Розвиток фундаментальної та клінічної ендокринології в Україні
Професор Микола Тронько, член-кореспондент Національної академії наук (НАН) України, академік Національної академії медичних наук (НАМН) України, віце-президент НАМН України, президент Асоціації ендокринологів України, директор Державної установи (ДУ) «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України», ознайомив слухачів із досягненнями, проблемами і перспективами розвитку фундаментальної та клінічної ендокринології в Україні. Він зазначив, що основними пріоритетними напрямками фундаментальних досліджень в ендокринології залишаються вивчення молекулярних механізмів дії гормонів, системи внутрішньоклітинної сигналізації, патогенетичних аспектів ґенезу цукрового діабету (ЦД) та інших ендокринних захворювань, інноваційні технології в лікуванні при ЦД та іншій ендокринній патології, а також онкоендокринологія (пошук ефективних онкомаркерів, таргетна терапія шляхом блокування ланок сигнальних шляхів проліферативного спрямування). Одним із актуальних фундаментальних напрямків є ендокринологія репродуктивної системи. Зокрема, запропоновано нову концептуальну модель гормонально-нейромедіаторного контролю розвитку нейроендокринних систем репродукції та адаптації, доведено принципові можливості антенатальної профілактики цих розладів і обґрунтовано новий напрямок превентивної нейроендокринології.
М. Тронько звернув увагу на те, що проблема відновлення функції залоз внутрішньої секреції — одна з найактуальніших проблем практичної ендокринології. У практичній медицині знайшов місце метод використання трансплантації тканин і клітин ендокринних залоз при терапії гіпофункціональних станів, зокрема паращитовидних залоз. Перспективним напрямом є використання трансплантації мікроінкапсульованих клітин або тканин ендокринної залози з метою замісної терапії при гіпофункції залоз або ефективної терапії після операційних станів. Зараз готується протокол для впровадження цього методу в клінічну практику.
В останнє десятиріччя одним із пріоритетних напрямків у галузі фундаментальної ендокринології є застосування клітинних технологій при ЦД, зокрема стовбурових клітин і генної терапії. Разом з Інститутом молекулярної біології та генетики НАН України виконується наукова тематика щодо застосування генної терапії стрептозотоцин-індукованого діабету в мишей.
Застосування стовбурових клітин і генної терапії, на думку доповідача, це науковий виклик, але потрібно пройти великий шлях від ідеї до впровадження цього методу в клінічну практику. Широке застосування таких інноваційних підходів для лікування пацієнтів із ЦД та його ускладненнями — це перспектива майбутнього. На сьогодні достеменно встановлено, що мезенхімальні стовбурові клітини здатні мігрувати до травмованих/уражених ділянок, позитивно впливати на регенерацію тканин при діабетичній нейропатії, мікроангіопатії та виразках нижніх кінцівок завдяки секреції трофічних факторів і паракринних медіаторів, мають імуносупресивні властивості. На сьогодні зроблені перші кроки в застосуванні стовбурових клітин у лікуванні при ускладненнях ЦД, зокрема діабетичній стопі.
М. Тронько підкреслив, що однією з найактуальніших проблем клінічної ендокринології є проблема ЦД. За даними Діабетичного атласу Міжнародної діабетичної федерації (International Diabetes Federation — IDF), на сьогодні у світі зареєстровано 450 млн хворих на ЦД, прогнозується, що до 2045 р. ця кількість збільшиться до 629 млн. Аналогічне підвищення захворюваності на ЦД в останні роки відзначається і в Україні. Так, за останні 15 років поширеність ЦД в нашій країні збільшилася на 54,5%, а захворюваність — на 82,9%. У 2018 р. кількість зареєстрованих хворих на ЦД становила >1,3 млн людей (реальна кількість хворих більша у 2,5 раза). При цьому 7 із 10 пацієнтів з ЦД 2-го типу мали рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) >9%. У хворих на ЦД 2-го типу найчастіше виникали такі ускладнення, як нейропатія, ретинопатія, нефропатія, діабетична стопа. Вважається, що 60–80% випадків смертності пацієнтів із ЦД асоційовані з серцево-судинними захворюваннями.
Доповідач зазначив, що в Україні зроблено позитивний крок щодо реєстру лікарських засобів, які підлягають реімбурсації (програма «Доступні ліки»). Однак все ще залишається певна категорія хворих на ЦД, які не завжди мають можливість повною мірою скористатись її перевагами. Водночас компенсація ЦД — єдиний дієвий фактор, який профілактує серйозні ускладнення, що виникають при цьому захворюванні. Ендокринологічна служба в Україні розвалена, і тому цю проблему, на думку спікера, можна вирішити лише на державному рівні. Що стосується терапії ЦД, то на сьогодні ключовим при виборі антигіперглікемічної терапії є пацієнторієнтований, а не глюкозоцентричний підхід. Відповідно до консенсусу Американської діабетичної асоціації/Європейської асоціації з вивчення цукрового діабету (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes — ADA/EASD) 2018 р., метаболічна хірургія залишається одним із методів лікування пацієнтів із ЦД 2-го типу у хворих з ожирінням (термін баріатрична хірургія змінено на метаболічна).
