Спадковий гемохроматоз: рекомендації ACG 2019

Актуальність

Спадковий гемохроматоз (СГ) — одне з найпоширеніших генетично зумовлених захворювань, особливо серед осіб Північноєвропейського походження. За останні роки були досягнуті вагомі успіхи в діагностиці та лікуванні СГ. Так, наявність молекулярно‑­діагностичного тестування на СГ дала можливість своєчасної діагностики цього захворювання у більшості пацієнтів. Кілька кореляційних досліджень генотипу та фенотипу з’ясували відмінності клінічних особливостей між пацієнтами з гомозиготним генотипом C282Y та іншими мутаціями гена HFE. Частіше використання неінвазивних тестів, таких як магнітно-резонансна томографія (МРТ), полегшило кількісне визначення печінкового заліза та усунуло потребу в проведенні біопсії печінки у більшості пацієнтів. Значення сироваткового феритину (СФ) крові на рівні <1000 нг/мл залишається важливим діагностичним тестом для виявлення пацієнтів з низьким ризиком розвитку фіброзу печінки, і його слід регулярно використовувати як частину первинної діагностичної оцінки хворих. Генетичне тестування на інші типи СГ доступні, але високовартісні, і зазвичай неефективні у більшості клінічних ситуацій. СФ може бути підвищений серед хворих на неалкогольну та алкогольну хвороби печінки. Саме ці два діагнози найчастіше трапляються серед пацієнтів, які мають підвищений СФ, не є гомозиготами за С282Y або складними гетерозиготами за C282Y/H63D. Також серед пацієнтів із підозрою на перевантаження залізом необхідно виключити інші вторинні захворювання печінки. На сьогодні флеботомія досі залишається основним методом лікування СГ, однак нові методи терапії, такі як хелатні препарати, можуть виконувати важливу роль у окремих пацієнтів.

Розробка

Ця настанова побудована у форматі ключових концепцій, рекомендацій та доказів. Основою концепції є підхід GRADE — система класифікації, оцінки, розроблення та експертизи рекомендацій. Деякі рекомендації ґрунтуються на екстраполяції доказів або думці експертів ACG. Кожна рекомендація має оцінку якості доказів, резюме, яке містить важливі визначення та дані, що підтверджують рекомендацію, та обґрунтування на основі підходу GRADE (таблиця). Сила рекомендацій визначається двома рівнями: високий та умовний, а якість доказів — чотирма: висока, помірна, низька та дуже низька. Також для настанови використані рамки «пацієнта чи населення», «втручання, порівняння» та «результат» (Population, Intervention, Comparison, Outcome — PICO). Тож оновлений гайдлайн представлений у вигляді серій запитань щодо менеджменту пацієнтів зі СГ.

СГ визначається як спадковий розлад перевантаження залізом та характеризується надмірним всмоктуванням заліза через дефіцит гепцидину. Ф.Д. Реклінгаузен (Friedrich Daniel von Recklinghausen), німецький патоморфолог, вперше ввів термін «гемохроматоз» з переконання, що аномальна пігментація («хром») у тканинах пацієнтів із цим порушенням були пов’язані з циркулю­ючими у крові факторами («гемо»). Подальші відкриття встановили роль відкладення заліза в уражених органах як причину клінічних проявів цього захворювання, генетичну основу розладу та виявлення мутацій у генах, що регулюють метаболізм заліза.

Блок 1. Визначення загальновживаних термінів

Гепцидин: гормон, який синтезується і секретується печінкою у відповідь на рівень циркулюючого заліза, його функцією є гальмування всмоктування заліза з клітин слизової оболонки кишечнику шляхом деградації феропортину-1. Є головним регулятором запасів заліза.

Феропортин-1 (ФПН): трансмембранний білок, який знаходиться переважно в епітеліальних клітинах кишечнику, гепатоцитах та макрофагах, та сприяє експорту заліза з клітин.

Трансферин: глікопротеїн, синтезований печінкою, який існує у трьох формах (апо-, моно- і дифериновій).

Латентна (ненасичена) залізозв’язуюча здатність (ЛЗЗ): кількість «резервного» трансферину, що міститься в крові людини і здатний зв’язатися з залізом. Низька латентна залізозв’язуюча здатність викликає підозру на гемохроматоз.

Загальна залізозв’язуюча здатність: частка заліза, пов’язаного із трансферином. Розраховується діленням заліза в сироватці крові на загальну залізозв’язуючу здатність.

Феритин: внутрішньоклітинний білок, який зберігає і вивільняє внутрішньоклітинне залізо.

