Підсумки 2019: що змінилось у світовій медицині

Метформін залишає першу лінію терапії цукрового діабету (ЦД) у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями (ССЗ)

Зміни фармакотерапії ЦД 2-го типу (ЦД2) намічалися вже давно. Результати дослідження DECLARE-TIMI 58 дозволили уточнити користь від прийому дапагліфлозину пацієнтами з ЦД2, серцевою недостатністю (СН) і хронічною хворобою нирок (ХХН). Результати REWIND дозволили доповнити список агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) дулаглутидом, препаратом, який позитивно впливає на перебіг ССЗ.

«Останні п’ять років були найбільш захоплюючим часом у дослідженні ЦД, — зазначив голова Робочої групи Європейського товариства кардіологів (European Society of Cardiology — ESC) професор Франческо Косентіно (Francesco Cosentino) з Каролінського університету, Солна, Швеція (Karolinska Institutet, Solna, Swedish). Вперше в історії вивчення ЦД ми маємо дані декількох великих досліджень ССЗ. Вони свідчать про переваги застосування гіпоглікемічних препаратів для пацієнтів із ССЗ або при високому і дуже високому ризику їх розвитку. Ми дійсно стикаємося із серйозною зміною парадигми», — говорить професор Ф. Косентіно. «Ймовірно, це найбільше досягнення з моменту відкриття інсуліну в 1924 р.», — продовжує думку голова Робочої групи від Європейської асоціації з вивчення діабету (European Association for the Study of Diabetes — EASD) професор Пітер Грант (Peter Grant) з Університету Лідса, Велика Британія (University of Leeds, Leeds, UK).

ESC і EASD пішли далі. Так, у нових рекомендаціях 2019 р.(Cosentino F. et al., 2019), представлених восени на Конгресі ESC в Парижі, метформін «виведений» за межі призначень всім пацієнтам з ЦД2 (рисунок).

Рисунок. Алгоритм лікування пацієнтів із ЦД 2-го типу і ССЗ

ASСVD — ССЗ, пов’язані з атеросклеротичним ураженням судин; HbA1c — глікований гемоглобін, цільовий рівень до 7%; і-SGLT2 — інгібітор натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу (SGLT2); ар-ГПП-1 — агоніст рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1; ГГП — гіпоглікемічні препарати; і-ДПП-4 — інгібітор дипептидилпептидази-4; п-СС — препарати сульфонілсечовини; ССС — серцево-судинна система; ССР — серцево-судинний ризик; ТЗД — препарати тіазолідиндіони.

Препаратами першої лінії для пацієнтів із високим і дуже високим ризиком розвитку ССЗ стали деякі інгібітори натрій-глюкозного котранспортера 2-го типу (SGLT2) і агоністи ГПП-1.
Раніше у стартовій терапії лідирував метформін, який тепер рекомендований як препарат першої лінії тільки для пацієнтів без ССЗ із наявними надмірною масою тіла і помірним серцево-судинним ризиком. Для пацієнтів, які мають ССЗ, високий або дуже високий ризик (таблиця), препаратами першої лінії рекомендовані інгібітори SGLT2 та агоністи ГПП-1. Також у рекомендаціях зазначені цільові рівні глікованого гемоглобіну (до 7%) та ліпідів для пацієнтів із ЦД.

Ключові положення рекомендацій 2019 ESC/EASD щодо лікування ЦД у пацієнтів із ССЗ

ESC спільно з EASD випустили нові рекомендації з лікування і профілактики ССЗ у пацієнтів з ЦД (Cosentino F. et al., 2019), які були представлені 31 серпня 2019 р. на Всесвітньому кардіологічному конгресі (World Congress of Cardiology).

На зміну первинної та вторинної профілактики приходить класифікація ризику розвитку ССЗ: помірний, високий і дуже високий (див. таблицю).

