CaReMe-менеджмент: ведення пацієнтів із ЦД 2-го типу та наявністю кардіоренальної патології
Професор Нона Кравчун, заступник директора з наукової роботи Державної установи (ДУ) «Інститут проблем ендокринної патології імені В.Я. Данилевського Національної академії медичних наук (НАМН) України», звернула увагу аудиторії на те, що в міжнародних рекомендаціях до 2018 р. фокус традиційної антигіперглікемічної терапії був спрямований на контроль глікозильованого гемоглобіну (HbA1c). У багатьох дослідженнях було показано, що контроль глікемії має вирішальне значення, оскільки гіперглікемія підвищує ризик виникнення мікро- та макроваскулярних ускладнень у пацієнтів з ЦД. Довготривалий рівень HbA1c >8,0% асоціюється з підвищенням рівня діабетичних ускладнень та смертності. У дослідженнях UKPDS, ACCORD, ADVANCE ON, VADT було продемонстровано, що жорсткий глікемічний контроль знижує ризик мікроваскулярних ускладнень, водночас не впливає на макроваскулярні ускладнення.
Н. Кравчун підкреслила, що ЦД 2-го типу — це багатогранне захворювання, що включає серцево-судинні, метаболічні та ниркові ускладнення. У світі налічується 425 млн хворих на ЦД, у 60% з них відмічають серцеву недостатність (СН) та хронічну хворобу нирок (ХХН), 35–45% — ХХН на тлі СН, 20–44% — ХХН на тлі ЦД 2-го типу. Саме тому фокус терапії на сьогодні дещо змінився, і лікування пацієнтів з ЦД 2-го типу обов’язково треба проводити з урахуванням СН і наявності ХХН.
Кардіоренальні захворювання — найпоширеніша першопричина, яка пов’язана з підвищеним ризиком смерті у хворих на ЦД 2-го типу. Це підтверджують дані багатонаціонального обсерваційного когортного дослідження, що включало 645 180 пацієнтів, у яких не відмічали серцево-судинних захворювань в анамнезі (середня медіана спостереження — 4,3 року), яке було представлено цього року в Барселоні. За даними 6 країн, у 60% пацієнтів спостерігалися кардіоренальні захворювання (СН або ХХН) як перші серцево-судинні ускладнення, у 16% — інсульт, у 14% — інфаркт міокарда, у 10% — захворювання периферичних артерій. Показано, що кардіоренальні захворювання асоціювалися з високим ризиком смертності, як загальної, так і серцево-судинної.
У зв’язку із цим змінюються пріоритети в лікуванні пацієнтів з ЦД 2-го типу. Зокрема, рекомендації Американської діабетичної асоціації (American Diabetes Association — ADA) 2019 р. та спільний консенсус ADA та Європейської асоціації з вивчення ЦД (European Association for the Study of Diabetes — EASD) 2018 р. підкреслюють, що терапією 1-ї лінії є метформін у поєднанні з комплексною модифікацією способу життя (включаючи управління масою тіла та фізичні навантаження). Якщо HbA1c є вищим за цільові значення, у пацієнтів з атеросклеротичними серцево-судинними захворюваннями рекомендовано додавати агоніст рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1) (з доведеною перевагою серцево-судинних захворювань) або інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ-2) у разі, якщо швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) є достатньою. Якщо у пацієнта домінують СН або ХХН, призначають переважно іНЗКТГ-2 для зниження прогресування СН та/або ХХН, якщо ШКФ є достатньою. У разі якщо іНЗКТГ-2 не переносяться, протипоказані або ШКФ є недостатньою, рекомендовані агоністи рецепторів ГПП-1. При цьому фокус терапії обов’язково має бути на кардіоренальному континуумі.
Дані метааналізу впливу іНЗКТГ-2 та агоністів рецепторів ГПП-1 на серцево-судинну систему та ниркові події свідчать про те, що обидві групи препаратів практично однаково впливають на ризик розвитку кардіоваскулярної події/ускладнення. Водночас за такими показниками, як госпіталізація з приводу СН та ниркові події, іНЗКТГ-2 показали кращий ефект, ніж агоністи рецепторів ГПП-1. Дослідження EMPA-REG OUTCOME та DECLARE продемонстрували зниження ризику виникнення кардіоваскулярної події/ускладнення, серцево-судинної смертності та госпіталізації з приводу СН при застосуванні іНЗКТГ-2.
Н. Кравчун підкреслила, що ті дані, які з’явилися на сьогодні, показали, що змінилася не тільки тактика терапії, особливу увагу слід приділяти наявності в анамнезі у пацієнтів з ЦД СН та ХХН. CaReMe-менеджмент змінився, і лікування пацієнтів з ЦД 2-го типу обов’язково треба проводити з урахуванням метаболічного контролю та контролю кардіоренальних подій.