Запаси заліза в організмі регулюються на рівні всмоктування заліза в кишечнику, оскільки в організмі відсутні фізіологічні процеси виведення зайвого заліза, крім втрати менструальної крові та за рахунок відлущення старих клітин слизової оболонки кишечнику або епідермальних клітин. Гепцидин синтезується головним чином у печінці, вважається ключовим регулятором запасів заліза шляхом пригнічення його всмоктування. Первинні розлади перевантаження залізом визначаються як спадковозумовлені або з аномально низьким рівнем гепцидину, або зі зниженою здатністю до зв’язування гепцидину з ФПН, трансмембранним білком, який експортує залізо поза клітиною. Вторинне перевантаження залізом може розглядатися як будь-який набутий стан дефіциту гепцидину внаслідок таких порушень, як порушення еритропоезу, збільшення кількості еритроцитів, через інше хронічне захворювання печінки та надмірне споживання алкоголю. З часом накопичення заліза може призвести до дисфункції роботи багатьох органів, включаючи печінку, підшлункову залозу, серце, суглоби та гіпофіз. Тож основною метою лікування СГ є своєчасне виявлення та лікування пацієнтів до ураження органів.

Метаболізм заліза

Поглинання заліза відбувається насамперед у дванадцятипалій кишці у вигляді гемового та негемового заліза. Для транспортування нерозчинного заліза через поперечну поверхню ентероцита залізо (Fe³⁺) переходить, за рахунок цитохрому В дванадцятипалої кишки, до низьковалентного заліза (Fe²⁺), яке потім транспортується в ентероцит двовалентним транспортером металу-1 (DMT1). Потрапивши всередину клітини, залізо може зберігатися у зв’язаному з феритином стані або може бути перенесеним через базолатеральну поверхню ентероцита за допомогою транс­портного білка ФПН. Експортний процес також включає фероксидазу, гефестин, які перетворюють Fe²⁺ назад у Fe³⁺. Цей крок необхідний, щоб залізо зв’язувалося з трансферином. Двовалентний трансферин є формою, в якій залізо доставляється до місць утилізації заліза, наприклад кісткового мозку. Перенесення заліза через ентероцит регулюється гепцидином завдяки його впливу на ФПН. Зв’язування гепцидину з ФПН сприяє засвоєнню останнього та його деградації в межах ентероцитів. Елімінація транспортера перешкоджає виходу заліза з клітини. Залізо, що затримується в ентероциті, потім виводиться, коли епітеліальна клітина сповільнюється в кінці терміну її життя.

Гепцидин, що синтезується в печінці у відповідь на рівень циркулюючого заліза, зв’язується з ФПН на макрофагах, кишково-­абсорбційних клітинах та інших тканинах. Далі ФПН засвоюється та деградує, що призводить до зменшення вивільнення заліза з клітин, зменшення передачі заліза через ентероцити та зниження мобілізації заліза з макрофагів. В умовах низького рівня гепцидину ці ефекти послаблюються, що призводить до посиленого вивільнення заліза з макрофагів, а також до збільшення кишкового засвоєння заліза. Фізіологічною відповіддю на дефіцит заліза є зниження вироблення гепцидину на рівні транс­крипції. Також гепцидин може бути індукований запальними цитокінами.

Класифікація гемохроматозу

Існує чотири основні типи СГ, які були класифіковані за ознакою впливу білків, що беруть участь у гомеостазі заліза. Найчастішою формою є СГ типу 1А, яка характеризується мутаційним переходом G до A у нуклеотиді 845 гена HFE, в результаті чого відбувається заміщення цистеїну на тирозин в амінокислоті 282 (C282Y).

Наступним відомим генетичним підтипом СГ є мутація H63D, яка не викликає значного перевантаження залізом, але може діяти як кофактор фенотипової експресії перевантаження залізом, насамперед у поєднанні з C282Y. Цей генотип C282Y/H63D класифікується як СГ типу 1В. Поширеність цієї мутації становить приблизно 2–4% серед пацієнтів північноєвропейського походження. Гетерозиготи можуть мати підвищені показники заліза, включаючи насичення трансферину залізом (НТЗ) та рівень СФ у сироватці крові. Однак пенетрантність розвитку клінічно значущого перевантаження залізом рідко відзначають серед пацієнтів із цим генотипом (0,5–2,0%), якщо не задіяні такі кофактори, як алкоголь або вірус гепатиту С (ВГС). Гомо- або гетерозиготні за мутацією H63D пацієнти не мають підвищеного ризику розвитку клінічного перевантаження залізом, порівняно з людьми без цієї мутації, хоча вони все ще можуть мати підвищення рівня НТЗ та СФ.

Третім генотипом є СГ типу 1С, який пов’язаний з мутацією S65C. Ця мутація може призвести до підвищення рівня заліза та СФ у крові, однак вона не викликає надлишок запасів тканинного заліза і, отже, може вважатися поліморфізмом без клінічного значення.

Інші генотипи СГ не пов’язані з геном HFE і мають значно нижчу поширеність. СГ типу 2, який також називають ювенільним гемохроматозом, пов’язаний із мутаціями гена HJV (СГ типу 2A) або геном печінкового протимікробного білка (HAMP) (СГ тип 2B) відповідно, що призводить до дефіциту гепцидину. Ця мутація зазвичай призводить до найтяжчої форми первинного перевантаження залізом і здебільшого виникає у осіб молодого віку. СГ типу 3 асоціюється з мутаціями гена рецептора трансферину 2 (TFR2), що також призводить до дефіциту гепцидину.

