Клінічне фенотипування хворих на цукровий діабет 2-го типу: конституційні, антропометричні, метаболічні маркери різних фенотипів

Вступ

Термін «фенотип» запропонував данський вчений Вільгельм Йогансен (Wilhelm Johannsen) у 1909 р. разом із концепцією генотипу, щоб розрізняти спадковість організму від того, що виникає внаслідок її реалізації. Фенотип визначають як сукупність характеристик, властивих індивіду на певній стадії розвитку, включаючи будь-які клінічно визначувані характеристики чи риси організму: його морфологію, розвиток, біохімічні, гормональні та фізіологічні властивості чи поведінку. Розширене визначення фенотипу включає також характеристики, що можуть бути виявлені за допомогою лабораторних або діагностичних процедур. Фенотипи формуються на основі генотипу, під впливом факторів довкілля, які можуть викликати так звані епігенетичні модифікації — стійкі зміни експресії генів, що не стосуються базової послідовності нуклеотидів ДНК. Епігенетична регуляція призводить до змін експресії генів та внаслідок цього — видозмінення фенотипів (Johannsen W., 1911; Andersen G.B., Tost J., 2018; Nusrianto R. et al., 2019; Zarzour A. et al., 2019).

Метаболічний синдром (МС) та ожиріння є проявами патологічних фенотипів, що часто виникають під впливом нездорового способу життя (переїдання, недостатня фізична активність, стреси тощо). На цьому тлі за наявності пермісивних умов може розвинутися цукровий діабет (ЦД) 2-го типу. Основні метаболічні порушення при ЦД 2-го типу включають інтолерантність до глюкози, дисліпідемію, зниження загального обміну, гіперпродукцію сечової кислоти (СК) тощо; гормональний дисбаланс проявляється у вигляді неадекватної секреції та периферичної рецепції інсуліну, стероїдних гормонів (статевих стероїдів та їх попередників, кортикостероїдів), інкретинів, у змінах концентрації біологічно активних регуляторних молекул (цитокінів, ростових факторів, ейкозаноїдів, лептину, адипонектину, фактора некрозу пухлини-α) (Корпачев В.В. и соавт., 2016).

Критерії діагностики та фенотипування МС та ожиріння

З метою забезпечення більшої узгодженості у клінічному обстеженні та лікуванні пацієнтів із МС Міжнародною асоціацією з вивчення ожиріння (International Association for the Study of Obesity — IASO) разом з іншими організаціями охорони здоров’я — Міжнародною діабетичною федерацією (International Diabetes Federation — IDF), Національним інститутом захворювань серця, легень та крові США (National Heart, Lung, and Blood Institute — NHLBI), Американською асоціацією серця (American Heart Association — AHA), Всесвітньою федерацією серця (World Heart Federation — WHF) — у 2009 р. опубліковано спільну заяву, за якою МС діагностують при наявності трьох із п’яти факторів ризику:

• збільшена окружність талії (ОТ) відповідно до критеріїв для населення конкретних країн;
• підвищений рівень тригліцеридів (ТГ);
• зниження рівня холестерину (ХС) ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ);
• підвищений артеріальний тиск (АТ);
• підвищений рівень глюкози натще (з урахуванням пацієнтів, які застосовують препарати для корекції зазначених дисметаболічних станів) (табл. 1).

Це визначення називають поточним узгодженим визначенням (Сurrent harmonization definition) (Alberti K.G. et al., 2009).

Таблиця 1. Узгоджені критерії діагностики МС

Зазначимо, що ожиріння діагностували за допомогою ОТ, а не ІМТ (маса тіла, кг/зріст², м²). Клінічні спостереження свідчать, що абдомінальне ожиріння (надлишок в організмі вісцеральної жирової тканини — ВЖТ) більшою мірою, ніж надлишок підшкірного жиру, асоціюється з прогнозом розвитку МС, ЦД 2-го типу, серцево-судинних захворювань (ССЗ) і смертності. Надлишок вісцерального жиру може розвиватися як на основі певного гормонально-метаболічного профілю, пов’язаного зі змінами рівнів статевих стероїдів на тлі загального ожиріння, так і у худорлявих людей при дисбалансі стресових/антистресових, анаболічних/катаболічних гормонів (Lear S.A. et al., 2007; Alberti K.G. et al., 2009; Корпачев В.В. и соавт., 2016).

У зв’язку з цим розробляються нові методи і критерії індивідуальної оцінки ризиків для здоров’я, в яких можуть враховуватися антропометричні, функціональні, метаболічні показники, вираженість супутніх захворювань, психопатологічні прояви тощо. Саме це лягло в основу Едмонтонської системи стадіювання ожиріння (Edmonton Obesity Staging System — EOSS) — 5-ступінчастої системи визначення стадій ожиріння, яка враховує метаболічні, фізичні та психологічні параметри, а не лише загальноприйняті ІМТ, ОТ (табл. 2). Для пацієнтів зі стадіями ожиріння 0–1 за EOSS, тобто за наявності фенотипу ожиріння з відносно невеликими проблемами зі здоров’ям, повністю не доведена користь від втрати маси тіла. На відміну від них особам із фенотипом «нездорового» ожиріння (EOSS 2–4), що супроводжується серйозними клінічними, метаболічними, розумовими та фізіологічними відхиленнями, рекомендовано активне зменшення маси тіла (Sharma A.M, Kushner R.F., 2009; Canning K.L. et al., 2015). Успішному управлінню масою тіла у «метаболічно здорових» пацієнтів, які мають високу чутливість до інсуліну, можуть перешкоджати такі додаткові чинники, як психологічні порушення, депресія або тривожні розлади, емоційне переїдання, застосування лікарських засобів, фізичні обмеження або хронічний біль (Padwal R.S. et al., 2011). Цю класифікацію стадій ожиріння успішно використовують у клінічних умовах, дозволяючи визначити доцільність лікування ожиріння і вибрати адекватні способи впливу в кожному окремому випадку залежно від клініко-лабораторних показників (Kuk J.L. et al., 2011). Останнім часом у клінічних дослідженнях використовують новий підхід до визначення морфології абдомінальної жирової тканини та її дисфункції шляхом розрахунку індексу вісцерального ожиріння (ІВО) (Amato M.C. et al., 2010; Petta S. et al., 2010). Ця емпірична, гендерно-специфічна модель використовує як антропометричні виміри (ІМТ, ОТ), так і метаболічні параметри (ТГ, ЛПВЩ), тобто водночас враховує характер розташування і функціональні особливості жирової тканини (Кушнарьова Н.М. та співавт., 2016).