Сучасні рекомендації та реальна практика ведення пацієнтів із ЦД 2-го типу
Професор Марина Власенко, завідувач кафедри ендокринології Вінницького національного медичного університету імені М.І. Пирогова, зазначила, що на сьогодні світові досягнення в галузі ендокринології доволі складно втілити в клінічну практику, адже в Україні відсутні локальні протоколи лікування, які мають бути розроблені на основі цих досягнень. Лікування пацієнтів з ЦД 2-го типу обов’язково повинно відбуватися з урахуванням кардіоваскулярних ризиків, до яких відносять вік, паління, вживання алкоголю, наявність артеріальної гіпертензії, атеросклерозу. Відповідно до міжнародних рекомендацій, препаратом вибору у пацієнтів з кардіоваскулярними ризиками є іНЗКТГ-2, при ШКФ <30 мл/хв/1,73 м2 — агоністи рецепторів ГПП-1, у пацієнтів без факторів ризику — метформін.
У хворих на ЦД виділяють наступні категорії серцево-судинного ризику:
- дуже високий ризик — пацієнти з ЦД та встановленим серцево-судинним захворюванням (мають ураження органів-мішеней) чи ≥3 основними факторами ризику, чи з ЦД 1-го типу, тривалість якого >20 років;
- високий ризик — пацієнти з ЦД, тривалістю ≥10 років без ураження органів-мішеней чи додаткового фактора ризику;
- середній ризик — молоді пацієнти з ЦД 1-го типу до 35 років чи ЦД 2-го типу менше 50 років з тривалістю захворювання <10 років, без факторів ризику.
ЦД може призвести до розвитку СН через механізми як опосередковані атеросклерозом, так і не залежні від нього. Так, з одного боку, пацієнти з ЦД 2-го типу входять до групи ризику атеросклеротичних подій, таких як інфаркт міокарда, що призводить до СН та зниження фракції викиду, з іншого — вони потрапляють до групи ризику СН через пряму запальну дію на мікросудинне русло міокарда.
М. Власенко зазначила, що у пацієнтів із ЦД СН розвивається частіше, ніж інфаркт міокарда та інсульт, саме тому завданням ендокринологів та терапевтів є рання діагностика цієї патології, запобігання госпіталізації та смертності, адже СН підвищує ризик серцево-судинної смерті в 5 разів у пацієнтів з ЦД 2-го типу впродовж 5 років після першої госпіталізації з приводу цієї патології.
На відміну від попередніх досліджень кардіоренальної безпеки, таких як CANVAS, де було 35% пацієнтів з множинними факторами ризику, та EMPA-REG OUTCOME, де таких пацієнтів майже не було, у дослідження DECLARE було включено 60% пацієнтів з множинними факторами ризику. Дослідження CANVAS та DECLARE довели, що дапагліфлозин знижує відносний ризик госпіталізації у пацієнтів з множинними факторами ризику.
Доповідач зазначила, що зі стажем ЦД 2-го типу у пацієнтів частіше розвивається СН та інфаркт міокарда. Слід пам’ятати, що ризик смертності у таких хворих є вдвічі вищим. Так, ретроспективне дослідження, проведене в США за участю 2,5 тис. пацієнтів, виявило, що особи з інфарктом міокарда в анамнезі, у яких розвинулася СН, помирали частіше, ніж ті, у яких ця патологія не виникла. Госпіталізація з приводу СН призводить до найвищого ризику смерті порівняно з атеросклеротичними захворюваннями. Водночас, за даними дослідження DECLARE, дапагліфлозин знижує відносний ризик розвитку кардіоваскулярної події/ускладнення та гострої СН/серцево-судинної смерті у пацієнтів з інфарктом міокарда в анамнезі.
Клінічна фармакологія в комбінації агоністів рецепторів ГПП-1 та іНЗКТГ-2
Олеся Зінич, головний науковий співробітник відділу вікової ендокринології та клінічної фармакології ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України», зазначила, що антигіперглікемічні препарати кардинально змінили тактику ведення пацієнтів з ЦД 2-го типу і, відповідно, покращили прогноз. На сьогодні існує 8 основних механізмів розвитку ЦД, однак останніми роками акцент роблять тільки на 2 ключових механізмах — зниженні інкретинового ефекту та підвищенні реабсорбції глюкози.
О. Зінич звернула увагу на те, що агоністи рецепторів ГПП-1 впливають на 6 із 8 механізмів (посилюють секрецію інсуліну, інгібують секрецію глюкагону, знижують продукцію глюкози в печінці, коригують інкретиновий дефект, здійснюють центральний вплив на мозок, пригнічуючи апетит і сприяючи зменшенню маси тіла, підвищують чутливість до інсуліну як у м’язах, так і в печінці), іНЗКТГ-2 — на 2 із 8 (інгібують реабсорбцію глюкози в проксимальних канальцях, підвищують чутливість до інсуліну як у м’язах, так і в печінці). Виникає питання, чи можна, поєднавши агоністи рецепторів ГПП-1 з іНЗКТГ-2, вплинути на 7 з 8 механізмів.
