Антибіотикорезистентність в умовах світової пандемії COVID-19

Відкриття конгресу

З вітальними словами до слухачів конгресу звернувся Юрій Вдовиченко, перший проректор Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика МОЗ України, та Ігор Березняков, доктор медичних наук, професор, президент Громадської організації (ГО) «Українська асоціація за доцільне використання антибіотиків», Всесвітній тиждень правильного використання антибіотиків (АБ). Ю. Вдовиченко привітав слухачів заходу та зазначив, що проблема антибіотикорезистентності (АБР) з кожним роком набирає все більших масштабів внаслідок їх неправильного і надмірного застосування, що особливо актуально в умовах світової пандемії COVID-19. І сьогодні наявний ризик втратити решту діючих ефективних антибактеріальних препаратів останнього покоління. У зв’язку з цим надзвичайно актуальним є проведення наукових та громадських заходів, спрямованих на обговорення ряду питань, що стосуються поширеності бактеріальних інфекцій, труднощів мікробіологічної діагностики, поточної ситуації з АБР і перспектив застосування різних класів АБ при лікуванні інфекційних захворювань. Щороку в листопаді проводиться Всесвітній тиждень правильного використання антибіотиків, мета якого — підвищення обізнаності лікарів та громадськості в усьому світі щодо проблеми АБР. В Україні третій рік поспіль проводиться спеціалізований Міжнародний конгрес «Раціональне використання АБ в сучасному світі Antibiotic resistance STOP!». І. Березняков долучився до привітання та зазначив, що хоча цьогорічний конгрес вперше відбувається в онлайн-форматі, а більшість спікерів та учасників конференції беруть участь дистанційно, це ніяк не завадить обміну знань та досвіду між лікарям України та світу. Після слів привітання учасники конгресу перейшли безпосередньо до висвітлення основ­них проблем АБР.

Проблема АБР та шляхи її подолання

Роман Козлов, доктор медичних наук, професор, президент Міжрегіональної асоціації з клінічної мікробіології та антимікробної хіміотерапії (МАКМАХ), Смоленськ, Росія, виступив із доповіддю «Реалізація стратегії стримування резистентності мікроорганізмів до АБ». Сьогодні АБР зростає до загрозливо високих рівнів у всьому світі, що, відповідно, створює загрозу для проведення ефективної профілактики та лікування постійно зростаючої кількості інфекційних захворювань. За останні 100 років лікарям вдалося впоратися з багатьма хворобами і значно збільшити середню тривалість життя людей. Ряд відкриттів у галузі медицини по праву можна віднести до найбільш значущих у минулому столітті. Такими прикладами є винайдення Олександром Флемінгом пеніциліну у 1928 р. та створення «рядянського» пеніциліну Зінаїдою Єрмольєвою у 1942 р., які зіграли найбільш істотну роль у подовженні тривалості життя людей у XX столітті. Адже раніше, в доантибактеріальну еру, летальність людей була набагато вищою. Так, у разі пневмонії у пацієнтів віком <30 років летальні випадки становили 12%, тоді як з появою АБ — 1%, що свідчить про користь АБ у 11%, у старшій віковій групі (≥60 років) користь від відкриття антибактеріальних препаратів була ще вищою та становила 45% (ера до АБ — летальність 62%, після винайдення АБ — 17%).

Незважаючи на суттєвий прогрес у медицині, інтенсивність розроблення нових АБ за останні 20 років значно знизилася, і сьогодні практично відсутні нові класи антибактеріальних препаратів (рис. 1). Ці дані свідчать про необхідність раціонального застосування наявних АБ з урахуванням спектра їх активності та профілю АБР основних збудників.

Рис. 1. Історія появи нових класів антибактеріальних препаратів

Далі до слова приступив модератор конгресу Ігор Карпов, доктор медичних наук, професор, член МАКМАХ, Європейського товариства з клінічної мікробіології та інфекційних захворювань (ESCMID), Мінськ, Білорусь, який виступив із доповіддю «Вірусний сепсис: актуальність, проблематика, можливості терапії». Як відомо, сепсис є складним синдромом, що виникає внаслідок інфекції. Визнання сепсису не лише запальним захворювання стало однією з ключових причин перегляду попередніх критеріїв сепсису, які обмежувалися низькою специфічністю синдрому системної запальної відповіді. Згідно з останнім Третім міжнародним консенсусом щодо визначення сепсису та септичного шоку 2016 р., сепсис визначено як загрозливу для життя дисфункцію органів, яка виникає внаслідок нерегульованої реакції організму на інфекційний агент з оцінкою послідовної органної недостатності, що оцінює органну дисфункцію (Rhodes A. et al., 2016).

