Вступ
При виборі антигіперглікемічних засобів у дорослих пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу важливо враховувати їх вплив на основні причини підвищеної смертності у цих хворих — великі серцево-судинні події та кардіоваскулярну смертність. Також слід брати до уваги такі фактори, як ризик розвитку гіпоглікемії, зручність застосування та вартість препаратів.
Сьогодні приблизно 90% споживачів інсуліну, зокрема у США, застосовують аналогові інсуліни (АІ), які вперше були представлені на ринку країни у 1996 р. Незважаючи на відносно вищу вартість, вони швидко набули широкого застосування завдяки ефективному маркетингу та результатам досліджень, що свідчили про нижчий рівень легкої гіпоглікемії. Показник розвитку гіпоглікемії при застосуванні різних типів інсуліну добре досліджений, але вивченню впливу людського інсуліну (ЛІ) порівняно з АІ на кардіоваскулярні події та смертність приділяли значно менше уваги (Zinman B. et al., 2015; Marso S.P. et al., 2016 a; b; Neal B. et al., 2017; Cefalu W.T. et al., 2018; American Diabetes Association, 2019; Rosenstock J. et al., 2019).
Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (US Food and Drug Administration) вимагає проведення рандомізованих досліджень серцево-судинних ефектів усіх антигіперглікемічних препаратів, затверджених із 2008 р. ЛІ та найчастіше застосовувані АІ розроблено до 2008 р., тому кардіоваскулярні результати їх застосування не оцінювали. Однак у нещодавньому метааналізі та позиційному документі Всесвітньої організації охорони здоров’я щодо догляду за хворими на ЦД зазначено, що в декількох добре спланованих дослідженнях порівнювали вплив ЛІ та АІ на показники великих серцево-судинних подій та смертності серед дорослих пацієнтів із ЦД 2-го типу (Fullerton B. et al., 2018; World Health Organization, 2018).
Об’єкт і методи дослідження
Проведено велике багатоцентрове ретроспективне когортне дослідження з оцінки загальної смертності, кардіоваскулярної смертності, смертності від інфаркту міокарда (ІМ), інсульту або порушення мозкового кровообігу та госпіталізації з приводу застійної серцевої недостатності (СН) у дорослих пацієнтів із ЦД 2-го типу. Дослідження фінансовано Національним інститутом охорони здоров’я США (National Institutes of Health).
Це дослідження відрізнялося від попередніх великою кількістю учасників, аналізом досить повного спектру клінічних даних і застосуванням сучасних методів статистики (Robins J.M., 1998; Hernán M.A., 2010; Hernán M.A., Hernández-Díaz S., 2012; Neugebauer R. et al., 2013; Pirracchio R. et al., 2015; Hernán M.A., Robins J.M., 2016; 2017; Neugebauer R. et al., 2016). Дані отримано з чотирьох центрів надання медичної допомоги США: HealthPartners (Міннесота), Kaiser Permanente (Колорадо), Kaiser Permanente (Північна Каліфорнія) та Kaiser Permanente (Південна Каліфорнія). Для відбору учасників, які відповідали критеріям дослідження, використовували електронні медичні записи, дані адміністративних документів та перепису населення 2010 р. Хід цього дослідження контролювала Інституційна комісія National Institutes of Health. Дослідники дотримувалися настанови щодо Посилення звітності обсерваційних досліджень з епідеміології (Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology — STROBE).
Пошук здійснювали серед усіх дорослих пацієнтів із чотирьох центрів надання медичної допомоги, які з 01.01.2005 р. до 31.12.2013 р. вперше отримували інсулін. Загальна кількість учасників становила майже 17 млн осіб, з яких близько 1,1 млн відповідали критеріям дослідження (рис. 1).
Учасників спостерігали з моменту отримання першої дози інсуліну до 31.12.2013 р. (адміністративне завершення дослідження), виключення (що визначали як припинення покриття медичною страховкою >90 днів) або настання смерті. Стосовно кардіоваскулярної смертності адміністративне закінчення дослідження датується 31.12.2011 р. у зв’язку з дворічною затримкою державних показників смертності. Таким чином, усі учасники, які отримали вперше інсулін після цієї дати, виключені з аналізу кардіоваскулярної смертності.
Хворі рандомізовані для безперервного режиму терапії тільки ЛІ (група ЛІ) або АІ з/без ЛІ (група АІ). Із 127 600 пацієнтів 98 965 (77,6%) отримували тільки інсулін тривалої дії, 10 379 (8,1%) — короткої дії та 18 256 (14,3%) — їх комбінацію.