Таблиця 2. EOSS

Клінічні дослідження продемонстрували, що ІВО, на відміну від попередніх сурогатних маркерів, добре корелює зі ступенем інсулінорезистентності (ІР), кардіометаболічним ризиком і ЦД 2-го типу, тому модель ІВО може бути використана як засіб прогнозування і клінічний маркер (індикатор) наявності стану ІР/гіперінсулінемії, порушення топографії та функції жирової тканини і метаболічних порушень, характерних для МС. Ці результати отримані при обстеженні різних популяцій пацієнтів, у тому числі хворих на ЦД 2-го типу, і стали обґрунтуванням гіпотези про те, що ІВО може вважатися маркером дисфункції жирової тканини і непрямим відображенням ступеня кардіометаболічного ризику (Mohammadreza B., Farzad H., 2012).

Фенотипування ожиріння

Останні клінічні дослідження свідчать, що детальне метаболічне фенотипування людей з ожирінням може стати корисним засобом для розкриття патофізіології порушень обміну речовин, виявлення осіб або підгруп високого ризику для визначення шляхів оптимізації стратегій профілактики та лікування кардіометаболічних захворювань (Goossens G.H., 2017).

Доведено, що наявність загального ожиріння у більшості випадків є незалежним чинником ризику дисметаболічних станів, однак клінічні спостереження виявили ряд додаткових фенотипів МС, які відрізняються за ступенем обмінних порушень і співвідношенням підшкірної та ВЖТ.

На сьогодні все ширше використовують патофізіологічну класифікацію фенотипів МС та ожиріння, яка об’єднує внутрішні та зовнішні ознаки: з одного боку, враховується комплекс біохімічних показників (характеристики вуглеводного, ліпідного обміну, чутливість до інсуліну), з іншого — співвідношення підшкірного і черевного жиру, АТ.

Основні фенотипи, які відображають можливі поєднання метаболічного профілю та ступеня ожиріння:

• метаболічно здорове ожиріння (МЗО);
• метаболічно здоровий з нормальною масою тіла (МЗ НМТ);
• метаболічно нездорове ожиріння (МНЗО);
• метаболічно нездоровий з нормальною масою тіла (МНЗ НМТ) (табл. 3) (Dhana K. et al., 2016; Wildman R.P. et al., 2008).

Таблиця 3. Патофізіологічна класифікація фенотипів

Фенотип МЗО

Епідеміологічними дослідженнями встановлено, що у людей з надмірною масою тіла і ожирінням не завжди високий рівень ССЗ і смертності. Ще у 1982 р. вперше виділена група пацієнтів, які, незважаючи на наявність ожиріння (ІМТ >30 кг/м²), не мали ІР, дисліпідемії та інших метаболічних відхилень, не хворіли на ЦД 2-го типу та АГ. Низький рівень ризику ССЗ визначають у осіб із підвищеним ІМТ, якщо у них відсутні дисліпідемія, ІР та АГ (Stefan N. et al., 2013). MЗO визначають як наявність ожиріння за відсутності ознак МС (Calori G. et al., 2011; Dhana K. et al., 2016).

МЗО може становити до 20–30% загальної популяції з ожирінням, при цьому вони мають високі рівні чутливості до інсуліну, сприятливий профіль ліпідів, без ознак АГ. Цей фенотип асоціювався зі зниженням ризику розвитку ЦД і ССЗ (Karelis A.D. et al., 2004). Так, результати європейських популяційних досліджень свідчать, що особи з фенотипом МЗО мають навіть нижчий ризик ССЗ, ніж метаболічно здорові люди без ожиріння (van Wijk D.F. et al., 2016). В описовому дослідженні за участю 1209 осіб з морбідним ожирінням (ІМТ ≥40 кг/м²) 34% учасників класифіковані як такі, що мають метаболічно здоровий стан, що частіше відзначали у жінок молодшого віку з меншою ОТ та шиї та вищим ІМТ (Worm D. et al., 2019).

У ході обстеження 395 дорослих людей (вік 18–68 років) з використанням методів рентгенівської абсорбціометрії та комп’ютерної томографії, виявлено гендерні відмінності у жировому складі тіла у пацієнтів із МЗО та МНЗО. Чоловіки з МЗО мали меншу загальну жирову масу та частку загального жиру, меншу безжирову масу, масу ВЖТ та підшкірної жирової тканини порівняно із чоловіками з МНЗО. Жінки з МЗО відрізнялися від жінок з МНЗО меншою жировою масою, безжировою масою, кількістю абдомінальної жирової тканини (Camhi S.M., Katzmarzyk P.T., 2014).