Сьогодні глобальний тягар сепсису є більшим, ніж передбачалося раніше. Статистичні дані свідчать, що у 2017 р. у всьому світі зареєстровано 48,9 млн випадків сепсису та 11,0 млн смертельних випадків, пов’язаних із сепсисом. При цьому найвищі стандартизовані за віком показники захворюваності та смертності внаслідок сепсису відзначали в місцях з найменшим соціально-демографічним індексом. Враховуючи такі масштаби, Всесвітня організація охорони здоров’я у 2017 р. визнала сепсис глобальним пріоритетом охорони здоров’я і прийняла резолюцію щодо покращення профілактики, діагностики та лікування сепсису (Reinhart K. et al., 2017).

Як відомо, бактеріальний агент є превалюючим збудником сепсису. Однак нещодавні дані свідчать, що частка грампозитивних та грамнегативних бактерій серед дорослого населення становить лише 40%. Недавні дослідження продемонстрували, що респіраторні вірусні інфекції не діагностуються у пацієнтів із сепсисом або септичним шоком. У дослідженні CAP-China, яке проводили у 34 медичних центрах з 10 провінцій Китаю, встановлено, що частка пацієнтів із позагоспітальною пневмонією, в яких розвинувся сепсис, становила 40,1%, з яких у 39,6% пацієнтів діагностовано грип невідомої етіології (Zhou F. et al., 2019). Таким чином, наявні дані свідчать, що вірусні агенти, включно з SARS-CoV-2, можуть призводити до розвитку сепсису.

Відповідно до сучасних гайдлайнів, рекомендоване внутрішньовенне введення антибактеріальних препаратів протягом першої години розпізнання сепсису та септичного шоку. Ця рекомендація заснована на попередніх висновках щодо того, що відстрочка введення АБ пов’язана з підвищенням внутрішньолікарняної смертності. Окрім переваг емпіричного застосування АБ для лікування пацієнтів із сепсисом, необхідним є додаткова оцінка призначення етіотропної терапії пацієнтам цієї групи, включно із застосуванням противірусних препаратів для пацієнтів без бактеріальної інфекції. Необхідно приділяти значну увагу ролі вірусного агента в розвитку сепсису, що особливо актуально в період пандемії COVID-19. Так, дані свідчать, що у пацієнтів, інфікованих SARS-CoV-2, відзначали зниження рівня тромбоцитів, підвищення рівня креатиніну та білірубіну, що може бути ознакою порушення згортання крові, що підпадає під критерії сепсису останнього перегляду (Zhou F. et al., 2020). Інші дослідники повідомляли, що пацієнти, інфіковані SARS-CoV-2, мали гостре ураження нирок, серцеву недостатність, синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання крові та коагулопатію (Arachchillage D.R.J., Laffan M., 2020; Gao C. et al., 2020). Таким чином, поліорганна дисфункція у пацієнтів із COVID-19 свідчить, що вірусний сепсис — складніший клінічний статус, ніж тяжка пневмонія із запаленням легень. Тип інфекційного агента та реакція господаря на конкретний патоген є детермінантами сепсису і тісно пов’язані з прогнозом. Патофізіологія сепсису включає імунну відповідь, індуковану вірусним/бактеріальним агентом, що в результаті призводить до розвитку патологічного синдрому, який характеризується стійким запаленням та пригніченням імунітету.