СГ типу 4A, відомий також як хвороба ФПН, — єдина аутосомно-­домінантна форма гемохроматозу через мутації у ФПН гені (SLC40A1). Мутація характеризується нормальним рівнем гепцидину та зменшеною експортною функцією ФПН, що призводить до внутрішньоклітинної затримки заліза. Клінічно СГ типу 4 проявляється низьким рівнем заліза у плазмі крові та нормальним/низьким рівнем сироваткового трансферину (СТ) та підвищеним рівнем СФ. При захворюванні цього типу найбільше вражається селезінка внаслідок високої активності ФПН на рівні макрофагів.

СГ типу 4B є формою перевантаження залізом внаслідок стійкості ФПН до гепцидину. Іншим рідкісним, але серйозним розладом перевантаження залізом, є ацерулоплазмінемія, викликана відсутністю фероксидазного ферменту церулоплазміну. Цей стан призводить до накопичення заліза в більшості органів, включаючи центральну нервову систему.

Епідеміологія

Поширеність СГ, асоційованого з HFE, аналогічна у США, Європі та Австралії, приблизно 1 випадок на 200–400 осіб. Найвища поширеність наявна у людей ірландського та скандинавського походження, тоді як найнижча — серед осіб африканського походження. Крім того, поширеність СГ, асоційованого з HFE, нижча серед представників європеоїдної раси, які не мають північноєвропейського походження, наприклад східноєвропейського або середземноморського. Захворюваність на СГ коливається від 1,5–3,0 випадку на 1 тис. осіб до 1,0 випадку на 200–400 осіб, хоча справжню захворюваність важко визначити, оскільки її можна оцінити лише у проведенні скринінгу новонароджених.

Скринінг

Загальний скринінг популяції на СГ не рекомендований. Рекомендація базується як на змінній поширеності гена C282Y серед різних етнічних груп населення, так і на неповному виявленні цієї мутації.

Запитання 1. Чи необхідно проводити скринінг на СГ родичів пацієнта першої лінії?

Рекомендується проведення вибіркового обстеження родичів першої лінії пацієнтів із СГ типу 1. Дослідження пацієнтів з СГ та їх сімей продемонстрували, що більшість гомозиготних родичів-пробандів демонструють біохімічну та клінічну експресію захворювання не тільки завдяки наявності генетичної мутації, але й загальним факторам навколишнього середовища, які можуть посилити прояви захворювання.

Рекомендація. Рекомендовано проходження скринінгу членам сім’ї та родичам першої лінії пацієнтів з СГ типу 1 (сильна рекомендація, помірна якість доказів).

Вторинне перевантаження залізом

Вторинне перевантаження залізом — явище надмірного поглинання та накопичення органом заліза, яке не пов’язане з однією з генетичних мутацій, що призводять до СГ типу 1–4. Найчастіше це пов’язано з анеміями, що призводять до накопичення заліза, такими як таласемія чи серповидноклітинна анемія та інші захворювання печінки. Додатковими умовами, які можуть призвести до вторинного перевантаження залізом, є злоякісні та хронічні запальні захворювання. Нижче коротко описані вторинні перевантаження залізом, пов’язані з іншими основними захворюваннями печінки, що може бути помилково прийняте за СГ.

Алкогольна залежність (АЗ). Хронічне споживання алкоголю пов’язане з підвищенням рівня СФ та НТЗ і внаслідок цього може призвести до збільшення запасів заліза в печінці через підвищене всмоктування заліза в кишечнику у пацієнтів із АЗ. Крім того, низькі рівні гепцидину також відзначаються при АЗ внаслідок індукованого етанолом зниження регулятора фактора транскрипції, що коригує експресію гепцидину. Таке зниження рівня синтезу гепцидину в печінці може бути одним із домінуючих механізмів перевантаження залізом при алкогольних захворюваннях печінки.

Неалкогольна жирова хвороба печінки. Пацієнти з неалкогольною жировою хворобою печінки часто мають підвищений рівень сироваткового НТЗ, СФ або обох. Термін «дисметаболічний» (dysmetabolic — DIOS), або «синдром печінкового перевантаження залізом, асоційований з інсулінорезистентністю» (insulin-resistance hepatic iron overload syndrome — IR-HIO), застосовувався у разі етіологічно невизначеного перевантаження печінки залізом, що характеризується високим рівнем СФ і нормальним вмістом сироваткового заліза.

ВГС. При обстеженні осіб з ВГС дуже часто виявляються скупчення заліза в печінці та перевантаження залізом, а 30–40% цих хворих мають підвищені рівні сироваткового заліза, СФ та НТЗ. Залізо може накопичуватися або у ретикулоендотеліальній системі (РЕС), в основному в клітинах Купфера, або в гепатоцитах.