Основні положення рекомендацій

• Емпагліфлозин, канагліфлозин і дапагліфлозин зменшують частоту і вираженість серцево-судинних подій у пацієнтів із ЦД2 і ССЗ, з дуже високим/високим ризиком ССЗ.
• Ліраглутид, семаглутид і дулаглутид зменшують частоту і вираженість серцево-судинних подій у пацієнтів із ЦД2 і ССЗ, з дуже високим/високим ризиком ССЗ.
• Метформін слід призначати пацієнтам з ЦД2 та без/з помірним ризиком розвитку ССЗ.
• Ацетилсаліцилова кислота (АСК) для первинної профілактики ССЗ не рекомендується пацієнтам із помірним ризиком розвитку ССЗ.
• При фібриляції передсердь слід віддавати перевагу новим пероральним антикоагулянтам.

Протидіабетичний препарат ефективний у лікуванні серцевої недостатності (СН) у пацієнтів без ЦД

Центр серцево‑судинних досліджень Університету Глазго, Великобританія (Cardiovascular Research Centre, University of Glasgow, Glasgow, United Kingdom), провів дослідження DAPA-HF (McMurray J.V. et al., 2019), метою якого було вивчення ефекту дапагліфлозину у пацієнтів із СН та зменшеною фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ).

Результати дослідження DAPA-HF показали, що інгібітор SGLT2 дапагліфлозин був ефективним у пацієнтів із хронічною СН та зниженою ФВ. Зазначений ефект спостерігався у пацієнтів із/без ЦД.

У ході спостереження, медіана тривалості якого досягала 18 міс, несприятливі результати, включені в основний комбінований показник частоти СН і смертності від ускладнень ССЗ у групі дапагліфлозину і групі плацебо, розвинулися у 16,3 і 21,2% хворих відповідно (відношення ризику (ВР) 0,74 при 95% довірчому інтервалі (ДІ) 0,65–0,85; p<0,001). Частота розвитку першого ускладнення СН у групі дапагліфлозину і групі плацебо досягала 10,0 і 13,7% відповідно (ВР 0,70 при 95% ДІ 0,59–0,83). Від ускладнень ССЗ у групі дапагліфлозину і групі плацебо померли 9,6 і 11,5 хворих відповідно (ВР 0,83 при 95% ДІ 0,71–0,97). Причому дані, отримані у підгрупі хворих на ЦД2, були подібні до таких у підгрупі хворих без ЦД.
Тож на прикладі 4744 учасників вдалося показати, що застосування дапагліфлозину при додаванні до стандартної схеми лікування у пацієнтів із СН і зниженою ФВ зумовлює зниження ризику ускладнення СН і смерті від ускладнень ССЗ, а також зменшення вираженості клінічних проявів СН.

Міжнародна федерація діабету (Іnternational Diabetes Federation — IDF): епідемія ЦД починає відступати

IDF у 2019 р. випустила 9-те видання Всесвітнього діабетичного атласу (IDF diabetes atlas). Дані з нього були представлені на конгресі IDF, який пройшов у Пусані, Південна Корея, 2–6 грудня 2019.

Експерти відзначають, що темпи зростання захворюваності на ЦД починають поступово знижуватися, принаймні у країнах із високим рівнем доходу. Найбільше зростання захворюваності припало на період 1990–2005 рр.

Найбільш значуща статистика:

• Кількість хворих на ЦД віком 20–79 років на 2019 р. становила приблизно 463 млн осіб, з яких більше половини не знають про своє захворювання. Серед пацієнтів віком <65 років ЦД становить близько 136 млн осіб.
• Фахівці передбачають, що при збереженні поточних трендів урбанізації та приросту населення чисельність хворих на ЦД у 2025; 2030 і 2045 р. становитиме 438; 578 і 700 млн відповідно.
• До кінця 2019 р. загальна сума витрат на лікування ЦД досягне 760 млрд дол. США, що становить близько 10% усіх витрат на охорону здоров’я. Країнами з найбільшими витратами на лікування ЦД в 2019 р. стали США, Китай і Бразилія.
• Людей віком 20–79 років, які мають порушення толерантності до глюкози, у світі близько 374 млн.
• Смертність унаслідок ЦД за 2019 р. становила 4,2 млн, або 11,3% усіх смертей у світі.
• Статистика щодо ЦД 1-го типу майже повністю представлена дітьми і підлітками та становить понад 1,1 млн осіб по всьому світу.