Патогенез вірусного сепсису:

• Запальна реакція при сепсисі пов’язана з вивільненням прозапальних медіаторів лейкоцитами, паренхіматозними клітинами, ендотелієм і тромбоцитами.
• Ураження лейкоцитів та паренхіматозних клітин призводить до вивільнення асоційованих з ураженням молекулярних патогенів, що додатково порушує відповідь хазяїна за рахунок активації рецепторів розпізнавання патерну (РРП).
• РРП мають здатність розпізнавати молекулярні патерни, пов’язані з патогенами, що призводить до утворення хибного кола, що включає ураження та дисфункцію органів. На цій стадії також активується система згортання крові, комплементу, нейтрофіли та ендотелій судин.
• Ця стадія характеризується апоптозом Т-клітин, В-клітин та дендритних клітин, виснаженням Т-клітин і підвищенням популяції регуляторних Т-клітин.
• Пацієнти із сепсисом мають підвищені рівні мієлоїдних спресованих клітин — незрілих мієлоїдних клітин, які протидіють імунній відповіді, особливо Т-клітин. Перепрограмування антигенпрезентуючих клітин призводить до зниження експресії HLA-DR і зниження здатності продукувати прозапальні цитокіни.
• Найважливішими знахідками при сепсисі є відстрочений апоптоз нейтрофілів та поява у периферичній крові незрілих форм нейтрофілів, які мають дефіцит антимікробних ефекторних функцій (Deutschman C.D., Tracey K.J., 2014).

Юрій Горбич, член МАКМАХ, ESCMID та Міжнародного товариства з хіміотерапії інфекційних захворювань та раку, у своїй доповіді продовжив тему діагностики та лікування пацієнтів із сепсисом, з фокусом на бактеріальну етіологію захворювання.

І. Березняков, виступив із доповіддю «Місце деескалації в сучасній антибактеріальній терапії інфекцій у дорослих». Як відомо, дееска­лація спрямована на скорочення застосування АБ широкого спектра дії і, відповідно, на появу мультирезистентних бактерій (МРБ). Ключова концепція деескалації полягає у звуженні спектра АБ на основі результатів мікробіологічних досліджень (рис. 2). Необхідною умовою деескалації є забір матеріалів для проведення мікробіологічного дослідження до початку стартової антибактеріальної терапії.

Рис. 2. Алгоритм прийняття рішення при проведенні деескалації

Основна мета деескалації:

• Зменшення селекції МРБ.
• Зниження застосування АБ.
• Зменшення колонізації МРБ.
• Зменшення економічного тягаря, пов’язаного з антибак­теріальною терапією.
• Зменшення інфекційних захворювань, спричинених МРБ.
• Пришвидшення одужання, скорочення часу перебування у стаціонарі та зниження смертності.

Відповідно до сучасних рекомендацій, спектр емпіричних антибактеріальних препаратів зменшують після ідентифікації збудника та визначення його чутливості до АБ і/або по досягненні клінічного покращення (таблиця). Якщо комбіновану антибактеріальну терапію використовують для початкового лікування у разі септичного шоку, рекомендоване проведення деескалації з припиненням комбінованої терапії в межах декількох днів у відповідь на клінічне покращення або за наявності доказів одужання. Докази цих рекомендацій підтверджені серією обсерваційних досліджень, відповідно до яких деескалація асоціювалася зі зниженням смертності серед пацієнтів із тяжким сепсисом (Paul M. et al., 2016).

Таблиця. Визначення антимікробної деескалації у пацієнтів, які перебувають у критичному стані та отримують антибіотикотерапію (Tabah A. et al., 2020)

Ірина Мазур, Олена Мошинець та Мар’яна Слободяник виступили зі спільною доповіддю «Мікробіом порожнини рота: мікробіологічні механізми формування АБР та ризики ускладнень стоматологічних та системних захворювань». Першим до слова приступила І. Мазур, яка зазначила, що відповідно до сучасних даних, мікробіом порожнини рота нараховує понад 700 видів мікроорганізмів і впливає не лише на захворювання порожнини рота, включно із захворюванням пародонту та карієс, а й відіграє важливу роль у розвитку та прогресування таких захворювань, як кардіоваскулярні, респіраторні захворювання та остеопороз.

