Гіпотеза патогенезу та лікування COVID-19

COVID‐19 зазвичай починається з ураження епітелію верхніх дихальних шляхів із подальшим розповсюдженням на альвеоли та легені. Наявні дані свідчать, що тяжчий перебіг COVID‐19 наявний у пацієнтів з ослабленою імунною відповіддю і зниженою здатністю протидіяти поширенню інфекції. Так, у 80% пацієнтів при інфікуванні COVID-19 спостерігаються легкі симптоми захворювання, але у ряду пацієнтів відзначають тяжкий перебіг захворювання, що потребує госпіталізації, інтенсивної терапії, а в деяких випадках може спричинити летальний кінець. Наявні дані свідчать, що підвищена схильність до розвитку ускладнень, тяжчого перебігу інфекції та ризику летального кінця спостерігається у пацієнтів із коморбідною патологією, особливо в осіб похилого віку або пацієнтів із артеріальною гіпертензією, серцево-судинними захворюваннями, цукровим діабетом або з хронічними захворюваннями легень та імунодефіцитом. Враховуючи поширеність нової коронавірусної інфекції, сьогодні всі міжнародні медичні спільноти у пошуках ефективного лікування COVID-19.

Вірус SARS-CoV-2 за багатьма характеристиками схожий з вірусом SARS-CoV-1, який спричинив пандемію у 2002–2003 рр., включно зі схожістю геному у понад 80%, смертністю пацієнтів внаслідок гострого респіраторного дистрес-синдрому (ГРДС) та потраплянням до клітини шляхом зв’язування з рецептором ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) 2-го типу. Крім того, SARS-CoV-2 порівняно з SARS-CoV-1 має більшу спорідненість до АПФ-2. Внаслідок подібності цих двох вірусів попередні дані щодо SARS-CoV-1 можуть сприяти розвитку гіпотез про можливі варіанти лікування COVID-19, викликаної SARS-CoV-2, включно з перепрофілюванням фармакологічних препаратів, схвалених для клінічного використання.

SARS-CoV-2 та запуск патологічних процесів

Як відомо, вірус SARS-CoV-2 інфікує клітини людини шляхом зв’язування з рецептором АПФ-2. Інфекція SARS-CoV-2 зазвичай починається у верхніх дихальних шляхах, далі вірус поширюється на нижні дихальні шляхи, де вражає епітеліальні клітини, особливо пневмоцити ІІ типу, які експресують АПФ-2. На додаток до ураження легень COVID-19 може викликати ураження серцево-судинної системи, включно з SARS-CoV-2-асоційованим міокардитом, та інших органів, які також експресують АПФ-2 (Sun P. et al., 2020).

Враховуючи наявні дані про обидва віруси SARS, запропонований такий патофізіологічний ланцюг ураження при COVID-19 (рис. 1).

Рис. 1. Схема ураження SARS-CoV-2

Отже, основними причинами ускладненого перебігу та смертності внаслідок COVID-19 є, по-перше, ураження легень вірусом із подальшим розвитком дихальної недостатності та ураження інших систем організму, що супроводжується цитокіновим штормом та, по-друге, розвитком поліорганної недостатності. Терапевтичні стратегії щодо лікування COVID-19 спрямовані на запобігання/уповільнення вірусної інфекції або полегшення її перебігу. Оскільки досі антивірусна терапія не продемонструвала 100% ефективності, а для розроблення вакцин потрібен час, вченими запропонована стратегія, спрямована на боротьбу з патологією, яка, ймовірно, є результатом дисбалансу АПФ-1 та АПФ-2 і посиленням впливу ангіотензину II, характерними при COVID-19 (Sriram K. et al., 2020).

Модель дисбалансу в сигнальному шляху ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС)

На основі наявних даних літератури створена схема сигнального шляху РААС, включно з імовірним ураженням внаслідок інфікування COVID-19 (рис. 2). Як повідомлялося раніше, в легенях знаходиться «локальна» система РААС, представлена рецепторами до АПФ-2, що і зумовлює ураження при COVID-19.

Рис. 2. РААС

Червоним кольором виділені ураження, характерні при COVID-19

АПФ-2 — карбоксипептидаза, головний фермент, що відповідає за розщеплення ангіотензину ІІ і є регулятором його функціональної активності. АПФ-2 розщеплює ангіотензин ІІ до ангіотензину (1–7) і викликає ефекти протилежні до дії ангіотензину ІІ. Таким чином, функціонування РААС у багатьох моментах базується на взаємодії АПФ-1 та АПФ-2: АПФ-1 генерує ангіотензин ІІ, який активує відповідні рецептори 1-, 2- та 3-го типів. Рівень експресії рецептора 1 ангіотензину ІІ регулює запалення, апоптоз, профібротичні ефекти в легенях та серцево-судинній системі (Forrester S.J. et al., 2018). Роль рецептора 2 ангіотензину ІІ може викликати протилежні ефекти рецептора 1.