При первинному аналізі вважали, що учасник отримує безперервну інсулінотерапію з дати видачі інсуліну до 180 днів після його відпуску або дати заповнення нового рецепта. Якщо новий рецепт на інсулін був заповнений до 180-го дня після попереднього призначення, вважали, що пацієнт витратив увесь попередній інсулін. При аналізі чутливості припускали, що кожен рецепт міг використовуватися протягом 365 днів замість 180 днів.
Досліджено п’ять клінічних результатів. Діагнози гострого ІМ, інсульту/порушення мозкового кровообігу, СН ґрунтувалися на основних діагнозах пацієнтів під час виписки зі стаціонару. Показники смертності від усіх причин та кардіоваскулярної смертності ґрунтувалися на даних системи охорони здоров’я, статистиці штату та національній статистиці. Кардіоваскулярна смертність включала ішемічну хворобу серця, СН, цереброваскулярні захворювання, захворювання периферичних артерій та атеросклероз, визначені як первинна причина смерті.
Вивчали вичерпний перелік факторів, які потенційно могли впливати на результати дослідження, включаючи демографічні дані, супутні захворювання, застосування інших ліків, куріння, регіональні соціально-економічні фактори та ін.
Результати та їх обговорення
З 1 084 052 хворих на ЦД 223 908 розпочали інсулінотерапію у вищезазначений період. Серед них 127 600 учасників із ЦД 2-го типу становили основну групу дослідження (середній вік — 59,4 року; 68 588 (53,8%) чоловіків та 59 012 (46,2%) жінок). 108 672 (85,2%) учасників отримували ЛІ, 18 928 (14,8%) — АІ. Кардіоваскулярну смертність оцінювали у 95 300 із 127 600 хворих (див. рис. 1).
У табл. 1 наведено демографічні та клінічні характеристики учасників основної групи на момент першого введення інсуліну залежно від типу інсулінотерапії.
Таблиця 1. Вихідні клінічні та демографічні характеристики учасників дослідженняa
| Показник | Група ЛІ (n=108672)б | Група АІ (n=18928)б |
|---|---|---|
| Вік, середній показник (SD), роківв | 59,5 (12,5) | 58,8 (13,2) |
| Чоловіча стать | 58 178 (53,5) | 10 410 (55,0) |
| Індекс маси тілав, середній показник (SD) | 32,3 (7,0) | 32,1 (7,2) |
| Аортокоронарне шунтуванняг | 917 (0,8) | 298 (1,6) |
| Ішемічна хвороба серцяг | 17 488 (16,1) | 3 545 (18,7) |
| Коронарний стентг | 1 712 (1,6) | 410 (2,2) |
| Гостре порушення мозкового кровообігуг | 1 791 (1,6) | 416 (2,2) |
| Хронічна СНг | 7 050 (6,5) | 1 438 (7,6) |
| Госпіталізація внаслідок хронічної СНг | 1 757 (1,6) | 465 (2,5) |
| Індекс коморбідності Еліксхаузерад, середній показник (SD) | 4,9 (2,5) | 5,1 (2,8) |
| Швидкість клубочокової фільтрації (мл/хв/1,73 м2)в, середній показник (SD) | 83,1 (31,0) | 82,0 (31,7) |
| Рівень глікозильованого гемоглобіну (%)в, середній показник (SD) | 9,5 (2,1) | 9,4 (2,2) |
| Антигіпертензивні препаратив | 87 240 (80,3) | 14 676 (77,5) |
| Діагноз артеріальної гіпертензіїг | 84 760 (78,0) | 14 444 (76,3) |
| Рівень холестерину ліпопротеїдів низької щільності (мг/дл)в | 92,1 (35,1) | 95,6 (36,4) |
| Раса/етнічна приналежність: | ||
| латиноамериканець | 33 683 (31,0) | 5 154 (27,2) |
| негроїдна | 12 506 (11,5) | 2 516 (13,3) |
| гаваєць або тихоокеанський островитянин | 1 574 (1,4) | 219 (1,2) |
| азіат | 11 881 (10,9) | 1771 (9,4) |
| корінний американець | 590 (0,5) | 117 (0,6) |
| європеоїдна | 45 060 (41,5) | 8 526 (45,0) |
| невідомо | 3 378 (3,1) | 625 (3,3) |
| Систолічний артеріальний тискв, мм рт. ст., середній показник (SD) | 128,5 (12,1) | 128,3 (12,8) |
| Діастолічний артеріальний тискв, мм рт. ст., середній показник (SD) | 73,9 (8,3) | 73,5 (8,6) |
| Статус курцяв: | ||
| поточний | 15 838 (14,6) | 2 825 (14,9) |
| ніколи | 53 453 (49,2) | 9 140 (48,3) |
| у минулому | 39 381 (36,2) | 6 963 (36,8) |
Група АІ була дещо молодшою, ніж ЛІ (середній вік —58,8 та 59,5 року відповідно) та мала дещо вищу частоту супутніх захворювань, включаючи ішемічну хворобу серця (18,7 та 16,1% відповідно), гостре порушення мозкового кровообігу (2,2 та 1,6% відповідно) та хронічну СН (7,6 та 6,5% відповідно). Середній рівень глікозильованого гемоглобіну, артеріального тиску і статус куріння не відрізнялися між групами.