Щодо серцево-судинних ризиків у пацієнтів із МЗО наявні суперечливі результати. У метааналізі 22 проспективних досліджень підраховували об’єднаний відносний ризик для комбінованих проявів ожиріння з наявністю або відсутністю МС, ІР, АГ, ЦД, гіперліпідемії. Пацієнти з МЗО без ознак МС мали підвищений ризик серцево-судинних подій порівняно з метаболічно здоровими особами з НМТ, але менший, ніж особи з фенотипом МНЗ НМТ або з МНЗО. Серцево-судинний ризик у осіб із МЗО був особливо високим у тривалій перспективі (Eckel N. et al., 2016).

Проведені на сьогодні дослідження свідчать, що МЗО не є стабільним фізіологічним станом. Показано, що 33% обстежених із подібним фенотипом протягом 8 років спостереження перейшли у категорію ускладненого ожиріння (Meigs J.B. et al., 2006). Високий ризик розвитку ЦД 2-го типу з плином часу продемонстрований у тих, хто веде нездоровий спосіб життя (Appleton S.L. et al., 2013). За даними метааналізу 40 популяційних досліджень PRISMA, майже ⅓ людей із ожирінням не мали порушень обміну речовин, але мали значний ризик розвитку метаболічних аномалій та переходу у нездоровий стан. Численні дані про те, що метаболічно здорові особи із ожирінням піддаються вищому ризику розвитку АГ, ЦД 2-го типу та МС порівняно з людьми без ожиріння, є свідченням того, що МЗО не є метаболічно нейтральним, нешкідливим станом, а потребує пильного спостереження і спеціальної корекції за рахунок дотримання здорового способу життя для запобігання переходу МЗО до наступної «нездорової» фази (De Lorenzo A. et al., 2007; 2016; Lin H. et al., 2017; Gomez-Huelgas R. et al., 2019; Tang A. et al., 2019).

Фенотип МНЗО

Механізм, що полягає в основі переходу фенотипу метаболічно здорового до метаболічно нездорового стану, сьогодні залишається невідомим. Важливими чинниками ризику подібних змін є запалення і зниження чутливості до інсуліну, хоча певну роль можуть відігравати й інші механізми (DeBoer M.D., 2013). Спостереження за популяцією японців із МЗО, які живуть у США та мають <2 ознак МС показало, що протягом 10 років 65% із них перейшли у категорію МНЗО. Така конверсія незалежно пов’язана з кількістю абдомінального жиру, жіночою статтю, вищим рівнем інсуліну натще і низьким вихідним рівнем ХС ЛПВЩ.

З’ясовано, що нездоровий спосіб життя, в тому числі дієта з високим вмістом жиру і відсутність фізичної активності, призводять до неповного β-окиснення жирних кислот (ЖК), яке пояснюється невідповідністю між активністю процесів β-окиснення і циклу трикарбонових кислот, що призводить до посилення першого у міоцитах. Далі відбувається подальше зниження його ефективності у зв’язку з перевантаженням мітохондріальних транспортних і окисних систем, що призводить до накопичення недоокиснених ЖК та їх токсичних ацильованих форм (ацилкарнітину і ацилкоензиму А), пошкодження клітинних мембрани і блокування доставки АТФ до енергозалежних систем у цитоплазмі клітин. Руйнування мембран і енергодефіцит викликають порушення діяльності рибосом і біосинтезу білків, значно знижують адаптаційно-компенсаторні можливості клітин (Koves T.R. et al., 2008). Вірогідно, що ці механізми відіграють важливу роль у переході від метаболічно здорового стану з надмірною масою тіла/ожирінням до метаболічно нездорового статусу (Pujia A. et al., 2016; 2018).

Неповне окиснення ЖК також посилює утворення активних форм кисню (Reactive oxygen species — ROS), які ушкоджують мембранні рецептори та мітохондріальні ферменти. Крім того, гіперпродукція ROS запускає каскад реакцій, які в результаті призводять до пошкодження β-клітин, порушення секреції інсуліну та утилізації глюкози та жирів і передують розвитку ІР (Petrushenko V., Stoliarchuk O.V., 2016; Cӑtoi A.F. et al., 2018).

За наявності МНЗО продемонстровано зниження показника дихального коефіцієнта (Respiratory Quotient — RQ) — відношення між виділенням діоксиду вуглецю і споживанням кисню, яке визначається методом непрямої калориметрії та характеризує ефективність використання поживних речовин (Pujia A. et al., 2018). З’ясовано, що високий рівень RQ пов’язаний із АГ і збільшенням товщини інтими — медіа сонної артерії, відомих як предиктори серцево-судинних подій у осіб з ожирінням (Ferro Y. et al., 2013). Крім того, показник RQ натще у осіб із ожирінням і гіпертригліцеридемією або з надмірною масою тіла/ожирінням і ремоделюванням серця, був вищим, ніж у пацієнтів лише з ожирінням (Montalcini T. et al., 2014). Той факт, що RQ значно нижче у метаболічно здорових пацієнтів із надмірною масою тіла/ожирінням, порівняно із пацієнтами з МС і ЦД 2-го типу, свідчить про те, що у першому випадку жир може самостійно утилізуватися при голодуван­ні, в той час як у людей із нездоровим ожирінням цей процес значно знижується (Stefan N. et al., 2016).

На відміну від пацієнтів зазначеної групи, більшість осіб з МЗО з аналогічною загальною масою жиру мали меншу кількість вісцерального та абдомінального жиру, а також гепатостеатоз, нижчі ступені системного запалення (за рівнем високочутливого С-реактивного білка), нижчі рівні компонента комплементу 3, фактора некрозу пухлин-α, інтерлейкіна-6, інгібітора активатора плазміногену-1, а також вищі рівні адипонектину (Karelis A.D. et al., 2004; Meigs J.B. et al., 2006; Stefan N. et al., 2016).