Рівень експресії АПФ-2 в паренхімі легень високий, особливо у пневмоцитах II типу, які відповідають за вироблення легеневого сурфактанта, фосфоліпідів, які забезпечують підтримку альвеолярної структури. Пневмоцити II типу також можуть диференціюватися, перетворюючись в альвеолярні клітини I типу, що утворюють структуру альвеол, і це є механізмом заміни уражених клітин пневмоцитами І типу.

Віруси SARS-CoV-2 і SARS-CoV-1 порушують структуру альвеол, що є провідною причиною патології легень, яка характеризується підвищенням проникності рідини, загибеллю клітин і розвитком запалення, а також зниженням газообміну і рівня сурфактанта. Ймовірна гіпотеза ураження SARS-CoV-2 паренхіми легень (рис. 3) полягає у тому, що вірус інфікує пневмоцити, зв’язуючись з АПФ-2, що призводить до зниження конверсії ангіотензину II та зниження ангіотензину (1–7) і його ефектів. Відповідно, рівні ангіотензину II підвищуються в альвеолярному мікрооточенні, що потенційно може впливати на клітини різних типів.

Рис. 3. Модель клітинної комунікації та патофізіології при COVID-19

Ангіотензин II зумовлює проапоптичну дію на епітеліальні клітини легень, і ця реакція узгоджується з патологією, що викликається вірусами SARS, включно зі значним ураженням епітелію і альвеол та загибелі клітин. Крім того, ангіотензин II сприяє епітеліально-мезенхімальній трансформації (ЕМТ), на противагу ангіотензину (1–7), який пригнічує ЕМТ, в результаті чого епітеліальні клітини набувають більш фіброзного компонента. Апоптоз і ЕМТ супроводжуються підвищенням секреції прозапальних цитокінів (IL-1β, IL-6, MCP-1, TNF-α тощо). Ці ефекти посилюються секрецією компонентів РААС, активованими міофібробластами й епітеліальними клітинами, що посилює ефекти ангіотензину II в контурі позитивного зворотного зв’язку.

Таким чином, ангіотензин II стимулює ряд проапоптичних, запальних, фіброзних і пов’язаних із запаленням процесів в альвеолярному мікрооточенні. Епітелій і вироблений ним сурфактант є бар’єром для патогенних мікроорганізмів і, отже, найважливішими компонентами вродженого імунітету, а його ураження внаслідок загибелі клітин відкриває дорогу для приєднання вторинної інфекції (наприклад бактеріальної пневмонії). У результаті посилюється імунна відповідь, запалення і збільшується пошкодження альвеол, що ще більше посилює ураження і набряк легень.

Переваги застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ)/блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА) при COVID-19

З часу появи перших повідомлень про COVID-19 проведено численні дослідження з оцінки впливу інгібування ангіотензину II при застосуванні іАПФ або БРА на зменшення ураження легень в ряді експериментальних моделей, включаючи ГРДС і фіброз. Так, на експериментальних моделях (гризунах) оцінено, що після використання блеоміцину, який призводить до розвитку фіброзу легень, застосування іАПФ та БРА сприяло зменшенню проявів фіброзу (Li X. et al., 2003; Yao Н. et al., 2006; Uhal B.D. et al., 2012). Дані досліджень інших моделей in vivo підтверджують ефективність застосування іАПФ/БРА щодо зниження ураження легень, що додатково вказує на роль ангіотензину II у забезпеченні цих ефектів. Так, результати дослідження на щурах продемонстрували, що при гострому ураженні легень, викликаному олеїновою кислотою, застосування іАПФ (каптоприлу) асоціювалося зі зменшенням ураження альвеол, руйнації епітелію, ураження ендотелію та інфільтрації нейтрофілів (He X. et al., 2007), а результати подібних досліджень на демонстрували позитивного впливу від застосування іАПФ/БРА на зниження загибелі пневмоцитів у легенях щурів (Lukkarinen Н.Р. et al., 2005) та ефективність іАПФ у лікуванні радіаційно-індукованого ураження легень (Medhora М. et al., 2012). Така ж ефективність була показана в дослідженнях на людях. Так, застосування каптоприлу в осіб, які отримували повне опромінення організму до трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин, асоціювалося зі зниженням смертності від легеневої недостатності (Cohen Е. et al., 2012). Застосування іАПФ також знижувало радіаційно-індукований пневмоніт у пацієнтів із раком легені (Kharofa J. et al., 2012). Очевидно, що іАПФ/БРА знижують ступінь апоптозу епітеліальних та інших типів клітин.