У 2019 р. опубліковано метааналіз, у якому порівнювали ефекти агоністів рецепторів ГПП-1 та іНЗКТГ-2 для профілактики серйозних несприятливих серцево-судинних та ниркових результатів при ЦД 2-го типу, який продемонстрував, що іНЗКТГ-2 сприяють зниженню кардіоваскулярної смертності, впливають на інфаркт міокарда, СН, прогресування ХНН, але не мають впливу на інсульти. Водночас у дослідженні CANVAS аналіз підтипів інсульту показав, що іНЗКТГ-2 не впливають на ішемічний та «невизначений» інсульт, проте мають вплив на геморагічний. За словами доповідачки, існує декілька гіпотез, чому даний клас препаратів не вливає на інсульти. Перша гіпотеза пов’язана з тим, що в дослідження, які проводилися з іНЗКТГ-2, були включені пацієнти з серцево-судинними подіями, які приймали ряд препаратів, у тому числі діуретики. Комбінація іНЗКТГ2 з діуретиками може викликати осмотичний діурез, який приведе до дегідратації і гіпотонії, що спричиняє підвищення ризику розвитку інфаркту головного мозку. Оскільки іНЗКТГ-2 мають петльову дію, одночасне введення інших діуретиків (наприклад тіазидів) може викликати дегідратацію та/або гіпотензію. З іншого боку, кетоацидоз (одне з побічних явищ застосування іНЗКТГ-2) має позитивну характеристику, що пов’язано з тим, що β-гідроксибутират може зменшити розмір інфаркту мозку, активуючи нейропротекторні макрофаги, і змістити метаболізм глюкози в бік зниження окиснювального стресу.
Інша гіпотеза полягає в тому, що осмотичний діурез може викликати підвищення рівня гематокриту, що приводить до високої в’язкості крові і тісно пов’язане з ризиком серцево-судинних захворювань і смертності. У декількох роботах продемонстровано, що додавання до класичних факторів ризику серцево-судинних захворювань показників в’язкості плазми покращувало диференціацію серцево-судинних захворювань і смертності на 2,4%.
Агоністи рецепторів ГПП-1 сприяють зниженню кардіоваскулярної смертності, позитивно впливають на інсульт, інфаркт міокарда, ХНН, але не впливають на СН, що, за словами доповідачки, пов’язано з так званим кардіоренальним парадоксом цього класу препаратів. Ідеальним, на думку О. Зіневич, було б поєднання агоністів рецепторів ГПП-1 та іНЗКТГ-2, оскільки вони посилюють позитивну дію та нівелюють негативні ефекти один одного.
О. Зінич звернула увагу на синергізм та антагонізм антигіперглікемічних механізмів агоністів рецепторів ГПП-1 та іНЗКТГ-2, зазначивши, що на сьогодні існує невелика кількість досліджень з вивчення цієї комбінації препаратів, зокрема дослідження DURATION-8 (екзенатид + дапагліфлозин), AWARD-10 (дулаглутид + іНЗКТГ-2), CANVAS (канагліфлозин + агоністи рецепторів ГПП-1), LIRA-ADD2SGLT2i (ліраглутид + іНЗКТГ-2), результати яких схожі між собою. Зокрема, показано, що комбінація екзенатиду і дапагліфлозину знижує рівень HbA1c (чим він вищий, тим вищою є ефективність). Практично такі ж дані було отримано і в дослідженні CANVAS, у ході якого аналізували ефективність канагліфлозину з агоністами рецепторів ГПП-1.
О. Зінич зазначила, що існують механізми, які можуть працювати синергічно, відповідно, посилювати ефекти одного чи іншого препарату, паралельно є механізми, які заважають. Так, іНЗКТГ-2 підвищують вироблення глюкози в печінці, що виражено корелює з величиною глюкозурії. У свою чергу, шляхом посилення секреції інсуліну і інгібування секреції глюкагону агоністи рецепторів ГПП-1 у разі їх додавання до іНЗКТГ-2 могли б частково заблокувати стимуляцію вироблення глюкози в печінці. Показано, що комбінація агоністів рецепторів ГПП-1 і іНЗКТГ-2 позитивно впливає на зменшення маси тіла, показників артеріального тиску (як систолічного, так і діастолічного), ліпідів. Що стосується сумації негативних ефектів, то, за словами доповідачки, оскільки профіль побічних ефектів іНЗКТГ-2 відрізняється від такого у агоністів рецепторів ГПП-1, то не слід очікувати будь-якої адитивної негативної взаємодії під час застосування комбінації.
