Актуальність
Серповидноклітинна анемія (СКА) є найпоширенішою гемоглобінопатією у США, яка викликає значні мультиорганні пошкодження, хронічну анемію та виснажливі больові кризи. Лікар первинної медико-санітарної допомоги відіграє важливу роль у діагностиці та лікуванні цього захворювання. Цей огляд зосереджений на поточних рекомендаціях щодо менеджменту хворих на СКА.
Ключові моменти документа
- Оскільки СКА є хронічним виснажливим станом, необхідні профілактичні рекомендації як частина всебічної допомоги.
- Лікарі первинної медико-санітарної допомоги є основоположниками мультидисциплінарного підходу у вдосконаленні догляду за хворими на СКА.
- Нові методи трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин (гемоцитобластів) та генна терапія відкривають нові можливості в лікуванні та покращенні якості життя хворих на СКА.
Близько 100 тис. осіб у США хворіють на СКА, а 1 із 350 дітей негроїдної раси народжується з цією хворобою. Успіхи у діагностиці й терапії СКА означають, що все більше пацієнтів молодого віку зі СКА доживатимуть до дорослого віку та будуть потребувати догляду в умовах первинної медико-соціальної допомоги.
Хоча рівень виживаності дорослих пацієнтів зі СКА підвищився, тривалість їх життя все ж коротша на два десятиліття, ніж у загальній популяції. Це пояснюється тим, що ускладнення СКА поєднуються з віковими хронічними захворюваннями. Союз пацієнтів, лікарів первинної медико-соціальної допомоги, гематологів та інших фахівців має вирішальне значення для оптимізації результатів захворювання, і лікарі первинної ланки є важливими співучасниками у забезпеченні оптимальної допомоги цим пацієнтам.
У документі розглянуто механізми СКА, поширених ускладнень та керування ними на основі діючих рекомендацій щодо менеджменту пацієнтів зі СКА.
Патогенез СКА
СКА характеризується мутацією в кодоні гена β-глобуліну, що викликає заміну валіну на глутамінову кислоту, внаслідок чого тетрамер гемоглобіну має низьку розчинність при дезоксигенації. Полімеризація дезоксигенового ну S є центральним механізмом для вазооклюзійних явищ, відповідно, це каскадує вторинні процеси, включаючи запалення, гемоліз, анемію, васкулопатію та окисний стрес. Інші механізми розвитку СКА включають посилення прихильності до ендотелію судин, зміни структури та функції мембрани еритроцитів, а також контроль обсягу клітин.
До генотипів СКА, поширених у США, відносяться SS, SC, таласемія β0 та таласемія β+. Найбільш поширений та важким генотипом є гомозиготність мутації гемоглобіну SS, який становить 6070% популяції хворих на СКА. Таласемія β0 (відсутність вироблення гемоглобіну А) має такий тяжкий клінічний перебіг, як і SS. Інші варіанти СКА мають більш м’яку клінічну картину.
Менеджмент
Загальний підхід менеджменту СКА включає профілактичний прийом пеніциліну, імунізацію (табл. 1) (для зниження ризику виникнення пневмококових інфекцій), прийом гідроксисечовини, переливання крові (при гострій анемії, інсульті та для передопераційної імунізації) і трансплантацію кісткового мозку. У 2017 р. Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (U.S. Food and Drug Administration — FDA) затвердило застосування перорального глутаміну для зменшення вираженості гострих ускладнень СКА. Також нині розробляються і проходять клінічні випробування нові препарати для лікування пацієнтів із СКА.
| Рекомендації щодо щеплення при СКА | |
|---|---|
| Збудник | Рекомендація |
| Гемофільна паличка типу В | 1 доза, якщо щеплення відсутні в анамнезі |
| Менінгокок серогрупи В | Менінгококова кон’югована вакцина, ревакцинація кожні 5 років (2 дози, 2 міс) |
| Пневмокок | Пневмококова кон’югована вакцина (PCV13), через 8 тиж — пневмококова полівалентна вакцина (PSV23). Через 5 років — ревакцинація PSV23, після початкової дози |
| Збудник гепатиту В | 3-дозова вакцина: в 0; 1 та 6 міс |
| Правець | Ревакцинація кожні 10 років |
Національний інститут серця, легень і крові (National Heart, Lung and Blood Institute — NHLBI) розробив Керівні клінічні настанови для менеджменту пацієнтів зі СКА у 2014 р. Американське товариство гематології (The American Society of Hematology — ASH) у 2019 р. розробило оновлені рекомендації щодо ведення ускладнень СКА.