Рівні глікозильованого гемоглобіну після початку лікування та протягом 2,5 року спостереження незначно відрізнялися між групами.
У табл. 2 визначено час впливу АІ або ЛІ та кількість випадків для кожного з п’яти результатів.
Таблиця 2. Частота подій та причин припинення аналітичного спостереження
| Причини припинення аналітичного спостереження | Події | ||||
|---|---|---|---|---|---|
| ІМ (n=127 600) | Смертність (n=127 600) | Інсульт/порушення мозкового кровообігу (n=127 600) | Госпіталізовані з приводу застійної СН (n=127 600) | Серцево-судинні захворювання (n=95 300) | |
| Адміністративне припинення, n (%) | 36 187 (28,4) | 36 691 (28,8) | 36 398 (28,5) | 36 058 (28,3) | 31 171 (32,7) |
| Припинення страхування, n (%) | 11 442 (9,0) | 11 429 (9,0) | 11 476 (9,0) | 11 387 (8.9) | 7 889 (8,3) |
| Початок вагітності, n (%) | 361 (0,3) | 362 (0,3) | 361 (0,3) | 360 (0,3) | 268 (0,3) |
| Смерть, n (%) | 4 983 (3,9) | Немає даних | 5 043 (4,0) | 4 535 (3,6) | 2 328 (2,4) |
| Результати, n (%) | 1 729 (1,4) | 5 464 (4,3) | 1 301 (1,0) | 3 082 (2,4) | 1 588 (1,7) |
| Переривання початкової інсулінотерапії, n (%) | 72 898 (57,1) | 73 654 (57,7) | 73 021 (57,2) | 72 178 (56,6) | 52 056 (54,6) |
| Невдача, n | 41 152 | 41 553 | 41 255 | 40 857 | 31 136 |
| Перехід на інший тип інсуліну, n | 13 044 | 13 232 | 13 086 | 12 902 | 9 842 |
| Невиконання режиму терапії, n | 18 698 | 18 865 | 18 676 | 18 415 | 11 074 |
| Рівень подій за впливом у групах AI та ЛI | |||||
| Результат, n | 269/1 460 | 840/4 624 | 222/1 079 | 486/2 596 | 257/1 331 |
| Час | 112 806/651 262 | 114 556/662 288 | 113 055/654 135 | 112 070/647 937 | 87 604/416 283 |
Загалом учасники спостереження перенесли 5464 (4,3%) випадки смерті, 1729 (1,4%) — ІМ, 1301 (1,0%) — гострого порушення мозкового кровообігу та 3082 (2,4%) госпіталізації з приводу хронічної СН. Також (див. табл. 2) вивчали причини закінчення спостереження у всіх первинних аналізах. Припинення початкової інсулінотерапії сталося з таких причин у порядку зниження частоти:
- розрив між двома рецептами на інсулін >180 днів;
- припинення інсулінотерапії без подальшого її відновлення до кінця періоду спостереження;
- перехід з АІ на ЛІ (або навпаки)/інгаляційний інсулін/інсулін тваринного походження.
На рис. 2 показано нескориговані, на рис. 3 — скориговані дані щодо загальної смертності, смертності від ІМ та кардіоваскулярної смертності.