Клінічні особливості

Складність діагностики пацієнтів з СГ полягає в різноманітності клінічних проявів захворювання. Втома і артралгія відносяться до найпоширеніших проявів та виникають на початку захворювання, однак до 18% чоловіків і 5% жінок можуть мати перевантаження печінки залізом за відсутності специфічних клінічних симптомів. Прояви хвороби зазвичай виникають раніше у представників чоловічої статі, ніж у жіночої, середній вік початку захворювання становить 40–50 років. У жінок клінічні прояви зазвичай з’являються у постменопаузальний період, внаслідок втрати заліза під час менструації, у період вагітності та годування грудьми, що компенсує підвищене всмоктування заліза за цей час. Зважаючи на відсутність кардинальних симптомів, клінічна підозра на СГ покладається насамперед на усвідомлення захворювання. Нижче розглянемо клінічні особливості СГ.

Печінка

Найчастіше при СГ типу 1 вражається печінка, а клінічні прояви можуть бути різноманітними, від безсимптомного підвищення рівня сироваткових амінотрансфераз, неспецифічного болю у правому верхньому квадранті живота до ускладнень кінцевої стадії хронічного захворювання печінки. Так, рівні СФ >1000 нг/мл значно підвищують ризики розвитку цирозу печінки, підвищене споживання алкоголю >60 г/добу підвищує ризик у 9 разів, а перевищення >80 г щоденного вживання — знижує виживаність. Основ­ним механізмом ураження тканин при СГ вважається окисний стрес, який порушує клітинні антиоксидантні механізми гепатоцитів.

Також за наявності поєднання СГ та цирозу печінки у пацієнтів відзначають підвищений ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК), що становить 45% смертності у цій популяції хворих. Відносний ризик утворення пухлини при СГ оцінюється між 20–200 нг/мл, а рівень СФ >2000 нг/мл свідчить про наявність високого ризику. За даними більшості досліджень, частота захворюваності на ГЦК у пацієнтів із цирозом печінки на фоні СГ становить приблизно 6–10%.

Рекомендації щодо менеджменту хворих на ГЦК із супутнім цирозом печінки відповідають рекомендаціям пацієнтів із цирозом печінки та іншими супутніми хронічними захворюваннями печінки. Однак ACG зазначає, що після завершення лікування, необхідно продовжити спостереження пацієнтів з ГЦК, цирозом печінки та СГ, оскільки рецидив ГЦК може розвинутися через роки після успішного лікування.

Запитання 2. Чи необхідно застосовувати спостереження пацієнтів із ГЦК? Чи слід використовувати діагностику ГЦК у пацієнтів із СГ та фіброзом <3-ї стадії?

Відсутні дані щодо ефективності скринінгу на ГЦК у пацієнтів із наявним СГ без цирозу печінки. Також обмежені кількома задокументованими випадками дані щодо виникнення ГЦК серед осіб без цирозу печінки. Тому невідомо, чи мають пацієнти з СГ та фіброзом <3-ї стадії ризик виникнення ГЦК.

Рекомендація. Рекомендовано не застосовувати рутинне спостереження за ГЦК серед пацієнтів із наявним СГ з фіброзом <3-ї стадії (умовна рекомендація, дуже низька якість доказів).

Серце

Незважаючи на те що серцеві симптоми внаслідок перевантаження залізом виявляють вкрай рідко, особливо при СГ типу 1, кардіоміопатія залишається другою провідною причиною смертності цих пацієнтів. Причиною цьому є те, що внаслідок накопичення заліза в серці можливий розвиток кардіоміопатії, рестриктивної/дилатаційної, аритмії, фібриляції передсердь та серцевої недостатності. Перевантаження залізом пов’язане з порушенням функції ендотелію та збільшенням товщини інтимного шару, що призводить до посилення окисного стресу. Спочатку пацієнти можуть мати задишку при напруженні від діастолічної дисфункції, що призводить до рестриктивного порушення гемодинаміки та підвищеного тиску наповнення, з пізнішими проявами систолічної дисфункції лівого шлуночка. Раптова смерть внаслідок серцевої аритмії та кардіоміопатії можлива серед пацієнтів із вираженим перевантаженням залізом.

Ендокринні прояви

Поширеність цукрового діабету (ЦД) серед хворих на СГ становить 13–23%. Наявність ЦД найкраще встановлено у пацієнтів із СГ типу 1. Згідно зі статистичними даними, ЦД становить вищу поширеність серед осіб із СГ типу 1, тоді як знижену толерантність до глюкози виявляють частіше серед осіб молодого віку із СГ типу 1 та 3. Що стосується СГ типу 4, то ЦД спостерігається у 25% популяції цих хворих. Патогенез ЦД при СГ передбачає ураження β-острівцевих клітин підшлункової залози через накопичення заліза та розвиток печінкової резистентності до інсуліну через супутнє ураження печінки.