Фенотип МНЗ НМТ

Відомо, що у людей із НМТ може виявлятися метаболічно нездоровий фенотип, який становить собою особливий кластер МС, що супроводжується підвищеними метаболічними ризиками: розвитку ЦД 2-го типу, порушень з боку видільної, нервової, опорно-рухової систем, кардіометаболічним ризиком (Thomas E.L. et al., 2012).

Під час оцінки результатів Фремінгемского дослідження за даними обстеження 2902 осіб описана когорта пацієнтів з НМТ (ІМТ <25 кг/м²), але з наявністю високого метаболічно-кардіального ризику (Wildman R.P. et al., 2008). Такий фенотип отримав назву «метаболічно нездоровий з нормальною масою тіла» (Берштейн Л.М., Коваленко И.Г., 2010; Eckel N. et al., 2015; Mathew H. et al., 2015). Ця група, на відміну від здорових худорлявих людей, мала типові для ожиріння порушення: метаболічну гіперінсулінемію, первинну резистентність до інсуліну, гіпертригліцеридемію, вищі рівні у крові лептину, фактора некрозу пухлини-α і нижчі рівні адипонектину (Hyun Y.J. et al., 2008; Ding C. et al., 2016). Також заслуговують на увагу ознаки порушень адипогенезу, збільшення частки жиру в тілі (за рахунок як вісцерального, так і підшкірного депо), навіть при нормальному ІМТ, і зниження витрат енергії, пов’язане з фізичною активністю (De Lorenzo A., 2007; 2016).

У рамках Європейської програми (European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition Potsdam study) проведено когортне дослідження, що включало 2027 учасників, серед яких виявлено 706 випадків ЦД. Відзначено, що особи з фенотипом МНЗ НМТ мали більшу, ніж у здорових людей, ОТ (жінки — 75,5 та 73,1 см, чоловіки — 88,0 та 85,1 см відповідно), вищі рівні глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) (6,1 та 5,3% відповідно), ТГ (1,47 та 1,11 ммоль/л відповідно), високочутливого C-реактивного білка (0,81 та 0,51 мг/л відповідно), зниження рівня ХС ЛПВЩ (1,28 та 1,49 ммоль/л відповідно) і адипонектину (6,32 та 8,25 мкг/мл відповідно). Розвиток ЦД 2-го типу при МНЗ НМТ асоціювався з такими факторами ризику, як тютюнопаління, АГ і нижча фізична активність, порівняно з групою контролю. Ризик ЦД був практично однаковим у групі учасників із НМТ і у групах з надмірною масою тіла та ожирінням (Eckel N. et al., 2015).

У когортному дослідженні Azar, яке включало 13 099 осіб, виявлено МС (за критеріями ATP III) у 33,2% учасників, частіше (40,1%) у жінок. Близько 46,7% учасників мали фенотип МЗО, 1,6% — МНЗ НМТ. В осіб обох статей із МНЗ НМТ виявлено однакову поширеність гіперглікемії, гіпертригліцеридемії, гіпо-ЛПВЩ-холестринемії та 10-річний ризик ССЗ за Фремінгемською шкалою. При всіх кардіо­метаболічних фенотипах з НМТ спостерігали множинні порушення обміну речовин, і ці особи мали вищий ризик розвитку МС порівняно з пацієнтами із МНЗО. Авторами зроблено висновок, що рішення про початок втручань щодо зміни способу життя не повинно базуватися лише на ІМТ, найважливішим є саме метаболічний статус (Somi M.H. et al., 2019).

Фенотипування ЦД

ЦД 2-го типу — гетерогенне захворювання, пов’язане з фенотипами інсулінорезистеного (метаболічного) синдрому.

На сьогодні клінічними спостереженнями встановлено, що ЦД 2-го типу може бути більш гетерогенним захворюванням, ніж вважали раніше. Показано, що ЦД 2-го типу включає субфенотипи з різною патофізіологічною основою, а краще розуміння патофізіологічних субфенотипів може сприяти індивідуальному лікуванню ЦД.

Вивчення характеристик різних фенотипів серед 5813 данських пацієнтів із вперше клінічно діагностованим ЦД 2-го типу проводили у проспективному контрольованому мультицентровому відкритому дослідженні DD2 (Danish Centre for Strategic Research in Type 2 Diabetes) (Stidsen J.V. et al., 2018). Продемонстровано, що 0,4% пацієнтів мали рідкісні підтипи ЦД (2,8% — латентний аутоімунний діабет у дорослих (Latent autoimmune diabetes mellitus in adults — LADA), 0,7% — вторинний ЦД, 2,4% — ЦД, індукований глюкокортикоїдами), які на практиці часто помил­ково класифікують як класичний ЦД 2-го типу за визначенням Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ). Оскільки патофізіологія деяких специфічних типів ЦД потенційно відрізняється від класичного, незадовільний контроль глікемії може бути наслідком того, що призначене лікування не вирішує основного патофізіологічного дефекту.

Іншим важливим результатом DD2 стала демонстрація того, що класична популяція ЦД 2-го типу (за визначенням ВООЗ) становила 93,7% обстежених осіб, була неоднорідною і додатково класифікована за патофізіологічними субфенотипами:

• інсулінопенічний (9,7%): характеризується високою чутливістю до інсуліну та зниженою функцією β-клітин підшлункової залози;
• класичний (63,1%): хворі мають водночас знижену інсуліночутливість та інсуліносекреторну функцію;
• гіперінсулінемічний (27,2%): супроводжується гіперінсулінемією та значним ступенем ІР.

