Як відомо, Клуб ендокринологічних новацій — це унікальний дискусійний, інформаційний та суспільний простір для лікарів, які живуть у різних регіонах та яким не байдужі пацієнти з ендокринною патологією. Ні місце проживання, ні вік, ні власні переконання — ніщо не може розділити учасників Клубу, адже їх об’єднує бажання вдосконалення української ендокринології та запровадження європейських норм й стандартів лікування.
Засідання Клубу розпочалося з привітань учасників його засновником, доктором медичних наук, професором, членом-кореспондентом Національної академії медичних наук України, завідувачем кафедри діабетології Національної медичної академії післядипломної освіти (НМАПО) імені П.Л. Шупика Борисом Маньковським. Учасників попросили за допомогою електронних пультів відповісти на різні запитання: від з’ясування мети відвідування, теоретичних аспектів ендокринології та до очікувань лікарів-ендокринологів від медичної реформи 2020 р.
Гіпоглікемія
Свою доповідь Б. Маньковський розпочав з історії ендокринології. Він зазначив, що раніше відомі спеціалісти з діабетології не могли відповісти на запитання: «Чи потрібно компенсувати пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД), чи є поняття «робоча глікемія» та чи необхідно взагалі знижувати глікемічний рівень?» Але, у 1993 р. в ендокринології зазначили переломний момент: були опубліковані результати досліджень, які показали, що інтенсивна інсулінотерапія зумовила зниження рівня глікемії, а головне — зниження ризику ускладнень на 60%. Відтоді всі розуміють необхідність компенсації ЦД.
Але зворотним боком інтенсивної інсулінотерапії було підвищення ризику гіпоглікемічних станів (у 3 рази) до моменту появи аналогу інсуліну (інсулін ліспро), що дозволив знизити ризик гіпоглікемії при збереженні компенсації ЦД. Б. Маньковський зазначив, що виникнення гіпоглікемії у пацієнта з ЦД (табл. 1) підвищує ризик повторного епізоду.
Таблиця 1. Рівні гіпоглікемії
| Рівень гіпоглікемії | Характеристика |
|---|---|
| Рівень 1:
3,9 ммоль/л Попереджувальна гіпоглікемія |
Достатньо низький рівень для вживання швидких вуглеводів і корекції дози гіпоглікемічних засобів |
| Рівень 2:
3 ммоль/л Клінічно значуща гіпоглікемія |
Достатньо низький рівень, що свідчить про серйозну, клінічно значущу гіпоглікемію:
|
| Рівень 3:
не залежить від рівня глікемії Тяжка гіпоглікемія |
Гіпоглікемія, асоційована із тяжким когнітивним порушенням, що потребує допомоги третіх осіб для одужання |
Останні роки вчені говорять про варіабельність глікемії, яка свідчить про ризик гіпоглікемічних станів. Як відомо, у всіх хворих необхідно визначати рівень глікозильованого гемоглобіну, але він є відображенням середнього рівня глікемії протягом останніх 3 міс. При частому визначенні досягнутого цільового рівня глікозильованого гемоглобіну у пацієнта необхідно враховувати, що цей показник може виникнути за рахунок частих гіпоглікемій, тому що він є середнім значенням. Результати дослідження показують, що підвищення варіабельності глікемії натще підвищує не лише ризик розвитку тяжкої гіпоглікемії, а й серйозних серцево-судинних подій, загальної летальності.
Оратор наголосив, що гіпоглікемія також пов’язана із серйозними змінами на патофізіологічному рівні: активація факторів запалення, ендотеліальна дисфункція (зміни тривають протягом 48 год), порушення системи згортання крові (зміни тривають до 7 днів), активація симпато-адреналової системи. У діабетології існує поняття «синдром смерті в ліжку», який характеризується летальністю осіб молодого віку, спричиненою аритмією, фібриляцією шлуночків внаслідок гіпоглікемії (табл. 2 і 3).