Вторинний гіпогонадизм (або гіпогонадотропний гіпогонадизм) є найпоширенішим недіабетичним ендокринним розладом при СГ, що виникає внаслідок накопичення заліза в гіпофізі та призводить до порушення його функції, і найчастіше виникає при юнацькому СГ. У чоловіків спричиняє імпотенцію, втрату лібідо та остеопорозу, а у жінок — аменорею чи передчасну менопаузу.

Опорно-руховий апарат

Артропатія розвивається у пацієнтів із СГ, переважно у другому та третьому метакарпофалангеальних суглобах. Також можуть бути задіяні проксимальні міжфалангові суглоби, суглоби зап’ястя, ліктьові суглоби, суглоби плеча і стегна. Зазвичай артропатія проявляється симетрично і може бути моно- або поліартикулярною. Клінічні прояви СГ-асоційованого артриту подібні до остеоартриту і хвороби накопичення пірофосфату кальцію. Однак СГ-асоційований артрит можна рентгенологічно відрізнити від захворювання накопичення пірофосфату кальцію за його специфічним ураженням другого та третього метакарпофалангеальних суглобів та гачкоподібним остеофітом головки метакарпуса.

Шкірні прояви

Однією з ранніх шкірних ознак при СГ може бути гіперпігментація. Відкладення заліза у шкірі призводить до посилення вироблення меланіну та його відкладення у шкірі, відповідно це призводить до появи бронзового відтінку шкіри. Гіпермеланотична пігментація шкіри зазвичай є генералізованою, але часто локалізується на обличчі, шиї, розгинальних поверхнях передпліч, внутрішній поверхні кистей рук, гомілках і статевих органах. Найкраще його ідентифікувати, порівнявши розгинальну поверхню передпліччя зі шкірою здорової людини.

Інші прояви

Найпоширенішим неспецифічним симптомом СГ є втома, вираженість якої може варіювати від легкої до виснажливої. Також пацієнти з СГ можуть мати порушення з боку імунної системи, оскільки перевантаження залізом впливає на порушенням регуляції клітин CD⁸⁺, що може спричиняти ріст певних бактерій, включаючи Listeria monocytogenes, Yersinia enterocolitica, Escherichia coli та Vibrio vulnificus. Іноді можливе виникнення паркінсонізму, хореї та тремору внаслідок відкладення заліза у головному мозку.

Діагностика

Визначення вмісту заліза

Первинна оцінка пацієнтів із СГ включає проведення вимірювання рівня заліза в сироватці крові, визначення рівнів СТ, СФ та ЛЗЗ. Визначення рівня СТ є найкращим скринінгом тестом, адже СТ, який >45%, визначає 97,9–100% гомозигот, хоча можлива частка пацієнтів молодого віку, в яких рівень СТ становитиме <45%. Також бувають випадки СГ, коли підвищений рівень СФ, а СТ відповідає нормі, особливо при перевантаженні залізом, не пов’язаним із СГ.

СФ є важливим прогностичним фактором перебігу фіброзу печінки, однак він не є специфічним скринінговим тестом, оскільки гіперферитинемія може бути наявна і при інших патологіях, включаючи алкогольні захворювання печінки, ВГС та неопластичні захворювання.

ЛЗЗ є зворотним значенням СТ і може бути проведено як одноетапний автоматизований тест. У широкомасштабних скринінгових дослідженнях популяції показано, що ЛЗЗ за діагностичною точністю є порівнянною з СТ і може використовуватися як альтернативний скринінговий тест для виявлення пацієнтів із СГ. ЛЗЗ <26 мкмоль/л має чутливість 90% та специфічність 90% для виявлення гомозиготності за геном C282Y.

Генетичне тестування

У 1996 р. J.N. Feder та співавтори повідомили про ідентифікацію гомозиготної мутації в новому гені MHC (major histocompatibility complex — головний комплекс гістосумісності) класу I-подібного типу, який був наявний у 83% осіб із клінічно визначеним СГ. Після цього відкриття генотипізація мутацій HFE (C282Y) тепер є стандартною частиною оцінки пацієнтів, у яких підозра на СГ формується на підставі клінічних ознак або заснована на виявленні підвищеного рівня заліза.

H63D та S65C — дві інші загальноописані мутації HFE, і під час діагностики СГ можливе клінічне тестування на всі три мутації HFE. Однак мутація H63D є більш поширеною, ніж C282Y, і трапляється у більшості популяцій у всьому світі, з найбільшою поширеністю серед європеоїдної раси, а мутація S65C — рідше, ніж C282Y або H63D, частота гетерозигот близько 2% серед осіб європеоїдної раси. Ні гомозиготна, ні гетерозиготна мутація H63D або S65C не є причиною патологічного перевантаження залізом.

Рекомендація. Рекомендовано особам, які мають мутації H63D або S65C та не мають мутації у C282Y, пам’ятати про те, що вони не мають підвищеного ризику розвитку перевантаження залізом (умовна рекомендація, дуже низька якість доказів).