Для кожної форми характерні свої особливості композиції тіла, зокрема ступеня ожиріння, кількості й топографії ВЖТ, а також певні кластери ознак МС, в тому числі специфічний характер порушення ліпідного обміну, тісно пов’язаний із функцією жирової тканини. Пацієнти з класичною формою мали ожиріння (медіана ОТ — 105 см), серед них у 20,5% діагностовано ССЗ. Інсулінопенічні пацієнти були досить худими (ОТ 92 см), з них 17,5% мали ССЗ (р=0,14 проти класичного ЦД). Пацієнти з гіперінсулінемією мали виражене ожиріння (ОТ 112 см), 25,5% мали ССЗ (р<0,0001 проти класичного ЦД). Крім того, у патофізіології ЦД 2-го типу мають місце міжнаціональні та етнічні відмінності.

Алгоритм лікування для кожного фенотипу повинен бути орієнтований на первинний патофізіологічний дефект та базуватися на індивідуальній оцінці пацієнта щодо очікуваних позитивних або побічних ефектів (Gomez-Huelgas R. et al., 2019).

Таким чином, дані літератури свідчать про те, що розвиток дисметаболічних станів, пов’язаних із ІР, таких як МС та ЦД 2-го типу визначається як генетичною, спадковою схильністю, так і впливом чинників зовнішнього середовища, які діють на експресію генів через епігенетичні механізми, формуючи кінцевий фенотип організму. З огляду на те, що від фенотипу кожного пацієнта залежать як прояв різних захворювань, так і реакція на терапію різними лікарськими засобами, актуальним завданням стає розроблення клініко-лабораторних критеріїв, які дозволять встановити фенотипічні особливості та патофізіологічні характеристики кожного пацієнта, на основі яких можна призначати найбільш ефективне лікування наявних патологічних проявів (Корпачев В.В. и соавт., 2016).

Особливості гормонально-метаболічного фенотипу та композиції тіла у хворих на ЦД 2-го типу з різним ступенем ожиріння. Результати власних досліджень

За мету роботи визначено: охарактеризувати особливості композиції тіла та метаболічні особливості хворих на ЦД 2-го типу залежно від наявності або відсутності ожиріння.

Об’єкт і методи дослідження

У ході роботи обстежено 51 пацієнта із ЦД 2-го типу (30 чоловіків, 21 жінка віком 30–81 рік) з тривалістю захворювання 1–20 років, які спостерігалися у відділі вікової ендокринології та клінічної фармакології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка» НАМН України (Київ) (табл. 4). Усі пацієнти підписували інформовану згоду на участь у дослідженні. Пацієнтів розділено на дві групи за величиною ІМТ: 1-ша — метаболічно нездорові без ожиріння (n=17; ІМТ<30 кг/м²), 2-га — метаболічно нездорові з ожирінням (n=34; ІМТ≥30 кг/м²). Вік, а також рівень HbA1c, рівні глікемії натще не відрізнялися. У дослідженні була значна кількість пацієнтів з щойно виявленим ЦД (тривалість <1 року): у 1-й групі —41,17%, у 2-й — 41,8% (р>0,05).

Таблиця 4. Клініко-лабораторна характеристика обстежених пацієнтів (M±SD)

Визначали звичайні антропометричні параметри: зріст, масу тіла, ІМТ, ОТ та окружність стегон (ОС). Додатково вимірювали товщину абдомінальної жирової складки (за допомогою каліпера). Композицію тіла оцінювали методом біоелектричного імпедансу (аналізатором Tanita). Визначали такі параметри, як відсотковий вміст загального жиру та води в організмі, частку абдомінального жиру (в інтервалі 1–59), м’язову та кісткову масу, а також сегментарну масу жирових відкладень та сегментарну м’язову масу корпусу та для кожної кінцівки. Фізичний тип (будову тіла) оцінювали за шкалою 1–9 балів (прихована повнота — 1, повний — 2, міцна статура — 3, тренований — 4, нормальний — 5, стандартно-м’язистий — 6, худий — 7, худий і м’язистий — 8, дуже м’язистий — 9). Згідно з програмою монітору, використовували функцію розрахунку базального метаболізму (кількість енергії, необхідної для підтримування основних життєвих функцій — дихання, серцебиття, терморегуляції) та розрахунок метаболічного віку (вимірюється у діапазоні 12–90).

Стан вуглеводного обміну характеризували за показниками глікемії натще та HbA1c, рівнями інсуліну та С-реактивного білку у крові; розраховували ступінь ІР HOMA-IR (модель базального гомеостазу). Хворі були у стані декомпенсації (HbA1c 9,24±3,24 та 9,41±2,05% відповідно).

Для оцінки стану ліпідного обміну визначали ліпідний спектр сироватки крові: концентрації загального ХС (ЗХС), ТГ, ХС ЛПВЩ, низької (ЛПНЩ) та дуже низької щільності (ЛПДНЩ). Індекс атерогенності (ІА) розраховували за формулою:

Індекс центрального ожиріння (ІЦО) розраховували за формулою:

ІВО розраховували за відомими формулами для чоловіків і жінок (Amato M.C. et al., 2010; Кушнарьова Н.М. та співавт., 2016; Nusrianto R. et al., 2019):

Визначали концентрації СК, креатиніну у сироватці крові та добовій сечі.

Статистичний аналіз здійснювали методом варіаційної статистики, використовуючи стандартні статистичні пакети «MedStat v.5.2». Нормальність розподілення отриманих результатів перевіряли за допомогою критерію Шапіро — Уїлка. Різницю між показниками вважали значущою при р<0,05.

Результати та їх обговорення

У результаті проведення порівняльного аналізу виявлено, що пацієнти групи з ожирінням також мали вищі значення ОТ та ОС, товщину жирової складки (як показник кількості підшкірного жиру), частку загального жиру в організмі, вміст вісцерального жиру (р<0,05), а також виявлено збільшення жирових відкладень в ділянці корпусу та кінцівок (р<0,001). Окрім того, у пацієнтів без ожиріння виявлено більшу частку води в організмі (р<0,001).