Дані ретроспективних досліджень на людях продемонстрували, що застосування іАПФ можуть запобігати або зменшувати тяжкість пневмонії. Крім того, лікування іАПФ/БРА при хронічній обструктивній хворобі легень зменшувало прояви захворювання (Shrikrishna D. , 2012).

Таким чином, наявні дані надають переконливі докази, що передача сигналів ангіотензину II через рецептор АПФ-2 грає центральну роль при ураженні легень. Придушення цієї сигналізації застосовуючи іАПФ або БРА позитивно впливає на перебіг COVID-19.

Як протидіяти ураженню легень при COVID-19

За наведеними даними можна припустити, що модель патології легень при COVID-19, заснована на дисбалансі в передачі сигналів РААС, що впливає на безліч типів клітин і має зворотний зв’язок, що підсилюють патофізіологію ураження легень.

Наявні дані свідчать, що у більшості пацієнтів перебіг COVID-19 відбувається в легкій формі без серйозних ускладнень з боку легеневої тканини. Дослідники припускають, що це відбувається завдяки ефективній адаптивній імунній відповіді, яка протидіє інфекції та запобігає ураженню, викликаному активністю РААС і пов’язаними з нею механізмами зворотного зв’язку. Але пацієнти з коморбідною патологією мають тяжчий перебіг COVID-19, що пов’язано з активацією РААС-залежних механізмів, які призводять до гострого ураження, що перевищує захисні можливості імунної відповіді. Таким чином, шкідлива дія SARS-CoV-2 проявляється взаємодією РААС та ангіотензину ІІ, які конкурують з ефективністю імунної відповіді.

На підставі попередніх досліджень була запропонована така структура для характеристики взаємодії між патологічною імунною відповіддю і гострим ураженням легень при COVID-19.

Патогенез COVID-19

На ранніх стадіях інфекції запальні клітини (макрофаги, нейтрофіли і дендритні клітини) проникають в альвеоли у відповідь на секрецію цитокінів альвеолярними клітинами. У осіб з наявною коморбідною патологією імунна інфільтрація вища, відповідно, у них відбувається швидша загибель епітеліальних клітин (тобто більш виражений дисбаланс між АПФ-1 та АПФ-2), тим самим створюється петля позитивного зворотного зв’язку — накопичення великої кількості запальних клітин призводить до ще більшої загибелі клітин в альвеолах.
Коронавіруси експресують білки, які пригнічують вироблення імунними клітинами інтерферонів, які пригнічують реплікацію вірусу. Інтерферонова відповідь посилюється, збільшуючи ураження в умовах гіперзапалення, яке компрометує захисну вроджену імунну відповідь.
Сероконверсія починається рано, протягом близько 5 днів після появи перших симптомів COVID-19, з підвищення титру імуноглобуліну (Ig) М і сприяє адаптивній імунній відповіді, опосередкованій Т-хелперами, цитотоксичними Т-клітинами, і продукування антитіл В-клітинами, рекрутованими Т-хелперами. Гіперзапалення виникає як наслідок значного ураження, яке перевершує адаптивну відповідь, з накопиченням активованих макрофагів, які можуть пригнічувати ефективну презентацію антигенів дендритними клітинами і рекрутування Т-клітин.
У пацієнтів із незначним ураженням легень (легкий перебіг) ефективне рекрутування Т-клітин приводить до кліренсу SARS-CoV-2 з подальшим відновленням тканин і гомеостазу. Здійснюється перехід від IgM до IgG. У разі тяжкого перебігу COVID-19 цикл запалення і загибелі клітин призводить до великого руйнування епітелію і розвитку тяжкої пневмонії. Такі пацієнти більш вразливі до приєднання бактеріальної інфекції.
Легкий перебіг COVID-19 характеризується прогресуючим зниження вірусного навантаження і поліпшенням симптомів та ознак інфекції зазвичай через приблизно 7 днів від появи перших симптомів. При тяжкому перебігу COVID-19 наявне тяжке ураження легень, можливо, із приєднанням пневмонії, що потребує інтенсивної терапії, включаючи штучну вентиляцію легень. ГРДС може розвинутися при тривалому захворюванні, серцеві ускладнення можуть погіршити цей процес, особливо у разі розвитку SARS-CoV-2 асоційованого міокардиту. Цитокіновий шторм, спричинений ГРДС, також може впливати на перебіг захворювання, підвищуючи ризик поліорганної недостатності (Pedersen S.F. et al., 2020).