У табл. 3 наведено скориговані відношення ризиків та різницю ризику між групами ЛІ та АІ: значних зв’язків між застосуванням АІ та ЛІ із загальною смертністю, кардіоваскулярною смертністю, смертністю від ІМ, гострого порушення мозкового кровообігу та госпіталізації з приводу СН не виявлено.
Таблиця 3. Попередні результати дослідження
| Результат | Відношення ризиків (95% довірчий інтервал) | Різниця ризику (95% довірчий інтервал) за 1 рік | Різниця ризику (95% довірчий інтервал) за 2 роки |
|---|---|---|---|
| Загальна смертність | 1,15 (0,97–1,34) | 0,008 (−0,001–0,017) | 0,005 (−0,006–0,016) |
| ІМ | 1,11 (0,77–1,45) | −0,002 (−0,004–0,001) | −0,0004 (−0,005–0,005) |
| Госпіталізація з приводу хронічної СН | 0,93 (0,75–1,11) | −0,002 (−0,006–0,003) | −0,005 (−0,011–0,001) |
| Інсульт або порушення мозкового кровообігу | 1,30 (0,81–1,78) | 0,004 (−0,002–0,009) | 0,004 (−0,003–0,011) |
| Кардіоваскулярна смертність | 1,26 (0,86–1,66) | 0,009 (−0,001–0,020) | 0,003 (−0,008–0,014) |
Зазначимо, що у попередніх когортних дослідженнях щодо впливу ЛІ та АІ на великі серцево-судинні події отримано неоднозначні результати, при цьому більшість досліджень мали суттєві обмеження, пов’язані з відбором учасників, розміром вибірки або описом аналітичних подробиць. Кілька когортних досліджень, у яких вивчали виключно болюсну інсулінотерапію, мали відносно невелику кількість учасників, а саме ветеранів США та хворих, у яких зміни з боку серцево-судинної системи сталися до початку інсулінотерапії.
Водночас у представленому дослідженні:
- залучили велику кількість учасників із декількох центрів надання медичної допомоги;
- проводили систематичне виявлення серцево-судинних подій та кардіоваскулярної смертності серед пацієнтів;
- використовували складні аналітичні методи оброблення результатів.
Результати дослідження демонструють, що випадки серцево-судинних захворювань та смертності не повинні бути основними факторами для прийняття рішення щодо вибору інсулінотерапії ЛІ або АІ у пацієнтів із ЦД 2-го типу. Отримані результати продемонстрували схожі ефекти ЛІ та АІ на рівень глюкози у крові та ризик серйозної гіпоглікемії, що свідчить про їх безпечне та ефективне застосування в інсулінозалежних хворих.
Обмеження
Декілька факторів обмежують інтерпретацію отриманих даних.
Так, навіть при суворому дотриманні статистичних методів та великій за розміром вибірці результати когортного дослідження є обмеженими. Однак, зважаючи на високу вартість масштабних рандомізованих досліджень в умовах швидкого розвитку ринку інсулінів, залишається небагато шансів на проведення більш масштабних рандомізованих досліджень щодо серцево-судинних наслідків дії ЛІ чи інсулінів іншого походження. Результати показують незначні відмінності між частотою виникнення серцево-судинних наслідків, що дозволяє припустити, що нові АІ навряд чи покращать ситуацію, порівняно з АІ, оцінку яких проводили. До аналізу включено препарати АІ короткої та тривалої дії та ЛІ, оскільки головний клінічний вибір пацієнти й лікарі щодня роблять між АІ та ЛІ. Доцільним є проведення додаткового дослідження щодо серцево-судинної безпеки інсулінів короткої та ультракороткої дії порівняно з інсулінами тривалої дії.
Висновки
Результати цього дослідження показали відсутність статистично значущої різниці у загальній смертності, кардіоваскулярній смертності та розвитку великих серцево-судинних подій протягом 2,5-річного періоду спостереження у дорослих пацієнтів із ЦД 2-го типу, які вперше почали інсулінотерапію ЛІ або АІ. Тож серцево-судинні події і летальність не повинні бути першочерговим фактором при виборі інсулінотерапії ЛІ або АІ у цих пацієнтів. При виборі лікування слід враховувати такі фактори, як ризик розвитку гіпоглікемії, рівень глюкози, вартість препаратів та зручність їх застосування. Ця нова інформація може допомогти лікарям при прийнятті рішень, які стосуються призначень інсуліну дорослим пацієнтам із ЦД 2-го типу.