Показники м’язової маси на корпусі та кінцівках, а також загальної кісткової маси мало різнилися в обох групах (р>0,05).

Отримані дані щодо сегментарного розподілу жиру та м’язової маси свідчать, що набір маси у хворих на ЦД 2-го типу з фенотипом ожиріння відбувався за рахунок саме жирової тканини, особливо вісцерального жиру, без суттєвої відмінності м’язової та кісткової маси (табл. 5). Рівні урикемії, урикозурії у двох групах не відрізнялися (р>0,05). Відомо, що на початкових стадіях ЦД 2-го типу часто спостерігається гіперінсулінемія, що особливо проявляється за наявності ожиріння і може бути причиною підвищення рівня інсуліну та С-пептиду на тлі значно вищого індексу НОМА-IR у 2-й групі порівняно з 1-ю (р<0,002) (табл. 6).

Таблиця 5. Антропометричні параметри та композиція тіла хворих на ЦД 2-го типу залежно від фенотипу (M±m)

Таблиця 6. Порівняльна характеристика гормонально-метаболічних параметрів хворих на ЦД 2-го типу залежно від фенотипу (М±m)

Існує думка, що визначення типу змін ліпідного спектра сироватки крові може використовуватися для виокремлення фенотипів дисліпідемії та прогнозу прогресування атерогенезу (Arnett D.K. et al., 2019). При дослідженні показників ліпідного спектра нами не виявлено достовірної різниці між двома групами пацієнтів за середніми рівнями у сироватці крові загального ХС, ТГ (табл. 7). При цьому гіперхолестеринемія (загальний ХС >4,8 ммоль/л) виявлена у 53% хворих 1-ї та у 71% — 2-ї групи на тлі стабільної статинотерапії.

Таблиця 7. Ліпідний спектр та оцінки метаболізму у пацієнтів з ЦД 2-го типу залежно від фенотипу (M±m)

Гіпертригліцеридемія (ТГ ≥1,7 ммоль/л) виявлена у 70% хворих 1-ї та у 80% — 2-ї групи. Такі зміни супроводжувалися підвищеним відносно норми рівнем ХС ЛПДНЩ, що свідчить про порушення поглинання клітинами насичених і мононенасичених ЖК у складі ТГ як енергетичних субстратів. Концентрація ХС ЛПНЩ була підвищеною у більшості хворих в обох групах; це відповідає високому ризику атерогенезу внаслідок недостатності постачання клітинам поліненасичених ЖК. Концентрація ХС ЛПВЩ у 1-й групі була нижчою за норму у 61% випадків, у 2-й — у 68%, але достовірної різниці між двома групами не відзначено.

Проте застосування комбінованих індексів, які враховують показники ліпідного комплексу та/чи антропометричні параметри для характеристики кардіометаболічного ризику, показало суттєву різницю між групами хворих з різним фенотипом. Зокрема виявлено, що величина індексу атерогенності (ІА), який включає відношення рівнів загального ХС та антиатерогенної фракції ХС ЛПВЩ, у 1-й групі значно перевищувала відповідну величину у 2-й групі (р<0,001), що свідчить про високий ризик атерогенезу. У пацієнтів 2-ї групи розрахунковий метаболічний вік був значно підвищеним порівняно з 1-ю групою (р<0,001) та перевищував середній віковий показник у цій групі. ІЦО не відрізнявся між групами (р>0,05).

Виявлено, що у хворих на ЦД 2-го типу обох груп (як у чоловіків, так і у жінок) ІВО значно підвищений, однак рівень останнього достовірно вищий у пацієнтів з ожирінням за такий у групі без ожиріння (р<0,01), незважаючи на відсутність різниці показників ТГ та ХС ЛПВЩ, які входять до розрахункової формули.

Отримані нами результати узгоджуються з даними літератури про те, що пацієнти з НМТ, у яких розвивається ЦД, мають не менш високий рівень факторів ризику ЦД (зокрема АГ, дисліпідемії, підвищеного рівня HbA1c), ніж особи з надмірною масою тіла або ожирінням (Christensen D.H. et al., 2018).

Останні дані щодо молекулярних досліджень патогенетичних механізмів ЦД 2-го типу, отримані з використанням геномних технологій, свідчать, що такі процеси, як окисне фосфорилювання, катаболізм амінокислот з розгалуженим ланцюгом та β-окиснення ЖК, у людей з фенотипом МНЗ НМТ відрізняються від метаболічно здорового фенотипу. Оскільки функція білої жирової тканини тісно пов’язана з кардіометаболічним ризиком, незалежним від ступеня ожиріння, дисфункція жирової тканини сприяє­ розвитку фенотипу МНЗ НМТ.

На основі наших даних можна рекомендувати використання показників: рівні вісцерального жиру, розрахункового метаболічного віку (за даними моніторування композиції тіла), частка загального жиру чи ІВО — сурогатний маркер, гендерно-специфічну модель, яка включає як антропометричні виміри (ОТ), так і метаболічні параметри (ТГ, ЛПВЩ), тобто водночас враховує характер розміщення і функціональні особливості жирової тканини та добре корелює зі ступенем ІР, кардіометаболічним ризиком і ЦД 2-го типу.

Отримані дані є основою для подальшого виділення маркерів гормонально-метаболічних змін у осіб з відповідними фенотипічними особливостями та розроблення персоніфікованих рекомендацій до їх корекції.