Ускладнення
Гострі ускладнення
До гострих ускладнень СКА відносяться печінковий криз, холецистит, секвестрація селезінки, інсульт, гострий грудний синдром, гостра анемія, пріапізм, больовий синдром та органна недостатність.
Хронічні ускладнення
Окрім хронічного больового синдрому, хронічні ускладнення СКА включають ураження органів (нирки, печінка, серце, легені), аваскулярний некроз, інфаркт головного мозку, ретинопатію, виразки нижніх кінцівок та хронічну анемію. Хоча частота хронічних ускладнень підвищується з віком пацієнта, існують випадки їх раннього настання.
Нирки
Хронічну хворобу нирок (ХХН) діагностують у 4–18% хворих, тому раннє виявлення має вирішальне значення для поліпшення результатів лікування СКА. Погіршення функції нирок впливає на ризик смерті у віці старше 40 років, а прогресуючий гломерулярний фіброз нирок — на зниження швидкості клубочкової фільтрації, падіння рівня еритропоетину та поступове зниження рівня загального гемоглобіну. Також при ХХН можливий розвиток енурезу, поліурії та зневоднення.
Печінка
До хронічних гепатобіліарних ускладнень СКА відносяться жовчнокам’яна хвороба, вірусний гепатит і холангіопатія.
Серце та легені
У дорослих осіб зі СКА частота легеневої гіпертензії становить близько 30% випадків. Легенева гіпертензія часто пов’язана з діастолічною дисфункцією лівого шлуночка. Також пацієнти зі СКА мають високу поширеність бронхіальної астми, гострого коронарного синдрому та вищий ризик смерті внаслідок серцево-судинних захворювань.
Аваскулярний некроз
Стан, що виникає внаслідок некрозу кісток, спричинений недостатністю кровопостачання, найчастіше вражаються голівки стегнової та плечової кісток. Для аваскулярного некрозу здебільшого характерний безсимптомний перебіг аж до пізньої стадії захворювання; а при появі перших симптомів некрозу — можливе блискавичне прогресування до колапсу, особливо у разі вторинного аваскулярного некрозу.
Мозок
Дорослі пацієнти з наявною СКА схильні до розвитку латентних мозкових інфарктів.
Очі
При СКА характерним є розвиток проліферативної/непроліферативної серповидноклітинної ретинопатії, яка розвивається на фоні вазооклюзії дрібних судин ока. Найчастіше вона виникає у пацієнтів із генотипом SC, частота становить близько 1020%.
Виразки нижніх кінцівок
Частота виразок нижніх кінцівок при СКА становить 8–10%. Патогенез цього стану тяжкий і включає механічну непрохідність судин, венозну недостатність і приєднання бактеріальної інфекції. Виразки найчастіше локалізуються на ділянках з менш вираженим шаром підшкірно-жирової клітковини, тонкою шкірою та зменшеним кровотоком. Найпоширенішою ділянкою ураження є латеральна поверхня щиколоток, також наявні ураження передньої групи великогомілкової ділянки, передплюсни та ахіллового сухожилля.
Тромбоз
СКА є гіперкоагуляційним станом, при якому задіяні різноманітні механізми коагуляції, такі як посилена функція тромбоцитів, активація каскаду згортання крові та порушення процесів фібринолізу. Венозна тромбоемболія, наявна у 25% пацієнтів зі СКА, є одним з основних факторів смертності при СКА.
Репродуктивна система
Вагітність у пацієнтів зі СКА несе високі ризики смертності. Це пов’язано з підвищеною частотою інфекцій, тромбоемболії, кровотеч та кризів. Так, ризик смерті хворої на СКА у період вагітності у 6 разів вищий порівняно зі здоровою, також у хворих зростає ризик виникнення гестозу, мертвонародження та передчасних пологів.
Догляд
Дуже вагоме значення для догляду за пацієнтами зі СКА має створення спостереження, заснованого на партнерстві між пацієнтом, сім’єю, лікарем первинної ланки та іншими медичними фахівцями. Допомогу зазвичай надає лікар-гематолог у співпраці з лікарем первинної медико-соціальної допомоги.
Регулярне оцінювання пацієнта
Важливим в діагностиці та лікуванні СКА є проведення регулярної оцінки ступеня тяжкості захворювання (табл. 2). Детальний анамнез та фізичний огляд дозволяє клініцисту оцінити відхилення від попереднього стану пацієнта та виявити нові фактори ризику. Також необхідним для вирішення проблеми хронічних ускладнень при СКА є виконання регулярних візитів до пацієнта.
| Рекомендовані обстеження/втручання при СКА | |
|---|---|
| Уражена система | Аналіз |
| Нирки | • Альбумін-креатинінове співвідношення.