Запитання 3. Чи необхідно застосовувати тестування генів при гемохроматозі, не пов’язаному з мутацією гена HFE?

Іноді виявляють пацієнтів із наявними фенотипічними даними про перевантаження залізом, однак у них відсутні мутації гена HFE. Деякі дослідження свідчать про те, що існує зв’язок між мутацією генів, що кодують гемоювелін, гепцидин, ФПН та рідкісною формою перевантаження залізом. Однак ці розлади виявляють дуже рідко. Так, мутація в гемоювеліні трапляється з частотою 1 випадок на 5–6 млн осіб, а мутація гепцидину — ще рідше. Автори рекомендують, перш ніш проводити діагностику на гемохроматоз, не пов’язаний із мутацією HFE, виключити альтернативні механізми перевантаження залізом.

Рекомендація. Не рекомендоване проведення подальших генетичних тестів, окрім пов’язаних з алелями C282Y та H63D.

Біопсія печінки

Проведення біопсії печінки дає можливість визначити стадію фіброзу печінки, особливо серед гомозиготних пацієнтів за C282Y, які мають значення СФ >1000 нг/мл. Серед гомозигот C282Y із значенням СФ <1000 нг/мл біопсія печінки не показана, при відсутності факторів ризику цирозу. Однак якщо у пацієнта наявні клінічні ознаки перенесеного фіброзу на основі фізичного обстеження, лабораторних досліджень або візуалізації, може бути розглянуто проведення біопсії печінки.

Гістохімічне фарбування зразка біопсії печінки проводиться за допомогою гематоксиліну та еозину, трихромної плями Массона для визначення стадії фіброзу та реакції Перлса з метою виявлення та характеристики розподілу заліза, що накопичилося. Біопсія печінки дозволяє визначити печінкову концентрацію заліза (ПКЗ) або печінковий індекс заліза (ПІЗ), щоб відрізнити гомозиготу C282Y від складних гетерозигот. Крім того, враховуючи змінну проникнення СГ, ПКЗ може допомогти визначити довгостроковий ризик розвитку цирозу і як показник загальних запасів заліза в організмі при анеміях, що накопичують залізо.

МРТ

Ще одним методом діагностики СГ є МРТ, яка може бути використана для діагностики перевантаження залізом внаслідок СГ та для оцінки ПІЗ.

Запитання 4. Чи доцільно використовувати МРТ замість біопсії печінки для оцінки вмісту заліза в печінці?

Біопсія печінки дає пряму оцінку ПІЗ, а також може бути використана при визначенні стадії фіброзу та виключенні супутніх захворювань. Однак це несе невеликий, але відчутний ризик ускладнень, включаючи кровотечу та перфорацію, а також можливість варіабельності вибірки, що призводить до неправильних тлумачень результатів. Використовуючи спеціальне програмне забезпечення для кількісного визначення заліза, МРТ може неінвазивно оцінювати ПІЗ та розрізняти первинне/вторинне перевантаження залізом на основі поглинання заліза в РЕС.

Рекомендація. Рекомендовано для оцінки ПКЗ використовувати МРТ без контрасту як неінвазивний діагностичний тест у гомозигот, що не належать до C282Y, при підозрі на перевантаження печінки залізом. Якщо у пацієнта наявна потреба у визначенні стадії фіброзу або для оцінки альтернативних захворювань печінки, то кращим методом діагностики є біопсія печінки (умовна рекомендація, низька якість доказів).

Лікування

Рекомендовано розпочинати лікування у гомозигот С282Y за наявності підвищених рівнів СФ >300 нг/мл у чоловіків і >200 нг/мл у жінок та рівнем НТЗ ≥45%. Гомозиготні пацієнти із рівнем СФ у межах норми навряд чи матимуть клінічно виражене перевантаження залізом пізніше в житті, тому вони можуть контролюватися за допомогою серійної оцінки рівня амінотрансферази печінки та рівня СФ.

Для гетерозигот (C282Y/H63D) ризик розвитку клінічно значущого перевантаження заліза низький на основі лише мутації генотипу HFE, хоча фіброз печінки може розвиватися при наявності супутнього захворювання, такого як неалкогольна жирова хвороба печінки, ЦД або АЗ. Тому такі фактори ризику повинні бути оцінені до початку лікування. У гетерозигот може бути розглянута біопсія печінки для виключення вторинних порушень печінки або для оцінки ПІЗ та стадії фіброзу, особливо серед осіб із СФ >1000 нг/мл. Для складних гетерозигот або H63D-гомозигот із наявним підвищеним ПІЗ при біопсії можна розпочинати вилучення заліза.