Таблиця 2. Підвищення ризику розвитку аритмії під час гіпоглікемії у пацієнтів із ЦД 2-го типу
| Порушення ритму серця | Коефіцієнт захворюваності (95% довірчий інтервал (ДІ)) |
|---|---|
| Бігемінія, тригемінія | 0,52 (0,32–0,86) |
| Шлуночкові аритмії | 1,11 (0,90–1,36) |
| Передсердні аритмії | 1,54 (1,30–1,83) |
| Передсердна ектопія | 2,07 (1,70–2,52) |
| Брадикардія | 8,98 (7,16–11,26) |
Таблиця 3. Підвищення ризику аритмії під час нічної гіпоглікемії у пацієнтів із ЦД 2-го типу
| Порушення ритму серця | Коефіцієнт захворюваності | 95% ДІ | p |
|---|---|---|---|
| Брадикардія | 8,42 | (1,40–51,0) | 0,02 |
| Передсердна ектопія | 3,98 | (1,10–14,40) | 0,04 |
| Шлуночкова екстрасистолія | 3,06 | (2,11–4,44) | <0,01 |
Частота розвитку нічних гіпоглікемій висока. 10% людей із ЦД 1-го та 2-го типу повідомляють про те, що перенесли нічні гіпоглікемії протягом минулого місяця. Більше половини — 61,6% пацієнтів із ЦД 1-го типу та 54,2% — ЦД 2-го типу — за минулий місяць відзначали більше однієї нічної гіпоглікемії.
У 2008 р. фахівці Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами Сполучених Штатів Америки (Food and Drug Administration — FDA) висунули категоричну вимогу, щоб для кожного лікарського засобу на сучасному фармацевтичному ринку було доведено кардіоваскулярну безпеку. У дослідженні «DEVOTE» порівнювали застосування деглюдеку із гларгіном U100 у 7637 пацієнтів із ЦД 2-го типу та серцево-судинними захворюваннями. Стосовно кардіоваскулярної безпеки обидва лікарські засоби показали подібні результати, але застосування деглютеку знижує ризик нічної тяжкої гіпоглікемії на 53%, знижує ризик тяжкої гіпоглікемії на 40%, та визначено, що внаслідок його прийому на 27% зменшилася кількість пацієнтів, які перенесли тяжку гіпоглікемію.
Гларгін U100 довів свою кардіоваскулярну безпеку в дослідженні, яке проводилося з метою з’ясування, що призначення цього лікарського засобу у пацієнтів із предіабетом або ранніми стадіями ЦД 2-го типу знижує кардіоваскулярний ризик. Цього ефекту не було виявлено «на щастя», як зазначив Б. Маньковський, оскільки інакше б аналог інсуліну призначали пацієнтам із предіабетом.
Рекомендації щодо ін’єкційної терапії
Б. Маньковський також зазначив рекомендації, затверджені консенсусом ADA/ EASD (American Diabetes Association — Американська асоціація діабету/European Association for the Study of Diabetes — Європейська асоціація з вивчення діабету):
1. У пацієнтів із рівнем глікозильованого гемоглобіну >11% (>97 ммоль/моль), ознаками катаболізму (зменшення маси тіла, поліурія, полідипсія) або у яких підозрюється наявність ЦД 1-го типу, рекомендовано застосовувати інсулін.
2. Якщо препаратом вибору є інсулін, перевагу слід віддавати базальному інсуліну з низьким ризиком гіпоглікемії.
3. Рекомендованою ієрархією для базальних інсулінів є: деглюдек/гларгін U300 > гларгін U100/детемір > НПХ-інсулін (нейтральний протамін Хагедорна).
4. Попередньо змішаний інсулін рекомендований як один із варіантів інтенсифікації у пацієнтів, які не досягли контролю при застосуванні базального інсуліну й пероральних гіпоглікемічних препаратів.
5. У тих пацієнтів, які не досягають контролю глікемії на базальному інсуліні в комбінації з пероральними гіпоглікемічними препаратами, рекомендована також інтенсифікація лікування за допомогою агоністів рецептора глюкагоноподібного пептиду-1, інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу або НПХ-інсуліном.
Також неможливо не зазначити оновлені алгоритми лікування пацієнтів із ЦД 2-го типу та серцево-судинними захворюваннями атеросклеротичного генезу або високим/дуже високим кардіоваскулярним ризиком фахівців Європейського товариства кардіологів (European Society of Cardiology — ESC) та EASD. Раніше препаратом першої лінії був метформін, який тепер рекомендований як препарат першої лінії лише для пацієнтів без серцево-судинних захворювань атеросклеротичного генезу, які мають надмірну масу тіла і помірний кардіоваскулярний ризик. Для пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями атеросклеротичного генезу, високим або дуже високим кардіоваскулярним ризиком препаратами першої лінії рекомендовані інгібітори натрійзалежного котранспортера 2-го типу та агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1.