Висновки

Виникнення пандемії COVID-19 породило терміновий пошук ефективних лікувально-профілактичних препаратів для купірування симптомів захворювання. Деякі дослідники висунули гіпотезу, що ураження легень при COVID-19 полягає у дисбалансі АПФ-1/АПФ-2, що запускає патофізіологічні процеси у тканинах легень при COVID-19. Пошкодження тканини при зараженні виникає внаслідок посилення сигналу ангіотензину II до свого рецептора й ослаблення сигналу ангіотензину (1–7) і, можливо, інших пептидів — дериватів АПФ-2.

Таким чином, особи, які отримують терапію іАПФ та БРА за показаннями, повинні продовжувати застосування цих препаратів. Крім того, передбачається, що іАПФ/БРА можуть мати лікувально-профілактичний ефект при інфікуванні COVID-19, особливо це твердження стосується пацієнтів групи високого ризику тяжчого перебігу інфекції (наприклад пацієнти віком старше 70 років і/або з коморбідною патологією). Профілі безпеки застосування іАПФ та БРА добре відомі, що робить ці препарати придатними для перепрофілювання.

Список використаної літератури

Cohen E.P., Bedi M., Irving A.A. et al. (2012) Mitigation of late renal and pulmonary injury after hematopoietic stem cell transplantation. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Physics, 83(1): 292– 296 (https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2011.05.081).
Forrester S.J., Booz G.W., Sigmund C. D et al. (2018). Angiotensin II signal transduction: An update on mechanisms of physiology and pathophysiology. Physiol. Rev., 98(3): 1627–1738 (https://doi.org/10.1152/physrev.00038.2017).
He, X., Han B., Mura M. et al. (2007) Angiotensin‐converting enzyme inhibitor captopril prevents oleic acid‐induced severe acute lung injury in rats. Shock, 28(1): 106–111 (https://doi.org/10.1097/SHK.0b013e3180310f3a).
Kharofa J., Cohen E.P., Tomic R. et al. (2012) Decreased risk of radiation pneumonitis with incidental concurrent use of angiotensin‐converting enzyme inhibitors and thoracic radiation therapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Physics, 84(1): 238–243 (https://doi.org/10.1016/j.ijrobp.2011.11.013).
Li X., Rayford H., Uhal, B.D. (2003) Essential roles for angiotensin receptor AT1a in bleomycin‐induced apoptosis and lung fibrosis in mice. Am. J. Pathol., 163(6): 2523–2530.
Lukkarinen, H.P., Laine J., Aho H. et al (2005) Angiotensin II receptor inhibition prevents pneumocyte apoptosis in surfactant‐depleted rat lungs. Pediatr. Pulmonol., 39(4): 349–358 (https://doi.org/10.1002/ppul.20187).
Medhora M., Gao F., Jacobs E.R. et al (2012) Radiation damage to the lung: Mitigation by angiotensin‐converting enzyme (ACE) inhibitors. Respirology, 17(1): 66–71 (https://doi.org/10.1111/j.1440-1843.2011.02092.x).
Pedersen, S.F., Ho Y.C. (2020) SARS‐CoV‐2: A storm is raging. J. Clin. Investig., 130(5): 2202–2205 (https://doi.org/10.1172/JCI137647).
Shrikrishna D., Astin R., Kemp P.R. et al. (2012) Renin-angiotensin system blockade: A novel therapeutic approach in chronic obstructive pulmonary disease. Clin. Scien., 123(8): 487–498 (https://doi.org/10.1042/CS20120081).
Sriram K., Insel P.A. (2020) A hypothesis for pathobiology and treatment of COVID‐19: The centrality of ACE1/ACE2 imbalance. Br. J. Pharmacol., 177(Iss. 21): 4825–4844. Sun P., Lu X., Xu C. et al. (2020) Understanding of COVID‐19 based on current evidence. J. Med. Virol., 92(6): 548–551 (doi: 10.1002/jmv.25722).
Uhal B.D., Li X., Piasecki C.C. et al. (2012) Angiotensin signalling in pulmonary fibrosis. Int. J. Biochem. Cell Biol., 44(3): 465–468.
Yao H.W., Zhu J.P., Zhao M.H. et al (2006) Losartan attenuates bleomycin‐induced pulmonary fibrosis in rats. Respiration, 73(2): 236–242 (https://doi.org/10.1159/000090140).

Анна Хиць