• За наявності мікро- або макроальбумінурії рекомендоване проведення аналізу добової сечі. • Якщо швидкість виведення білка >300 мг за 24 год, рекомендована консультація нефролога. • Рекомендованою терапією мікро- або макроальбумінурії є застосування інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ) |
| Легені | • Провести оцінку респіраторних проблем та легеневої функції.
• Якщо результати свідчать про легеневу гіпертензію, рекомендовано звернутися до кардіологічної оцінки |
| Серце | Рекомендований рівень артеріального тиску ≤130/80 мм рт. ст.* |
| Очі | • Рекомендовано кожні 1–2 роки проводити перевірку зору.**
• При підозрі на ретинопатію рекомендовано звернутися до ретинолога |
| Головний мозок | • Рекомендовано проведення скринінгу на інсульт.
• За потреби рекомендовано проведення переливання крові або призначення гідроксисечовини*** |
| Виразки | • Рекомендовано проводити огляд нижніх кінцівок на наявність виразок активних або тих, що загоюються.
• Рекомендовано використання місцевих засобів для лікування мокнучих виразок. • За наявності глибоких виразок гомілки рекомендовано проводити оцінку на наявність остеомієліту та проконсультуватися з фахівцем |
| Репродуктивна | • Діагностика партнера пацієнта на гемоглобулінопатію, за відсутності даних.
• У вагітних рекомендовано визначення алоантитіл. • Обговорення з пацієнтом про можливі засоби контрацепції, які дозволені при СКА |
| Асептичний некроз | • Оцінка анамнестичних та інструментальних даних щодо наявності в анамнезі асептичного некрозу.
• При виявленні асептичного некрозу рекомендовано відправити на консультацію до фахівця |
Альбумінемія
Скринінг стану нирок проводять за допомогою визначення альбумін-креатинінового співвідношення. Для мікро- або макроальбумінурії рекомендованою терапією є призначення інгібіторів АПФ. Оскільки у пацієнтів зі СКА стандартні розрахунки швидкості клубочкової фільтрації не можуть надійно свідчити про стан функції нирок, при підвищенні рівня креатиніну 0,3 мг/дл рекомендовано уникати нефротоксичних препаратів.
Енурез
При СКА можливий розвиток енурезу, вторинної гіпостенурії, що посилює зневоднення організму. Рекомендовано докладно опитувати пацієнта про стан сечовивідної системи, адже багато хворих можуть не розкривати цю інформацію.
Легенева гіпертензія та гострий грудний синдром
Ці два стани є головними чинниками смертності пацієнтів зі СКА. Тож Американська колегія торакальних лікарів (American College of Chest Physicians) та Асоціація легеневої гіпертензії (Pulmonary Hypertension Association) рекомендують пацієнтам зі СКА проведення ехокардіографічного дослідження або тесту на мозковий натрійуретичний пептид (NT-proBNP) для виключення легеневої гіпертензії та гострого грудного синдрому, однак частота скринінгу не встановлена.
Остеопенія
Пацієнти зі СКА мають підвищену схильність до остеопенії та остеопорозу, що виявляють у 80% популяції хворих. Причина цього пов’язана з вищою частотою переломів кісток та вторинним гіперпаратиреозом. У деяких дослідженнях (Osunkwo I. et al., 2012; Boettger P. et al., 2017) показано потенційну користь від прийому добавок вітаміну D для зниження ризику переломів та покращення якості життя пацієнтів.
Аваскулярний некроз
Цей стан може призвести до зниження працездатності та якості життя пацієнтів зі СКА. Хоча не існує стандартизованого підходу щодо профілактики/терапії асептичного некрозу, раннє залучення лікаря-фізіотерапевта та ортопеда-травматолога може покращити загальний стан пацієнта і допомогти оцінити потребу в хірургічному лікуванні.
Антибактеріальна терапія
Рекомендовано проведення антибіотикотерапії пеніциліном у пацієнтів зі СКА, які в анамнезі мають спленектомію/пневмококову інфекцію.
Хронічний больовий синдром
Хронічним больовим синдромом вважають біль, який зберігається принаймні 3 міс. Характеристики хронічного больового синдрому: глибокий, ниючий, постійний; нейропатичний біль, який виникає внаслідок дисфункції периферичної/центральної нервової системи, проявляється алодинією та гіпералгезією.