Когнітивні порушення при ЦД
Провідний науковий співробітник Центру інноваційних медичних технологій Національної академії наук (НАН) України, доцент кафедри діабетології НМАПО імені П.Л. Шупика, доктор медичних наук Надія Жердьова представила останні дані Конгресу Міжнародної федерації діабету (International Diabetes Federation), який проходив 2–6 грудня 2019 р. На сьогодні у світі нараховується 443 млн осіб (1 із 11) із ЦД, недіагностований ЦД мають 232 млн пацієнтів. Порушення толерантності до глюкози спостерігається у 374 млн осіб. Говорячи про приріст пацієнтів порівняно з 2017 р., Н. Жердьова зазначила:
- на 38 млн стало більше пацієнтів із ЦД;
- на 22 млн збільшилась кількість пацієнтів із наявним ризиком розвитку ЦД;
- на 20 млн збільшилась кількість осіб з недіагностованим ЦД.
Тому можна з упевненістю наголосити, що кількість дорослих пацієнтів (віком 20–79 років) із ЦД зростає. Згідно з розрахунковими даними, у 2045 р. цей показник буде становити 700 млн осіб.
Одна з проблем — це на скільки пацієнт із ЦД дійсно дотримується рекомендацій лікаря. Менше 50% пацієнтів із ЦД мають прихильність до призначеного лікування. Але якщо хворий відчув хоча б один епізод гіпоглікемії, прихильність знижується до 20%. Дійсно, гіпоглікемія є основою прихильності цих пацієнтів до подальшого лікування. Вчені проводили дослідження з визначення причин недотримання хворими рекомендацій лікарів (табл. 4).
Таблиця 4. Найчастіші причини недотримання рекомендацій з боку пацієнтів
| Причина | Частка, % |
|---|---|
| Забудькуватість | 30 |
| Інші пріоритетні завдання/проблеми | 16 |
| Вирішив пропустити | 11 |
| Відсутність інформування | 9 |
| Емоційні фактори | 7 |
| Причину не зазначено | 2 |
В одному дослідженні, використовуючи системи безперервного моніторингу глюкози, у пацієнтів фіксували гіпоглікемію (якщо її тривалість становила понад 15 хв). Виділяли симптоматичну та безсимптомну гіпоглікемію. Пацієнтів розподілили на чотири групи за кількістю гіпоглікемій на тиждень. На жаль, результати показали, що з двох гіпоглікемій пацієнт відчував одну, з дев’яти — лише дві. Тому у світі впроваджуються системи безперервного моніторингу глюкози для діагностування безсимптомних гіпоглікемій. В іншому дослідженні при проведенні добового моніторування рівня глюкози встановлено, що 63% пацієнтів із ЦД 1-го типу та 47% пацієнтів із ЦД 2-го типу не відчували гіпоглікемії. Більшість епізодів безсимптомних гіпоглікемій відзначено вночі — 74%. Гіпоглікемія впливає на когнітивну функцію, остання — на дотримання пацієнтами призначеного лікування.
У хворих на ЦД порушена «командно-контрольна система захисту», яка дозволяє визначити/вибрати щось основне. Як відомо, гіпоглікемія призводить до виникнення відчуття голоду. Проведено дослідження, в якому перед пацієнтами із ЦД встановили три порції їжі, що відрізнялися за розміром. Усі пацієнти із ЦД вибрали найбільшу порцію, після чого їм також було запропоновано три порції їжі, та пацієнти знову вибирали найбільшу. У деяких пацієнтів це доходило до п’яти разів.
На жаль, якщо у пацієнта був хоча б один епізод гіпоглікемії, ризик розвитку деменції підвищується у 36,8 раза. Згідно з даними Великобританії, поширеність деменції у пацієнтів з однією гіпоглікемією становить 19,8%. У хворих після епізоду гіпоглікемії спостерігають порушення функції пам’яті, швидкості оброблення інформації тощо. Для нормального функціонування головного мозку людина потребує 6 мг глюкози на 100 мг мозку.
Н. Жердьова також підняла питання: «Які пацієнти із ЦД 2-го типу частіше досягають цільового рівня глікозильованого гемоглобіну?». Згідно з результатами дослідження, пацієнти, які досягли цільової глікемії після їжі ≤7,78 ммоль/л, частіше досягають цільового рівня глікозильованого гемоглобіну (94%) порівняно з пацієнтами, які досягли глікемії натще ≤5,5 ммоль/л (64%).