О. Мошинець детально зупинилася на питанні формування біоплівок як форми інфекційного процесу. Відомо, що біоплівки є формою існування бактерій і становлять тримірну колонію, яка представлена клітинами багатьох мікроорганізмів, включно з бактеріальними агентами, вбудованими в полімерний екзоклітинний матрикс, що продукують ці ж бактерії. Біоплівка забезпечує виживання та адаптацію бактерій у зовнішньому середовищі, захищає від токсинів та забезпечує еволюцію бактерій і є стійкою до дії класичних дезінфектантів. Будь-яка біоплівка є «гарячою точкою» генетичних рекомбінацій за рахунок того, що в біоплівці наявне співіснування різних і тісних контактів між бактеріями, що, відповідно, забезпечує персистенцію генів АБР.

Тему АБР в гастроентерології у своїй доповіді висвітив Андрій Дорофєєв, доктор медичних наук, професор. Безумовно, АБ відіграли важливу роль у зниженні захворюваності та смертності в популяції внаслідок інфекційних захворювань. Головною проблемою, яка і спричинила розвиток АБР, є саме неправильне призначення антибактеріальних препаратів. Дані щодо застосування АБ у світі свідчать, що чим більше економічно розвинена країна, тим вищий показник застосування АБ вона має. В Україні проблема АБР набула значних масштабів, оскільки в нашій країні всі антибактеріальні препарати є безрецептурними, що призводить до самолікування та безконтрольного застосування АБ в популяції.

Спікер зазначив, що в останні роки людство все частіше застосовує антибактеріальні препарати в гастроентерології. При цьому найчастішими захворюваннями, які потребують антибіотикотерапії, є хелікобактерна інфекція та захворювання кишечнику. Патогенез цих двох нозологій характеризується змінами слизового бар’єра та мікробіоти. Наявні дані свідчать, що основ­ними причинами ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту (ШКТ) є Helicobacter рylori (H. рylori), застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), постійний стресовий фактор та шкідливі звички. При цьому H. рylori є причиною більше ніж 90% випадків дуоденальних виразок та 70–80% виразок шлунка.

Як відомо, мікробіом шлунка та дванадцятипалої кишки представлений H. рylori, Lactobacillus, Candida, Streptococcus, Prevotella, Rothia тощо, і саме дисбіотичні зміни відіграють важливу роль у формуванні захворювань ШКТ, включно з онкологічними захворюваннями. Коригуючим фактором, який має прямий вплив на розвиток шлункового онкогенезу, є H. рylori. Так, деякі дослідження свідчать про те, що в осіб з раком шлунка обсіменіння H. рylori знижується, тоді як Fusobacterium Clostridium зростають (Hsieh Y.-Y. et al., 2018). Дія антибактеріальних препаратів на мікробіом полягає у зміні кількості та якості складу мікробіоти кишечнику, з подальшим формуванням АБР-штамів, модифікації метаболічної активності, впливом на слизовий бар’єр кишечнику та індукцією розвитку нових захворювань. Відповідно до цього, головним питанням сучасної гастроентерології є подолання АБР. За словами спікера, з цією метою доцільним є не лише посилювати антибактеріальну дію, а й посилювати захисні механізми слизового бар’єра, включно із застосуванням пробіотичних препаратів.

Галина Бекетова, доктор медичних наук, професор, виступила з доповіддю «Пробіотична дезінфекція як захист від COVID-19». Раніше людство вважало, що здоров’я людини формується лише під впливом геному та зовнішніх факторів, однак останні дослідження доповнили цю модель третім кардинальним компонентом, а саме — мікробіомом. І сьогодні людство живе у глобальній незворотній макроекологічній катастрофі, зміні у структурі харчування, промисловій переробці їжі (рафінування, пастеризація, АБ, ГМО, підсилювачі смаку, гормони росту), які призвели до зменшення і втрати двох класів бактерій із мікробіому людини — спірохет та Prevotella (Kovatcheva-Datchary P. et al., 2015). І, за словами спікера, втрата цих класів бактерій є мікроекологічною катастрофою на рівні кожної людини, що спричинить високий рівень неінфекційних захворювань у популяції (метаболічний синдром, цукровий діабет, онкологічні захворювання, алергічні захворювання) та зростання АБР з формуванням резистому — комплексу генів АБР та їх попередників, які були сформовані у мікробіомі людини.