Основними препаратами для купірування больового синдроми є опіоїдні анальгезивні засоби (табл. 3). Працівники медичних закладів повинні обережно ставитися до стигматизації цих пацієнтів як наркозалежних, оскільки це може призвести до неякісного лікування. Відносини лікар–пацієнт, засновані на повазі та довірі, оптимізують менеджмент больового синдрому у цих пацієнтів, і встановлення такого типу відносин має бути пріоритетним завданням.
| Препарати для лікування гострого/хронічного больового синдрому | |
|---|---|
| Гострий больовий синдром | • Парентеральні опіоїдні анальгетики.
• Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). • Переоцінка больового синдрому для зміни лікувальної схеми |
| Хронічний больовий синдром | • НПЗП, габапентин, антидепресанти.
• Опіоїдні анальгетики. • Психосоціальна підтримка. • Немедикаментозна терапія: когнітивно-поведінкова терапія, масаж. Медитація, методики релаксації. • Рекомендовано розробити індивідуальний план лікування для пацієнта |
Хоча детальне управління больовим синдромом виходить далеко за межі цієї настанови, слід зазначити, що індивідуальні плани менеджменту болю, розроблені за участю пацієнта/особи, яка здійснює догляд за пацієнтом, можуть сприяти більшій прихильності пацієнта до лікування.
Наслідки щодо хронічного застосування опіоїдних анальгетиків (виникнення толерантності, залежності та звикання) трапляються серед багатьох пацієнтів, тому при менеджменті цих пацієнтів може знадобитися залучення фахівця з усунення болю.
Нейрокогнітивні наслідки СКА
Нейрокогнітивну дисфункцію пацієнта необхідно оцінювати за наявним анамнезом (дефіцит пам’яті, проблеми у школі, труднощі з режимом прийому лікарських засобів) з подальшою нейропсихіатричною оцінкою, за потреби. E.P. Vichinsky та співавтори (2010) повідомили, що дорослі пацієнти зі СКА, які не мали в анамнезі неврологічних симптомів, залишаються у зоні ризику розвитку нейрокогнітивної дисфункції, адже анемія може викликати неврологічні порушення, вторинні до церебральної гіпоксемії. Рання ідентифікація осіб з нейрокогнітивною дисфункцією сприятиме більш ранньому залученню цих пацієнтів до програми когнітивної реабілітації.
Репродуктивне здоров’я
Регулярна оцінка пацієнтів із СКА повинна включати обговорення фертильності, контрацепції, еректильної дисфункції та варіанти лікування.
Перед зачаттям рекомендовано запропонувати цим пацієнтам генетичне консультування для визначення способів успадкування та передачі захворювань, а також варіанти генетичної діагностики. Вагітність у пацієнтів зі СКА є станом високого ризику, який вимагає ведення хворої мультидисциплінарною командою фахівців, включаючи перинатолога, гематолога та фахівців, які спеціалізуються на ускладненнях СКА.
Прихильність до лікування
Дотримання режиму прийому лікарських засобів є головною проблемою пацієнтів зі СКА. Однак цю проблему можна вирішити, надавши пацієнту спеціальні інструменти, наприклад, програми контролю ліків для смартфонів.
Внутрішньовенний доступ
Пацієнти зі СКА зазнають втручань, які потребують постійного внутрішньовенного доступу, з часом периферичний венозний доступ стає утрудненим. Тому виникає необхідність у центральному венозному доступі, і постає необхідність у навчанні пацієнта правильному догляду за катетером для виключення можливих ускладнень, таких як тромбоз та інфікування.
Психосоціальна підтримка
Часто пацієнти зі СКА піддаються стресовим тригерам, тому доступ до психосоціальної підтримки (психолог, соціальний працівник, медичний консультант) має першорядне значення у підтриманні ефективної стратегії лікування.
Терапія
Гідроксисечовина
Необхідно проінформувати пацієнта про переваги терапії гідроксисечовиною та важливість регулярного контролю щодо ускладнень СКА. Рекомендовано починати терапію гідроксисечовиною у таких ситуаціях:
- Наявність ≥3 епізодів середнього/сильного вазооклюзійного болю протягом 12 міс.
- Наявність ХХН у пацієнтів, які приймають еритропоетин.
- Наявність хронічного больового синдрому, пов’язаного зі СКА, який впливає на якість життя.
- Наявність тяжкої симптоматичної хронічної анемії.
- Наявність сильного/рецидивуючого гострого грудного синдрому.
