ARDS. Thorax, 57(9): 823–829. doi: 10.1136/thorax.57.9.823.
• Cugno M., Meroni P.L., Gualtierotti R. et al. (2020) Complement activation in patients with COVID‐19: A novel therapeutic target. J. Allergy Clin. Immunol., 14: S0091–S6749(20)30650‐3.
• Diao B., Wang C., Tan Y. et al. (2020) Reduction and Functional Exhaustion of T Cells in Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Front. Immunol., 11: 827.
• Domenighetti G., Suter P.M., Schaller M.D. et al. (1997) Treatment with N-acetylcysteine during acute respiratory distress syndrome: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study. J. Crit. Care, 12(4): 177–182.
• Eklund A., Eriksson O., Håkansson L. et al. (1988) Oral N-acetylcysteine reduces selected humoral markers of inflammatory cell activity in BAL fluid from healthy smokers: correlation to effects on cellular variables. Eur. Respir. J., 1(9): 832–838.
• Ferreira A.O., Polonini H.C., Dijkers E.C.F. (2020) Postulated Adjuvant Therapeutic Strategies for COVID-19. J. Pers. Med., 10(3): 80.
• Geiler J., Michaelis M., Naczk P. et al. (2010) N-acetyl-L-cysteine (NAC) inhibits virus replication and expression of pro-inflammatory molecules in A549 cells infected with highly pathogenic H5N1 influenza A virus. Biochem. Pharmacol., 79(3): 413–420.
• Ghezzi P., Ungheri D. (2004) Synergistic combination of N-acetylcysteine and ribavirin to protect from lethal influenza viral infection in a mouse model. Int. J. Immunopathol. Pharmacol., 17(1): 99–102.
• Gómez-Rial J., Rivero-Calle I., Salas A. et al. (2020) Hasan J. (2020) N-acetylcysteine in Severe COVID-19: The Possible Mechanism. Int. J. Infect., 7(4): e106361. doi: 10.5812/iji.106361.
• Hasan J. (2020) N-acetylcysteine in Severe COVID-19: The Possible Mechanism. Int. J. Infect., 7(4): e106361. doi: 10.5812/iji.106361.
• Horowitz R.I., Freeman P.R., Bruzzese J. (2020) Efficacy of glutathione therapy in relieving dyspnea associated with COVID-19 pneumonia: a report of 2 cases. Resp. Med. Case Rep., 30: 101063.
• IHME (2020) COVID-19 Results Briefing: the United States of America (https://www.healthdata.org/sites/default/files/files/Projects/COVID/briefing_US_20201204.pdf).
• Jepsen S., Herlevsen P., Knudsen P. et al. (1992) Antioxidant treatment with N-acetylcysteine during adult respiratory distress syndrome: a prospective, randomized, placebo-controlled study. Crit. Care Med., 20(7): 918–923.
• Kuzmenko N., Iaremenko O., Dobrianskiy D. et al. (2020) The efficacy and safety of inhaled acetylcysteine in comparison with oral acetylcysteine in chronic obstructive pulmonary disease: A randomized single-center study. Pol. Ann. Med., 27(2): 108–114.DOI: https://doi.org/10.29089/2020.20.00112.
• Landini G., Di Maggio T., Sergio F. et al. (2016) Effect of High N-Acetylcysteine Concentrations on Antibiotic Activity against a Large Collection of Respiratory Pathogens. Antimicrob. Agents Chemother., 60(12): 7513–7517.
• Mrityunjaya M., Pavithra V., Neelam R. et al. (2020) Immune-Boosting, Antioxidant and Anti-inflammatory Food Supplements Targeting Pathogenesis of COVID-19. Front Immunol., 11: 570122. doi: 10.3389/fimmu.2020.570122.
• Mokhtari V., Afsharian P., Shahhoseini M. et al. (2017) A Review on Various Uses of N-Acetyl Cysteine. Cell J., 19(1): 11–17. doi: 10.22074/cellj.2016.4872.
• Ortolani O., Conti A., De Gaudio A.R. et al. (2000) Protective effects of N-acetylcysteine and rutin on the lipid peroxidation of the lung epithelium during the adult respiratory distress syndrome. Shock, 13(1): 14–18.
• Pintucci J.P., Corno S., Garotta M. (2010) Biofilms and infections of the upper respiratory tract. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 14(8): 683–690.
• Qi Q., Ailiyaer Y., Liu R. et al. (2019) Effect of N‐acetylcysteine on exacerbations of bronchiectasis (BENE): a randomized controlled trial. Respir. Res., 20: 73.
• Rockx B., Kuiken T., Herfst S. et al. (2020) Comparative pathogenesis of COVID-19, MERS, and SARS in a nonhuman primate model. Science, 368: 1012–1015.
  Shi Z., Puyo C.А. (2020) N-Acetylcysteine to Combat COVID-19: An Evidence Review. Ther. Clin. Risk Manag., 16: 1047–1055.
• Schloss J., Leach M., Brown D. et al. (2020) The effects of N-acetyl cysteine on acute viral respiratory infections in humans: A rapid review. Adv. Integr. Med., 7(4): 232–239. doi: 10.1016/j.aimed.2020.07.006.
• Sun P., Lu X., Xu C. et al. (2020) Understanding of COVID‐19 based on current evidence. J. Med. Virol., 92(6): 548–551. doi: 10.1002/jmv.25722.
• Suter P.M., Domenighetti G., Schaller M.D. et al. (1994) N-acetylcysteine enhances recovery from acute lung injury in man. A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical study. Chest, 105(1): 190–194. doi: 10.1378/chest.105.1.190.
• van den Brand J.M.A., Haagmans B.L., van Riel D. et al. (2014) The pathology and pathogenesis of experimental severe acute respiratory syndrome and influenza in animal models. J. Comp. Pathol., 151(1): 83–112.
• WHO (2020) WHO Director-General’s opening remarks at the media briefing on COVID-19 — 11 Mar. 2020.
• Wu C., Chen X., Cai Y. et al. (2020) Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern. Med., 180(7): 934–943.
• Wu Z., McGoogan J.M. (2020) Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA, 323(13): 1239–1242. doi: 10.1001/jama.2020.2648.
• Yan X., Song Y., Shen C. et al. (2017) Mucoactive and antioxidant medicines for COPD: consensus of a group of Chinese pulmonary physicians. Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis., 12: 803–812.
• Zádori N., Váncsa S., Farkas N. et al. (2020) The negative impact of comorbidities on the disease course of COVID-19. Int. Care Med., 46: 1784–1786.
• Zhang H., Penninger J.M., Li Y. et al. (2020) Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Int. Care Med., 46: 586–590.
• Zhang Q., Ju Y., Ma Y., Wang T. (2018) N-acetylcysteine improves oxidative stress and inflammatory response in patients with community acquired pneumonia: a randomized controlled trial. Medicine (Baltimore), 97(45): e13087.