ХХН та ЦД 2-го типу
Професор Аліна Урбанович, завідувачка кафедри ендокринології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, у своєму виступі звернула увагу слухачів на проблему ХХН, зазначивши, що з кожним роком збільшується кількість пацієнтів з ЦД та ХХН. Прогнозується, що у 2035 р. таких хворих буде понад 150 млн. Вона нагадала, що ХХН визначається як патологія структури нирок або їх функції у здорових осіб, яка існує >3 міс, базується на причинах, категоріях ШКФ та альбумінурії. Під діабетичною хворобою нирок розуміють ураження нирок у хворих на ЦД 1-го або 2-го типу, еволюція якого характеризується стадійністю функціональних і морфологічних змін у нирках, зниженням ШКФ (з/без альбумінурії). Цей діагноз встановлюється після виключення всіх інших причин ХХН.
До основних маркерів ХХН відносять наявність протеїнурії (альбумінурії), зміни електролітного складу крові та сечі, спричинені канальцевою дисфункцією, структурні порушення, що виявляються при додаткових методах обстеження, патологічні зміни у тканині нирок, виявлені під час дослідження нефробіоптату, ізольоване зниження ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2. За наявності перших 4 критеріїв діагноз ХХН встановлюється незалежно від ШКФ, і, навпаки, при зниженій ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2 цей діагноз може бути встановлений і за відсутності інших маркерів захворювання.
А. Урбанович звернула увагу на те, що у пацієнтів із ЦД 2-го типу порушення функції нирок може бути спричинене зниженням ШКФ та/або альбумінурією. У середньому ХХН мають 40% пацієнтів з ЦД 2-го типу, порушену функцію нирок без альбумінурії — приблизно 10%, альбумінурію, комбіновану з порушеною функцією нирок, — близько 15%, альбумінурію без порушення функції нирок — 35%. На тепер в Україні, на жаль, немає чіткої статистики розповсюдженості цієї патології. За даними різних авторів, у близько 20–25% хворих відмічають діабетичную хворобу нирок. Водночас, за результатами серйозних міжнародних досліджень з вивченням даних понад 15 тис. хворих на ЦД, виявлено, що за наявності ЦД у близько 35% пацієнтів відмічають ХХН. ХХН при ЦД — одна з основних причин призначення діалізу, зокрема в таких розвинутих країнах, як США. В Україні велика частина таких пацієнтів (близько 5%) не доживає до термінальної стадії ХХН, помирає від гострих серцево-судинних захворювань.
Доповідачка підкреслила, що алгоритм терапії ЦД 2-го типу передбачає індивідуалізований підхід з урахуванням кардіоваскулярних ризиків і наявності ХХН. Рекомендації ESC/EASD щодо ведення пацієнтів із ЦД 2-го типу, предіабетом та серцево-судинними захворюваннями наголошують на тому, що хворі на ХХН та серцеву недостатність потребують призначення іНЗКТГ-2. Терапія іНЗКТГ-2 (емпагліфлозин, канагліфлозин, дапагліфлозин) асоціюється з низьким ризиком розвитку реальних подій та рекомендована при ШКФ >30 мл/хв/1,73 м2.
У дослідженні DECLARE доведено, що призначення дапагліфлозину в дозі 10 мг запобігає розвитку реальних подій, прогресуванню альбумінурії та знижує ризик виникнення у пацієнтів як з нормо-, так і з мікроальбумінурією. Дапагліфлозин запобігає ризику розвитку термінальної стадії ХХН.
Показано, що іНЗКТГ-2 завдяки своїм механізмам знижують тиск у клубочках, поліпшують нейрогормональні параметри, зменшують запальні процеси/фіброз, знижують навантаження на нирки і гіпоксію, що, у свою чергу, впливає на стабілізацію ШКФ, нормалізацію та зниження артеріального тиску, виражений нефропротекторний ефект, зменшення ішемічного пошкодження нирок.
А. Урбанович зазначила, що велика науково-клінічна програма досліджень дапагліфлозину DAPACARE, у якій беруть участь понад 30 тис. пацієнтів в усьому світі, все ще триває. Наразі закінчується дослідження DAPAHF (2019) з оцінки впливу дапагліфлозину у пацієнтів з хронічною серцевою недостатністю зі зниженою фракцією викиду з наявністю ЦД 2-го типу або без ЦД 2-го типу. Триває дослідження DAPACKD (2020) з оцінки ефекту дапагліфлозину для запобігання прогресуванню ХХН або серцево-судинної/ниркової смерті у пацієнтів із ХХН з або без ЦД 2-го типу. Також продовжується дослідження DELIVER (2021) з оцінки впливу дапагліфлозину на поліпшення життя пацієнтів із серцевою недостатністю зі збереженою фракцією викиду.
Марина Колесник,
фото автора