Однак поточні тенденції стабілізації захворюваності на ЦД у деяких країнах не означають, що можна припинити превентивну роботу, яка дала такі результати.

АСК поза первинної профілактики ССЗ

У рамках спільного американо-австралійського проєкту ASPREE (Desideri G., Ferri C., 2019) проведено дослідження, яке полягало у вивченні впливу АСК на запобігання ССЗ та ймовірність виникнення кровотеч у людей віком ≥70 років.

У результаті було виявлено, що застосування АСК у дозі 100 мг щодня протягом 5 років не подовжило тривалості життя без інвалідності, але порівняно з плацебо призвело до підвищення ризику кровотеч. Також встановлено підвищення частоти смертності від злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту на фоні антиагрегантної терапії АСК.

Таким чином, дослідження ASPREE змістило баланс від застосування АСК для первинної профілактики ССЗ у бік ризику кровотеч. У нових рекомендаціях Американська колегія кардіологів (American College of Cardiology — ACC) та Американська кардіологічна асоціація (American Heart Association — AHA) оголосили про завершення ери профілактичного призначення АСК для первинної профілактики захворювань серця і судин.

Ключові положення рекомендацій з первинної профілактики ССЗ 2019 ACC/AHA:

• АСК: рекомендовано для первинної профілактики ССЗ у дорослих осіб віком 40–75 років, які мають високий ризик ССЗ, але низький ризик кровотеч.
• Оцінка 10-річного ризику ССЗ: рекомендована дорослим пацієнтам віком 40–75 років для прийняття рішення щодо первинної профілактики; в цьому може допомогти оцінка інших факторів ризику, наприклад визначення кальцію в коронарних артеріях.
• ЦД: для пацієнтів з ЦД2 вирішальне значення мають модифікація способу життя, харчування та виконання рекомендацій щодо фізичного навантаження.
• Фізична активність: сумарно повинна становити не менше 150 хв/тиж (помірної інтенсивності) і 75 хв/тиж (високої інтенсивності).
• Статини: перша лінія первинної профілактики атеросклеротичних ССЗ у пацієнтів з рівнем холестерину ліпопротеїнів низької щільності >190 мг/дл, пацієнтів з ЦД і ризиком ССЗ.
• Артеріальний тиск: цільовий рівень повинен становити <130/80 мм рт. ст.

Нова хвороба EVALI

У серпні 2019 р. у 14 американських штатах медики зафіксували понад 100 випадків незвичайної хвороби легень (Siegel D.A. et al., 2019). Симптомами захворювання були утруднене дихання, біль у грудній порожнині та лихоманка. За словами медичних працівників, пацієнти скаржилися на кашель, задишку. Ураження легень було пов’язане з вейпінгом або курінням електронних сигарет. Цьому захворюванню дали назву EVALI (e-cigarette, or vaping, product use associated lung injury), що в перекладі означає «травма легень, пов’язана зі вживанням електронних сигарет або продуктів вейпінгу».

На кінець 2019 р. у США зареєстровано 2291 випадок EVALI, 48 з яких закінчилися летальним кінцем (станом на 3 грудня 2019 р.). Однак захворювання не відступає, а з кожним новим днем з’являються все нові випадки EVALI.

Пошкодження легень класифіковано як гострий фібринозний пневмоніт, дифузне альвеолярне ураження чи пневмонія. Причина поразки поки що невідома, однак аналіз бронхоальвеолярного лаважу виявив ацетат вітаміну Е в усіх зразках. На сьогодні EVALI вважається діагнозом виключення. І специфічні тести або маркери цього захворювання поки відсутні, фахівці рекомендують ретельно збирати анамнез, особливо в осіб молодого віку. Особ­ливість перебігу EVALI криється в тому, що на початку захворювання переважають легкі симптоми, які погіршуються протягом 48 год. Необхідно виключити інфекції, викликані респіраторними вірусами, Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, ендемічні мікози й опортуністичні інфекції.