Флеботомія

Цей метод лікування вперше описано 70 років тому, і він досі залишається основним способом терапії при СГ. Після того як буде прийнято рішення про проведення флеботомії, приступають до початкової фази, яка характеризується щотижневим вилученням 500 мл крові. Щотижня можна вилучати менші обсяги крові або збільшити інтервал між сеансами, хоча це подовжить час, необхідний для мобілізації надлишку заліза. Під час курсу флеботомії обов’язковим є проведення вимірювання рівнів гемоглобіну до та після лікування, нормальним вважається рівень гемоглобіну >11 г/дл. Також необхідно під час курсу флеботомії щомісячно визначати рівень СФ до досягнення цільового рівня СФ 50–100 нг/мл.

Після того як СФ досяг свого цільового рівня, початкова індукційна фаза лікування закінчується і починається наступна фаза — підтримки, мета якої — підтримка рівня СФ близько 50 нг/мл, а частота флеботомії зазвичай становить 3–4 рази на рік.

Пацієнтам із СГ необхідно уникати добавок вітаміну С, оскільки аскорбінова кислота підвищує всмоктування заліза. Усунення червоного м’яса та інших джерел харчового заліза не потрібно пацієнту, який проходить флеботомію, хоча систематичний огляд припускає, що обмеження заліза в їжі може зменшити кількість крові, яку потрібно буде вилучити.

Блок 2. Консультація пацієнтів, яким була проведена флеботомія

• Очікується, що флеботомія буде проводитися щотижня з вилученням близько 500 мл крові кожного сеансу.
• Мета флеботомії полягає у зниженні СФ до цільового рівня 50–100 нг/мл.
• Крім моніторингу СФ, необхідно проводити контроль рівня гемоглобіну, цільовий рівень якого повинен становити >11 г/дл.
• Рекомендовано після досягнення цільового рівня СФ знизити частоту флеботомії до 3–4 разів на рік.
• Не рекомендовано обмежувати харчове залізо під час флеботомії.
• Рекомендовано уникати добавок заліза та вітаміну С.
• Лікування флеботомією знизить ризик розвитку ускладнень, пов’язаних із захворюваннями або раком печінки.
• При флеботомії можуть покращитися рівні печінкових амінотрансфераз, прояви з боку серця та синдром втоми.
• Проведення флеботомії не знизить частоту та вираженість проявів ЦД, артралгії та гіпогонадизму.
• Лікування методом флеботомії не заважає пацієнту бути донором крові.

Кров, вилучена за методом флеботомії, використовувалася для переливання пацієнтам, які проходили індукційну та підтримувальну терапію. Однак не існує універсальних рекомендацій щодо використання крові пацієнтів із СГ для донорства. У багатьох банках крові не приймають кров пацієнтів із СГ.

Вплив флеботомії на прояви СГ

Проведені дослідження, які визначали вплив флеботомії на фіброз печінки та портальну гіпертензію. В результаті виявилося, що флеботомія позитивно впливає на регресію фіброзу після виведення зайвого заліза. Про ці покращення повідомлялося переважно у пацієнтів із легким та середнім рівнем фіброзу на початковому рівні.

Кардіоміопатія. При флеботомії можливе покращення кардіо­міопатії, спричиненої СГ, однак інформація обмежена.

ЦД, артропатія та гіпогонадизм. Перебіг цих захворювань не змінюється після проведення флеботомії.

Шкіра. Після проведеного курсу флеботерапії відбувається повільний регрес пігментації.

Рекомендація. Рекомендовано використання флеботомії як першої лінії в терапії пацієнтів із СГ, що визначаються гомозиготністю C282Y або гетерозиготністю C282Y/H63D (сильна рекомендація, помірна якість доказів).

Основним результатом флеботомії є досягнення рівня СФ 50–100 мкг/дл. Деякі клінічні прояви не покращуються при серійній флеботомії, включаючи цироз, артропатію, ЦД та гіпогонадизм.

Хелатна терапія

На сьогодні існує три хелатні препарати, затверджені Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (U.S. Food and Drug Administration — FDA) для лікування у разі вторинних перевантажень залізом: дефероксамін, деферипрон та деферазирокс:

• Дефероксамін дозволений для лікування у разі вторинних перевантажень залізом при таласемії і застосовується як підшкірна чи внутрішньовенна інфузія, дозується 20–60 мг/кг/добу протягом 8–24 год та вводиться 5–7 разів на тиждень. Побічні ефекти включають ретинопатію і токсичний вплив на слух.
• Деферипрон є пероральним хелатним препаратом, який застосовують у дозі 75–100 мг/кг/добу за 3 прийоми. До знач­них побічних ефектів деферипрону відносяться нейтропенія та агранулоцитоз.
• Деферазирокс — пероральний хелатний препарат, який має побічні ефекти, включаючи розлад шлунково-кишкового тракту, висип, підвищення рівня амінотрансферази та ниркову токсичність, які можуть виникати у більше ніж 10% усіх пацієнтів.

Запитання 5. Чи необхідно призначати хелатну терапію пацієнтам із СГ з наявною непереносимістю серійної флеботомії?