L-глутамін
L-глутамін є другим засобом для пацієнтів зі СКА, який був схвалений FDA у 2017 р. для використання у пацієнтів віком старше 5 років. Результати третьої фази дослідження Y. Niihara та співавторів (2018) показали, що використання глутаміну зумовлює статистично значуще зниження частоти больових кризів і госпіталізацій. Харчову добавку випускають у формі перорального порошку, рекомендований спосіб застосування — 2 рази на добу, дозування — на основі маси тіла пацієнта.
Нова медикаментозна терапія
Нині проводять численні дослідження, які орієнтуються на механізмі, що лежить в основі СКА. Одним з цих підходів є гальмування окисного стресу за рахунок блокади клітинної адгезії, пригніченні полімеризації гемоглобіну S та антиоксидантів.
Кризалізумаб є моноклональним антитілом проти Р-селективного глікопротеїну, що експресується на активованих ендотеліальних клітинах і тромбоцитах та який діє на зниження частоти судинно-оклюзійних кризів.
Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин
Перша трансплантація гемоцитобластів відбулась у 1984 р., клітини було пересаджено дитині, хворій на гострий мієлоїдний лейкоз. На сьогодні проведено понад 1 тис. трансплантацій стовбурових клітин пацієнтам зі СКА, і, згідно з оцінками, п’ятирічна виживаність без ускладнень становить 91,4%, а загальна виживаність — 92,9%, однак ці результати отримані внаслідок трансплантації від близькоспорідненого донора, і лише 18% пацієнтів мали неспорідненого донора.
Дослідження неспоріднених донорів були обмежені високими показниками відторгнення трансплантата. У багатьох випадках сім’ї готові ризикнути, але наявність нових методів, що модифікують захворювання, обмежила метод неспоріднених донорів.
У 2012 р. J. Bolaños-Meade та співавтори (2012) опублікували дані про когорту пацієнтів із СКА, які перенесли гаплоідентичну трансплантацію стовбурових клітин. Однак ці пацієнти також мали підвищений ризик відторгнення трансплантата. Нині проводиться більше двох десятків досліджень щодо гаплоідентичної трансплантації та інших методів трансплантації стовбурових клітин при СКА.
Генна терапія
Незважаючи на успіхи у трансплантації стовбурових клітин при СКА, нині залишаються питання у підборі донорів для транс-плантації. Адже СКА розвивається внаслідок заміни однієї базової пари гена, тому генна терапія пропонує механізм відновлення аномальної генетичної мутації β-глобуліну.
У дослідженні J. Ribeil та співавторів (2017) повідомляється про 13-річного пацієнта, який пройшов генну терапію. У результаті через 15 міс у пацієнта не було подальших кризів СКА, а рівень β-глобуліну перевищував на 50%, що свідчить про зниження частоти і вираженості проявів СКА.
Список використаної літератури
- Boettger P., Knupp C., Liles D. et al. (2017) Vitamin D deficiency in adult sickle cell patients. J. Natl. Med. Assoc., 109(1): 36–43.
- Bolaños-Meade J., Fuchs E., Luznik L. et al. (2012) HLA-haploidentical bone marrow transplantation with posttransplant cyclophosphamide expands the donor pool for patients with sickle cell disease. Blood, 120(22): 4285–4291.
- Niihara Y., Miller S., Kanter J. et al. (2018) Investigators of the Phase 3 Trial of l-Glutamine in Sickle Cell Disease. A phase 3 trial of l-glutamine in sickle cell disease. N. Engl. J. Med., 379(3): 226–235. doi: 10.1056/NEJMoa1715971.
- Onimoe G., Rotz S. et al. (2020) Sickle cell disease: A primary care update. Clevel. Clin. J. Med., 87(1): 19–27, doi: https://doi.org/10.3949/ccjm.87a.18051.
- Osunkwo I., Ziegler T., Alvarez J. et al. (2012) High dose vitamin D therapy for chronic pain in children and adolescents with sickle cell disease: results of a randomized double blind pilot study. Br. J. Haematol., 159(2): 211–215.
- Ribeil J., Hacein-Bey-Abina S., Payen E. et al. (2017) Gene therapy in a patient with sickle cell disease. N. Engl. J. Med., 376(9): 848–855.
- Vichinsky E.P., Neumayr L.D., Gold J.I. et al. (2010) Neuropsychological Dysfunction and Neuroimaging Adult Sickle Cell Anemia Study Group. Neuropsychological dysfunction and neuroimaging abnormalities in neurologically intact adults with sickle cell anemia. JAMA, 303(18): 1823–1831. doi: 10.1001/jama.2010.562.
Анна Хиць