Сьогодні АБР — головна проблема людства, основні причини її розвитку:

• Масове використання АБ у продуктах харчування.
• Безконтрольне використання АБ.
• Еволюція дезінфікуючих засобів та їх масове використання.
• Воєнні конфлікти зі застосуванням біологічної зброї.
• Глобальне потепління.

Катерина Сояк, фахівець із інфекційного контролю, у своїй доповіді підняла важливу тему щодо нагляду МРБ на рівні стаціонару. Внутрішньолікарняні інфекції — інфекції, що виникають внаслідок надання медичної допомоги протягом певних часових рамок під час перебування пацієнта у стаціонарі або після виписки зі стаціонару. Наявні дані свідчать, що у одного з 10 госпіталізованих пацієнтів виникає інфекція, пов’язана з наданням медичної допомоги, при цьому найвищий ризик інфікування наявний у пацієнтів, госпіталізованих до відділення інтенсивної терапії.

Результати багатьох досліджень свідчать про наявність двох основних проблем стаціонарної медичної допомоги. По-перше, це призначення антибактеріальних препаратів без наявності інфекційного захворювання та, по-друге, недостатня прихильність до гігієни рук (рис. 3). Усі ці фактори і призводять до формування АБР. Тому важливим питанням є дотримання правил інфекційного контролю у стаціонарних та амбулаторних закладах. Інфекційний контроль — комплекс заходів, заснований на результатах епідеміологічного нагляду, який має за мету профілактику інфекційних захворювань, пов’язаних із наданням медичної допомоги.

Рис. 3. Основні проблеми стаціонарів

Список використаної літератури

• Arachchillage D.R.J., Laffan M. (2020) Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J. Thromb. Haemost, 18(5): 1233–1234. doi: 10.1111/jth.14820.
• Deutschman C.D., Tracey K.J. (2014) Sepsis: Current Dogma and New Perspectives. Immunity, 40(4): 463–475. doi: 10.1016/j.immuni.2014.04.001.
• Gao C., Wang Y., Gu X. et al. (2020) Association Between Cardiac Injury and Mortality in Hospitalized Patients Infected With Avian Influenza A (H7N9) Virus. Crit. Care Med., 48(4): 451–458. doi: 10.1097/CCM.0000000000004207.
• Hsieh Y.-Y., Tung S-Y., Pan H-Y. et al. (2018) Increased Abundance of Clostridium and Fusobacterium in Gastric Microbiota of Patients with Gastric Cancer in Taiwan. Sci Rep., 8(1): 158. doi: 10.1038/s41598-017-18596-0.
• Kovatcheva-Datchary P., Nilsson A., Akrami R. et al. (2015) Dietary Fiber-Induced Improvement in Glucose Metabolism Is Associated with Increased Abundance of Prevotella. Cell Metab. 22(6): 971–982. doi: 10.1016/j.cmet.2015.10.001.
• Paul M., Dickstein Y., Raz-Pasteur A. (2016) Antibiotic de-escalation for bloodstream infections and pneumonia: systematic review and meta-analysis. Clin. Microbiol. Infect., 22(12): 960–967. doi: 10.1016/j.cmi.2016.05.023.
• Reinhart K., Daniels R., Kissoon N. et al. (2017) Recognizing Sepsis as a Global Health Priority — A WHO Resolution. N. Engl. J. Med., 377: 414–417. DOI: 10.1056/NEJMp1707170.
• Rhodes A., Evans L.E., Alhazzani W. et al. (2016) Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Critical Care Med., 45(Iss. 3): 486–552. doi: 10.1097/CCM.0000000000002255.
• Tabah A., Bassetti M., Kollef M.H. et al. (2020) Antimicrobial de-escalation in critically ill patients: a position statement from a task force of the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) and European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) Critically Ill Patients Study Group (ESGCIP). Intensive Care Med., 46(2): 245–265. doi: 10.1007/s00134-019-05866-w.
• Zhou F., Wang Y., Liu Y. et al. (2019) Disease severity and clinical outcomes of community-acquired pneumonia caused by non-influenza respiratory viruses in adults: a multicentre prospective registry study from the CAP-China Network. Eur. Respirat. J., 54: 1802406. DOI: 10.1183/13993003.02406-2018.
• Zhou F., Yu T., Du R. et al. (2020) Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet, 395(10229): 1054–1062.

Анна Хиць