Багатофакторний підхід до лікування пацієнтів із ЦД 2-го типу
Доцент кафедри діабетології НМАПО імені П.Л. Шупика, кандидат медичних наук Ірина Кондрацька приділила увагу кардіоваскулярному ризику у пацієнтів із ЦД. Завдяки естрогену у жінок із ЦД кардіоваскулярний ризик нижчий, ніж у чоловіків. До 2008 р. експерти з ендокринології вважали, що чим нижчим стає рівень глікозильованого гемоглобіну у пацієнта із ЦД, тим краще. Надалі вчені забажали знайти тактику лікування, щоб у хворих на ЦД не збільшувалася маса тіла, в них не виникало гіпоглікемії та були відсутні побічні ефекти. На сьогодні лікування пацієнтів із ЦД 2-го типу ґрунтується не лише на зниженні глікозильованого гемоглобіну, а й на зниженні кардіоваскулярного ризику за допомогою багатофакторного підходу. Результати дослідження свідчать, що у разі жорсткого контролю факторів кардіоваскулярного ризику, тривалість життя подовжується у середньому на 8 років.
Зменшення маси тіла всього на 10% протягом року зумовило зниження на 21% серцево-судинної смертності, нефатального гострого коронарного синдрому, нефатального інсульту та кількості госпіталізацій із нестабільною стенокардією. На сьогодні існує дві групи гіпоглікемічних препаратів, які зменшують масу тіла: інгібітори натрійзалежного контранспортера глюкози 2-го типу та агоністи рецептора глюкагоноподібного пептиду-1.
І. Кондрацька представила результати дослідження впливу ліраглутиду (агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду-1) на зменшення маси тіла. Спостерігалося зменшення маси тіла від 1 до 3,2 кг навіть у пацієнтів, які застосовували ліраглутид із препаратами сульфонілсечовини. Цей лікарський засіб рекомендовано призначати у дозі 0,6 мг/кг 1 раз на добу. Підвищувати дозу до 1,2 мг потрібно не раніше ніж через тиждень застосування у дозі 0,6 мг. Підвищення дози до 1,8 мг можливо також при тижневому застосуванні препарату у дозі 1,2 мг.
Зниження систолічного артеріального тиску на 10 мм рт. ст. знижує серцево-судинну летальність на 20% у пацієнтів із ЦД. Доповідач, як і Б. Маньковський, нагадала присутнім рекомендації ESC та перелічила препарати, які потрібно призначати пацієнту, якщо він вже застосовує метформін та має високий кардіоваскулярний ризик: канагліфлозин (немає в Україні), дапагліфлозин, емпагліфлозин або ліраглутид, семаглутид (немає в Україні), дулаглутид (немає в Україні).
Також щодо підвищення ризику гострого панкреатиту внаслідок застосування ліраглутиду І. Кондрацька відзначила, що, згідно з результатами дослідження «LEADER», частота випадків гострого панкреатиту становить 0,4% внаслідок застосування ліраглутиду та 0,5% — у групі плацебо. Доповідач нагадала, що зазвичай усі гіпоглікемічні препарати, крім інсуліну, не можна призначати пацієнтам із панкреатитом.
Нуклеотиди — фармакологічний потенціал у лікуванні при периферичних нейропатіях
Доктор фармацевтичних наук, професор кафедри фармакоекономіки Національного фармацевтичного університету Наталія Бездітко розкрила особливості нової групи препаратів на основі нуклеотидів, які на сьогодні застосовуються в опіковій, пластичній хірургії та діабетології. Основою полінейропатій є ураження аксонів та їх демієлінізація. При ураженні нервового волокна дистальна його частина повністю руйнується, втрачається зв’язок із органом-мішенню та відбувається атрофія органа. Якщо навіть само по собі волокно зберігається, то втрата мієлінової оболонки порушує швидкість проведення нервового імпульсу, що призводить до втрати чутливості. Враховуючи, що при полінейропатіях відбувається демієлінізація, то відповідно при відновленні потрібно активувати процеси метаболізму: активація сполученого процесу в ДНК і РНК як результат підвищення синтезу білка мієліну, підвищення міцності клітинних мембран.