ХУМОДАР® Р 100Р, р.п. № UA/1232/01/01, наказ МОЗ України від 08.05.2019 р. № 1030
ХУМОДАР® Б 100Р, р.п. № UA/1155/01/01, наказ МОЗ України від 08.05.2019 р. № 1030
ХУМОДАР® К25 100Р, р.п. № UA/1533/01/01, наказ МОЗ України від 08.05.2019 р. № 1030
Контактна інформація:
Приватне акціонерне товариство
«По виробництву інсулінів «ІНДАР»
вул. Зрошувальна, 5
м. Київ, 02099
Україна
T. +38 044 566-53-00
+38 044 566-53-01
Ф. +38 044 566-35-12
[email protected]
www.indar.kiev.ua
Список використаної літератури
- American Diabetes Association (2019) Introduction: standards of medical care in diabetes — 2019. Diabetes Care, 42 (Suppl. 1): S1–S2. doi:10.2337/dc19-Sint01.
- Cefalu W.T., Kaul S., Gerstein H.C. et al. (2018) Cardiovascular outcomes trials in type 2 diabetes: where do we go from here? Reflections from a Diabetes Care editors’ expert forum. Diabetes Care, 41(1): 14–31. doi:10.2337/dci17-0057.
- Fullerton B., Siebenhofer A., Jeitler K. et al. (2018) Short-acting insulin analogues versus regular human insulin for adult, non-pregnant persons with type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst. Rev., 12: CD013228. doi:10.1002/14651858.CD013228.
- Hernán M.A., Hernández-Díaz S. (2012) Beyond the intention-to-treat in comparative effectiveness research. Clin. Trials, 9(1): 48–55. doi:10.1177/1740774511420743.
- Hernán M.A., Robins J.M. (2016) Using big data to emulate a target trial when a randomized trial is not available. Am. J. Epidemiol., 183(8): 758–764. doi:10.1093/aje/kwv254.
- Hernán M.A., Robins J.M. (2017) Per-protocol analyses of pragmatic trials. N. Engl. J. Med., 377(14): 1391–1398. doi:10.1056/NEJMsm1605385.
- Marso S.P., Bain S.C., Consoli A. et al.; SUSTAIN-6 Investigators (2016a) Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 375(19): 1834–1844. doi:10.1056/NEJMoa1607141.
- Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K. et al.; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators (2016b) Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 375(4): 311–322. doi:10.1056/NEJMoa1603827.
- Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W. et al.; CANVAS Program Collaborative Group (2017) Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 377(7): 644–657. doi:10.1056/NEJMoa1611925.
- Neugebauer R., Fireman B., Roy J.A. et al. (2013) Super learning to hedge against incorrect inference from arbitrary parametric assumptions in marginal structural modeling. J. Clin. Epidemiol., 66(8) (suppl): S99–S109. doi:10.1016/j.jclinepi.2013.01.016.
- Neugebauer R., Schmittdiel J.A., van der Laan M.J. (2016) A case study of the impact of data-adaptive versus modelbased estimation of the propensity scores on causal inferences from three inverse probability weighting estimators. Int. J. Biostat., 12(1): 131–155. doi:10.1515/ijb-2015-0028.
- Pirracchio R., Petersen M.L., van der Laan M. (2015) Improving propensity score estimators’ robustness to model misspecification using super learner. Am. J. Epidemiol., 181(2): 108–119. doi:10.1093/aje/kwu253.
- Robins J.M. (1998) Marginal structural models. In: 1997 Proceedings of the Section on Bayesian Statistical Science. Alexandria, VA, American Statistical Association, 1–10. https://cdn1.sph.harvard.edu/wp-content/uploads/sites/343/2013/03/msm-web.pdf. Accessed December 9, 2019.
- Rosenstock J., Kahn S.E., Johansen O.E. et al.; CAROLINA Investigators (2019) Effect of linagliptin vs glimepiride on major adverse cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes: the CAROLINA randomized clinical trial. JAMA, 322(12): 1155–1166. doi:10.1001/jama.2019.13772.
- World Health Organization (2018) Guidelines on Second- and Third-Line Medicines and Type of Insulin for the Control of Blood Glucose Levels in Non-pregnant Adults With Diabetes Mellitus. Geneva, Switzerland.
- Zinman B., Wanner C., Lachin J.M. et al.; EMPA-REG OUTCOME Investigators (2015) Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N. Engl. J. Med., 373(22): 2117–2128. doi:10.1056/NEJMoa1504720.