Список використаної літератури

• Берштейн Л.М., Коваленко И.Г. (2010) «Метаболически здоровые» лица с ожирением и метаболические признаки ожирения у лиц с нормальной массой тела: что за этим стоит? Пробл. эндокринол., 3: 47–51.
• Корпачев В.В., Прибила О.В., Корпачева-Зиныч О.В. и др. (2016) Антропометрические, гормональные и биохимические маркеры метаболических фенотипов у больных сахарным диабетом 2-го типа. Universum: Медицина и фармакология, 1: 17 с.
• Кушнарьова Н.М., Корпачев В.В., Корпачева-Зінич О.В. та ін. (2016) Відношення кортизол/ДГЕА та показники ліпідного профілю сироватки крові хворих на цукровий діабет 2 типу з різним індексом вісцерального ожиріння. ScienceRise, 3(18): 19–25.
• Alberti K.G., Eckel R.H., Grundy S.M. et al. (2009) Harmonizing the metabolic syndrome: a joint interim statement of the International Diabetes Federation Task Force on Epidemiology and Prevention; National Heart, Lung, and Blood Institute; American Heart Association; World Heart Federation; International Atherosclerosis Society; and International Association for the Study of Obesity. Circulation, 120:1640–1645.
• Amato M.C., Giordano C., Galia M., Criscimanna A. (2010) Visceral Adiposity Index. A reliable indicator of visceral fat function associated with cardiometabolic risk. Diab. Care, 33(4): 920–922.
• Andersen G.B., Tost J. (2018) A Summary of the biological processes, disease-associated changes, and clinical applications of DNA methylation. Methods Mol. Biol., 1708: 3–30.
• Appleton S.L., Seaborn C.J., Visvanathan R. et al. (2013) Diabetes and cardiovascular disease outcomes in the metabolically healthy obese phenotype: a cohort study. Diabetes Care, 36(8): 2388–2394.
• Arnett D.K., Blumenthal R.S., Albert M.A. et al. (2019) 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease. J. Am. Coll. Cardiol., 74(10): e177–e232.
• Calori G., Lattuada G., Piemonti L. et al. (2011) Prevalence, metabolic features, and prognosis of metabolically healthy obese Italian individuals: The cremona study. Diabetes Care, 34: 210–215.
• Camhi S.M., Katzmarzyk P.T. (2014) Differences in body composition between metabolically healthy obese and metabolically abnormal obese adults. Int. J. Obes. (Lond.), 38(8): 1142–1145.
• Canning K.L., Brown R.E., Wharton S. et al. (2015) Edmonton Obesity Staging System Prevalence and Association with Weight Loss in a Publicly Funded Referral-Based Obesity Clinic. J. Obes., 2015: 619734.
• Christensen D.H., Nicolaisen S.K., Berencsi K. et al. (2018) Danish Centre for Strategic Research in Type 2 Diabetes (DD2) project cohort of newly diagnosed patients with type 2 diabetes: a cohort profile. BMJ Open, 8: e017273.
• Cӑtoi A.F., Pârvu A.E., Andreicuț A.D. et al. (2018) Metabolically Healthy versus Unhealthy Morbidly Obese: Chronic Inflammation, Nitro-Oxidative Stress, and Insulin Resistance. Nutrients, 10(9): 1199.
• De Lorenzo A., Del Gobbo V., Premrov M.G.et al. (2007) Normal-weight obese syndrome: early inflammation? Am. J. Clin. Nutr., 85: 40–45.
• De Lorenzo A., Soldati L., Sarlo F. et al. (2016) New obesity classification criteria as a tool for bariatric surgery indication. World J. Gastroenterol., 22(2): 681–703.
• DeBoer M.D. (2013) Obesity, systemic inflammation, and increased risk for cardiovascular disease and diabetes among adolescents: A need for screening tools to target interventions. Nutrition, 29: 379–386.
• Dhana K., Koolhaas C.M., van Rossum E. et al. (2016) Metabolically Healthy Obesity and the Risk of Cardiovascular Disease in the Elderly Population. PLoS ONE, 11(4): e0154273.
• Ding C., Chan Z., Magkos F. (2016) Lean, but not healthy: the ‘metabolically obese, normal-weight’ phenotype. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care, 19(6): 408–417.
• Eckel N., Meidtner K., Kalle-Uhlmann T. et al. (2016) Metabolically healthy obesity and cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. Eur. J. Prev. Cardiol., 23(9): 956–966.
• Eckel N., Mühlenbruch K., Meidtner K. et al. (2015) Characterization of metabolically unhealthy normal-weight individuals: Risk factors and their associations with type 2 diabetes. Metabolism, 64(8): 862–871.
• Ferro Y., Gazzaruso C., Coppola A. et al. (2013) Fat utilization and arterial hypertension in overweight/obese subjects. J. Transl. Med., 11: 2.
• Gomez-Huelgas R., Ruiz-Nava J., Santamaria-Fernandez S. et al. (2019) Impact of Intensive Lifestyle Modification on Levels of Adipokines and Inflammatory Biomarkers in Metabolically Healthy Obese Women. Mediators Inflamm., 2019: 4165260.
• Goossens G.H. (2017) The Metabolic Phenotype in Obesity: Fat Mass, Body Fat Distribution, and Adipose Tissue Function. Obes. Facts, 10(3): 207–215.
• Hyun Y.J., Koh S.J., Chae J.S. et al. (2008) Atherogenecity of LDL and unfavorable adipokine profile in metabolically obese, normal-weight woman. Obesity (Silver Spring), 16: 784–789.
• Johannsen W. (1911) The genotype conception of heredity. Am. Nat., 45: 129–159.
• Karelis A.D., Brochu M., Rabasa-Lhoret R. (2004) Can we identify metabolically healthy but obese individuals (MHO)? Diabetes Metab., 30: 569–572.