У невеликих клінічних випробуваннях показано, що хелація заліза виявляється ефективною при лікуванні пацієнтів із СГ. В одному дослідженні 49 гомозигот із рівнем СФ 300–2000 нг/мл були рандомізовані для отримання деферазироксу у дозах 5–15 мг/кг/добу. Після 48 тиж лікування рівень СФ знизився на 63,5; 74,8 та 74,1% для доз 5; 10 та 15 мг/кг/добу відповідно. Однак при прийомі деферазироксу в дозі 15 мг/кг/добу побічні ефекти, включаючи підвищення рівнів амінотрансфераз та креатиніну, були більш поширеними.

Недавно проведено аналіз другої фази дослідження за участю 10 пацієнтів з CГ, які мали непереносимість або були рефрактерними до флеботомії. У дослідженні оцінювали ефект лікування деферазироксом у дозі 10 мг/кг/добу. У результаті після 12 міс лікування деферазироксом відзначали зниження рівня СФ та ПІЗ.

Тому ACG рекомендує застосовувати хелацію заліза як терапію другої лінії для лікування у разі СГ пацієнтів, які мають непереносимість флеботомії або коли флеботомія небезпечна для життя, наприклад у осіб із вираженою анемією або застійною серцевою недостатністю. Хелація не рекомендована як терапія першої лінії, адже флеботомія має вищу ефективність у терапії при СГ та менші побічні прояви.

Рекомендація. Не рекомендовано застосовувати хелацію як терапію першої лінії у пацієнтів із СГ (сильна рекомендація, низька якість доказів).

Рекомендовано призначати хелатну терапію як першу лінію пацієнтам із наявними протипоказаннями до проведення флеботомії (сильна рекомендація, низька якість доказів).

Еритроцитаферез

Альтернативним методом флеботомії є проведення еритроцитаферезу. Цей метод особливо рекомендується пацієнтам із гіпопротеїнемією або тромбоцитопенію, адже при ньому вибірково видаляються лише еритроцити, а інші компоненти крові (білки плазми крові, фактори згортання крові і тромбоцити) повертаються до кров’яного русла, за одну процедуру можливе видалення 1000 мл еритроцитів (при флеботомії — 200–250 мл). Також еритроцитаферез може бути індивідуалізований за масою тіла, статтю, гематокритом та загальним обсягом крові, щоб підвищити його ефективність, що зумовить зменшення кількості необхідних процедур лікування.

Рекомендована частота еритроцитаферезу становить один раз на 2–3 тиж, залежно від рівня гемоглобіну пацієнта. Об’єм еритроцитів, який потрібно вилучити, зазвичай становить від 350 до 800 мл. Мінімальний цільовий рівень гемоглобіну після процедури повинен бути >10 мг/дл. Для вилучення більшого об’єму еритроцитів рекомендується під час першої процедури лікування замінити 30% обсягу вилучених еритроцитів ізотонічним сольовим розчином. Найчастішими побічними реакціями при проведенні еритроцитаферезу є реакції на цитрат, який використовується як антикоагулянт, включаючи м’язові спазми, парестезії та нудоту.

Інгібітори протонної помпи

Кислота у шлунку відіграє важливу роль у виділенні негемового заліза, основної форми заліза в більшості продуктів харчування. Інгібітори протонної помпи пригнічують абсорбцію заліза у пацієнтів з СГ і, отже, зменшують кількість флеботомій, необхідних для підтримки СФ нижче цільових рівнів.

Рекомендація. Не рекомендоване рутинне використання інгібіторів протонної помпи як основного методу лікування пацієнтів із СГ (сильна рекомендація, низька якість доказів).

Запитання 6. Чи доцільно застосовувати трансплантацію печінки особам із СГ для зниження смертності/підвищення виживаності?

Трансплантацію печінки слід розглянути у пацієнтів із СГ з кінцевою стадією захворювання або ГЦК.

Рекомендація. Рекомендовано використовувати трансплантацію печінки пацієнтам, які мають декомпенсований цироз або ГЦК (сильна рекомендація, низька якість доказів).

Прогноз

Визначальним фактором прогнозу при СГ є наявність цирозу печінки на момент встановлення діагнозу. У ретроспективному дослідженні G. Strohmeyer та співавторів (1988) повідомлено, що сукупна виживаність хворих на СГ без цирозу не відрізняється від загальної популяції, тоді як виживаність пацієнтів із СГ та цирозом значно знижується.

Список використаної літератури

• Feder J.N., Gnirke A., Thomas W. et al. (1996) A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis. Nat. Genet., 13(4): 399–408.
• Кowdley K., Brown K., Ahn J. (2019) ACG Clinical Guideline Hereditary Hemochromatosis. Am. J. Gastroenterol., 114(Iss. 8): 1202–1218, doi: 10.14309/ajg.0000000000000315.
• Strohmeyer G., Niederau C., Stremmel W. (1988) Survival and causes of death in hemochromatosis: Observations in 163 patients. Ann. NY Acad. Sci., 526: 245–57.

Анна Хиць