Крім того, що нуклеотиди беруть участь у синтезі нуклеїнових кислот, вони мають фізіологічну роль — є макроергами. В організмі існують аденозинові рецептори, однією з їх основних функцій є передача сигналу, що клітина повинна відновлюватися (запуск репарації). На ці рецептори діють аденілові та урацилові нуклеотиди, тобто крім того, що нуклеотиди беруть участь у синтезі нуклеотидних кислот, вони є макроергами та сигнальними молекулами щодо процесу репарації. Також аденозинові рецептори впливають на вираженість запальної реакції, ріст мікрокапілярів. Пацієнтам із діабетичною полінейропатією потрібно призначати вітаміни групи В та нуклеотиди. Нуклеотиди продукують синтез ферментів, а вітаміни групи В стимулюють ці реакції, адже вітаміни групи В є групою хімічних водорозчинних коферментів.
На українському фармацевтичному ринку існують препарати, які є комбінацією двох нуклеотидів: цитидину та уридину. Вони є ендогенними метаболітами, які формують мембрану нервової клітини та остаточного аксону, сприяють синтезу сфінгомієлінів і, відповідно, відновленню мієлінової оболонки. У клінічних дослідженнях достовірно зменшувалася вираженість болю, скорочувалися терміни регенерації нервових волокон, збільшувався синтез білка нервових клітин і мієлінової оболонки у пацієнтів із полінейропатіями. При поєднаному застосуванні полінуклеотидних препаратів із вітамінами групи В відбувається фармакологічний синергізм.
Від предіабету до гіпоглікемічної терапії у пацієнтів зі зниженою фільтраційною здатністю нирок
Завідувач кафедри ендокринології Національного медичного університету імені О.О. Богомольця професор Юлія Комісаренко зазначила, що згідно з даними, в Україні нараховується близько 9 млн пацієнтів із предіабетом. Результати 15-річного дослідження (16 тис. пацієнтів) свідчать: у пацієнтів із рівнем глікозильованого гемоглобіну від 6 до 6,5% (предіабет) ЦД 2-го типу виникає у 4,5 раза, хронічна коронарна хвороба серця — у 2 рази, смерть — у 1,5 раза частіше. Згідно з рекомендаціями, у пацієнтів із предіабетом кількість калорій повинна становити на 500–600 ккал менше, ніж у здорових. Необхідно, щоб тривалість фізичного навантаження дорівнювала 150 хв з інтервалом не більше 48 год. Пацієнт повинен відмовитися від куріння та зловживання алкоголем, у разі сидячого способу життя кожні 30 хв потрібно проявляти фізичну активність.
Кандидат медичних наук, старший науковий співробітник відділу діагностики і лікування метаболічних захворювань Центру інноваційних медичних технологій НАН України Яна Саєнко висвітлила особливості гіпоглікемічної терапії у хворих зі зниженою фільтраційною функцією нирок. У дослідженні «CompoSIT-R» (багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе) вчені порівнювали застосування ситагліптину (інгібітор дипептидилпептидази-4) із дапагліфлозином (інгібітором натрійзалежного контранспортера глюкози 2-го типу) у пацієнтів із ЦД 2-го типу та незначним зниженням швидкості клубочкової фільтрації, у яких дотримання дієти, виконання вправ та прийом метформіну не привели до досягнення потрібного глікемічного рівня. Відомо, що 38% пацієнтів із ЦД мають легку форму ниркової недостатності, 22% — помірну і тяжку.
До дослідження було залучено 185 центрів із 24 країн, взяли участь 2770 пацієнтів, рандомізовано розподілили 614. Результати свідчать, що лікування ситагліптином (43%) приводило до більшого покращення глікемічного контролю порівняно з дапагліфлозином (23%) та загалом добре переносилося. Небажані явища у групі, в якій застосовували ситагліптин, становили 8%, у групі дапагліфлозину — 14% (найчастіше учасників дослідження турбували інфекції сечовивідних шляхів).
Також учасникам представили систему безперервного моніторингу глюкози у крові (протягом дня і ночі) за допомогою чотириелектродного сенсорного пристрою. Наприкінці Конференції І. Кондрацька провела майстер-клас щодо оволодіння практичними навичками застосування мобільного додатку для контролю за ЦД та закликала лікарів перевіряти, як пацієнти вміють користуватися глюкометрами.
Завершальний науково-освітній захід осінньо-зимового циклу міжнародного проекту «Клуб ендокринологічних новацій» відзначився нестандартним форматом проведення, високим рівнем організації та великою кількістю учасників не лише у Києві, а й інших містах України. Тому експерти вже з нетерпінням чекають наших читачів на засіданнях Клубу у 2020 р.
Катерина Давіденко,
фото Сергія Бека