• Koves T.R., Ussher J.R., Noland R.C. et al. (2008) Mitochondrial overload and incomplete fatty acid oxidation contribute to skeletal muscle insulin resistance. Cell Metab., 7: 45–56.
• Kuk J.L., Ardern C.I., Church T.S. et al. (2011) Edmonton obesity staging system: association with weight history and mortality risk. App. Physiol. Nutr. Metab., 36(4): 570–576.
• Lear S.A., Humphries K.H., Kohli S., Birmingham C.L. (2007) The use of BMI and waist circumference as surrogates of body fat differs by ethnicity. Obesity (Silver Spring), 15: 2817–2824.
• Lin H., Zhang L., Zheng R., Zheng Y. (2017) The prevalence, metabolic risk and effects of lifestyle intervention for metabolically healthy obesity: a systematic review and meta-analysis: a PRISMA-compliant article. Medicine (Baltimore), 96(47): e8838.
• Mathew H., Farr O.M., Mantzoros C.S. (2015) Metabolic health and weight: Understanding metabolically unhealthy normal weight or metabolically healthy obese patients. Metabolism, 65(1): 73–80.
• Meigs J.B., Wilson P.W., Fox C.S. et al. (2006) Body mass index, metabolic syndrome, and risk of type 2 diabetes or cardiovascular disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 91: 2906–2912.
• Mohammadreza B., Farzad H. (2012) Prognostic significance of the Complex «Visceral Adiposity Index» vs. simple anthropometric measures: Tehran lipid and glucose study. Cardiovasc. Diabetol., 11: 20.
• Montalcini T., Lamprinoudi T., Morrone A. et al. (2014) Nutrients utilization in obese individuals with and without hypertriglyceridemia. Nutrients, 21: 790–798.
• Nusrianto R., Tahapary D.L., Soewondo P. (2019) Visceral adiposity index as a predictor for type 2 diabetes mellitus in Asian population: A systematic review. Diab. Metab. Syndr. Clin. Res. Rev.,13(2): 1231–1235.
• Padwal R.S., Pajewski N.M., Allison D.B., Sharma A.M. (2011) Using the Edmonton obesity staging system to predict mortality in a population-representative cohort of people with overweight and obesity. Canad. Med. Assoc. J., 183(14): E1059–E1066.
• Petrushenko V., Stoliarchuk O.V. (2016) Oxidative Stress in Patients with Acute Pancreatitis: Associations with Systemic Inflammatory Response Syndrome and Organ Dysfunction. Emergency Мed., 128(10): 22141–2224.
• Petta S., Amato M., Cabibi D. et al. (2010) Visceral adiposity index is associated with histological findings and high viral load in patients with chronic hepatitis C due to genotype 1. Hepatology, 52(5): 1543–1552.
• Pujia A., Gazzaruso C., Ferro Y. et al. (2016) Individuals with Metabolically Healthy Overweight/Obesity Have Higher Fat Utilization than Metabolically Unhealthy Individuals. Nutrients, 8(1): 2.
• Pujia A., Mazza E., Ferro Y. et al. (2018) Lipid Oxidation Assessed by Indirect Calorimetry Predicts Metabolic Syndrome and Type 2 Diabetes. Front. Endocrinol. (Lausanne), 9: 806.
• Sharma A.M, Kushner R.F. (2009) A proposed clinical staging system for obesity. Int. J. Obes. (Lond.), 33(3): 289–295.
• Somi M.H., Nikniaz Z., Ostadrahimi A. et al. (2019) Is normal body mass index a good indicator of metabolic health in Azar cohort population? J. Cardiovasc. Thorac. Res., 11(1): 53–60.
• Stefan N., Fritsche A., Schick F., Häring H. (2016) Phenotypes of prediabetes and stratification of cardiometabolic risk. The Lancet, 4(9): 789–798.
• Stefan N., Haring H.U., Hu F.B., Schulze M.B. (2013) Metabolically healthy obesity: Epidemiology, mechanisms, and clinical implications. Lancet Diabetes Endocrinol., 1: 152–162.
• Stidsen J.V., Henriksen J.E., Olsen M.H. (2018) Pathophysiology-based phenotyping in type 2 diabetes: a clinical classification tool. Diabetes Metab. Res. Rev., 34(5): e3005.
• Tang A., Coster A.C., Tonks K.T. (2019) Longitudinal Changes in Insulin Resistance in Normal Weight, Overweight and Obese Individuals. J. Clin. Med., 8(5): E623.
• Thomas E.L., Frost G., Taylor-Robinson S.D. Bell J.D. (2012) Excess body fat in obese and normal-weight subjects. Nutr. Res. Rev., 25: 150–161.
• van Wijk D.F., Boekholdt S.M., Arsenault B.J. et al. (2016) C-reactive protein identifies low-risk metabolically healthy obese persons: the European Prospective Investigation of Cancer — Norfolk Prospective Population Study. J. Am. Heart Assoc., 5(6): e002823.
• Wildman R.P., Muntner P., Reynolds K. et al. (2008) The obese without cardiometabolic risk factor clustering and the normal weight with cardiometabolic risk factor clustering: prevalence and correlates of 2 phenotypes among the US population (NHANES 1999–2004). Arch. Intern. Med., 168: 1617–1624.
• Worm D., Madsbad S., Hansen D.L. (2019) Metabolic Health in Severely Obese Subjects: A Descriptive Study. Metab. Syndr. Relat. Disord., 17(2): 115–119.
• Zarzour A., Kim H.W., Weintraub N.L. (2019) Epigenetic Regulation of Vascular Diseases. Arteriosc. Thromb. Vasc. Biol., 39: 984–990.

Адреса для листування:
Прибила Ольга Володимирівна
04114, Київ, вул. Вишгородська, 69
ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин
імені В.П. Комісаренка» НАМН України
E-mail: [email protected]

Одержано 29.05.2020