Особливості анамнезу EVALI

• 95% пацієнтів з EVALI спочатку відчувають респіраторні симптоми (кашель, біль у грудях, задишка).
• 77% мають симптоми ураження шлунково-кишкового тракту (біль у животі, нудота, блювання, діарея).
• У частини пацієнтів ураження шлунково-кишкового тракту передувало розвитку респіраторних симптомів.
• У 85% — лихоманка, озноб, втрата маси тіла.

Госпіталізація рекомендується при насиченні крові киснем (SpO₂) <95% або при респіраторних розладах. Амбулаторне лікування можна розглядати у клінічно стабільних пацієнтів, спостереження яких можливе протягом 24–48 год після первинної діагностики, при SpO₂ ≥95%.

При лікування EVALI необхідне емпіричне призначення протимікробних засобів, в тому числі противірусних. Лікування глюкокортикоїдами зумовило поліпшення у 82% випадків; однак не рекомендується застосування глюкокортикоїдів при грибковій пневмонії. Також рекомендується раніше починати антимікробне лікування при виявленні ознак і симптомів пневмонії, відповідно до чинних клінічних рекомендацій, а також під час сезону необхідно виключати грип у всіх пацієнтів з EVALI, противірусне лікування має проходити відповідно до діючих клінічних рекомендацій.

Сартанова трагедія

У минулому році ситуація з виявленням домішок-канцерогенів у препаратах групи сартанів (інгібітори рецепторів ангіотензину ІІ) здавалася винятком з правил (U.S. Food and Drug Administration, 2019). Однак Управління з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (U.S. Food and Drug Administration — FDA) періодично повідомляло про виявлення нових домішок у цій групі препаратів. Починаючи з липня 2018 р. описано чотири потенційно небезпечні речовини. Четвертий за рахунком канцероген виявлено у валсартані — це диметилформамід (DMF). З липня 2019 р. світові організації повідомили про N-нітрозодиметиламін (NDMA), N-нітрозодиетиламін (NDEA) і нітрозо-N-метил-4-аміномасляну кислоту (NMBA), які виявлені у препаратах валсартану, ірбесартану і лозартану.

FDA спочатку припускало, що причина домішок NDMA у сартанах криється в порушеннях технології у виробника. І розслідування FDA підтвердило цю гіпотезу. Виявилося, що домішки утворюються у присутності певних хімічних речовин і умов синтезу цієї субстанції. Вони можуть виникати при використанні забрудненої сировини — розчинників, каталізаторів, особливо при їх повторному використанні. Також виявлено NDMA в ранітидині. Усі ці препарати були відкликані з фармацевтичного ринку США, Канади, Південної Кореї, Індії та Росії.

Можливо, в цій історії можна було б поставити крапку, аби не заява директора FDA Джанет Вудкок (Janet Woodcock), яка 5 грудня 2019 р. повідомила про виявлення домішок канцерогенів у деяких препаратах метформіну. На сьогодні FDA проводить оцінку потенційно небезпечних речовин у протидіабетичних препаратах.

Список використаної літератури

• Cosentino F., Grant P.J., Aboyans V. et al. (2019) ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed incollaboration with the EASD. Eur. Heart J., 00: 1–69. doi: 10.1093/eurheartj/ehz486.
• Desideri G., Ferri C. (2019) Aspirin for primary prevention in elderly hypertensive patients: to treat or not to treat? J. Hypertens., 37(6): 1154–1156. doi: 10.1097/HJH.0000000000002059.
• Іnternational Diabetes Federation (2019) IDF diabetes atlas, IDF.
• McMurray J.V., Scott D.S., Inzucchi S.E. et al. (2019) Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N. Engl. J. Med., 381: 1995–2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303.
• Siegel D.A., Jatlaoui T.C., Koumans E.H. et al. (2019) Interim Guidance for Health Care Providers Evaluating and Caring for Patients with Suspected E-cigarette, or Vaping, Product Use Associated Lung Injury — United State. Morb. Mortal. Wkly Rep. (MMWR), 68(41): 919–927.
• U.S. Food and Drug Administration (2019) Dr. Reddy’s Confirms its Voluntary Nationwide Recall of All Ranitidine Products in the U.S. Market. FDA, Oct 23.

Анна Хиць