На сьогодні ведуться наукові дослідження, присвячені клінічному перебігу ЦД. На базі отриманих результатів створено реєстр дітей із прогнозованим розвитком ЦД 1-го типу, народжених від хворих на ЦД (нараховується 600 дітей віком 8–15 років з обтяженою спадковістю), що, у свою чергу, дає змогу рекомендувати деякі нові схеми діагностики та профілактики як самого захворювання, так і його ускладнень.
Перспективним напрямком є застосування стовбурових клітин в лікуванні пацієнтів із деякими ускладненнями ЦД, зокрема діабетичною стопою. Так, разом з американськими колегами розроблений метод отримання аутологічних клітин стромально-васкулярної фракції жирової тканини для лікування у разі критичної ішемії кінцівок. В експерименті показано, що стовбурові клітини із жирової тканини покращують показники глікемії при ЦД.
Доповідач зазначив, що причинами значного поширення ЦД і тяжкого перебігу його ускладнень в Україні є постаріння населення —збільшення кількості населення віком старше 40 років, людей з генетичною схильністю до розвитку ЦД, ожирінням, малорухливим способом життя, хронічними стресами, курінням та алкоголізмом, відсутність системного підходу до раннього виявлення ЦД на всіх рівнях та необхідність чіткого розподілу функцій медичних працівників на різних рівнях надання медичної допомоги хворим на ЦД, необхідність вдосконалення системи контролю ефективності лікування ЦД, недосконалість організації навчання у школах самоконтролю хворих на ЦД, нормативно-правових та організаційно-структурних засад для надання медичної допомоги та соціального захисту хворих на ЦД. Саме тому необхідно забезпечити активне функціонування Реєстру хворих на цукровий діабет, здійснювати моніторинг захворюваності, стану компенсації за середнім рівнем HbA1c та частоти розвитку ускладнень. З метою профілактики розвитку ЦД потрібно сприяти організації та впровадженню спільних просвітницьких програм здорового способу життя, розробити індикатори оцінки якості й ефективності діабетичної допомоги та опрацювати методику визначення коштів, які витрачаються державним бюджетом на всіх рівнях для надання медичної та соціальної допомоги хворим на ЦД в Україні. Важливим також є перегляд протоколів надання медичної допомоги хворим на ЦД 1-го та 2-го типу відповідно до сучасних міжнародних стандартів, оптимізувати існуючу систему гарантованого забезпечення препаратами інсуліну хворих на ЦД, продовжити реалізацію програми «Доступні ліки», розширивши перелік антигіперглікемічних препаратів за рахунок сучасних препаратів із доведеною ефективністю тощо.
М. Тронько звернув увагу на те, що серйозного вирішення потребує проблема йододефіциту в Україні, яку потрібно вирішувати на державному рівні шляхом прийняття відповідних нормативно-правових документів. Досі актуальною після аварії на Чорнобильській АЕС залишається проблема радіогенного раку щитоподібної залози. У цьому напрямку продовжуються дослідження (як українські, так і за участю зарубіжних країн). Зроблено значний крок в удосконаленні ендокринної хірургії, зокрема впроваджені сучасні методики оперативного лікування пухлин надниркових залоз ендоскопічними та мініінвазивними доступами. Продовжується розроблення лікарських засобів для терапії пацієнтів із ендокринними захворюваннями.
На думку М. Тронька, перспективними напрямами досліджень в галузі клінічної ендокринології є:
- розроблення новітніх методів запобігання розвитку та прогресуванню мікро- та макросудинних, неврологічних ускладнень ЦД на основі розкриття патогенетичних механізмів формування цих уражень;
- вивчення вікових особливостей проявів та фармакотерапії ЦД;
- створення державних центрів діабетичної стопи й діабетичної ретинопатії;
- відкриття Державного центру з навчання дітей та дорослих, хворих на цукровий діабет;
- розроблення і впровадження новітніх технологій у діагностику, профілактику та лікування патології щитоподібної залози, надниркових залоз та іншої патології залоз внутрішньої секреції;
- розроблення комплексних підходів до лікування пацієнтів із онкологічною ендокринною патологією;
- проведення клініко-епідеміологічних досліджень, спрямованих на вивчення поширення та ступеня тяжкості йодного дефіциту в різних регіонах України.
Терапія ЦД 2-го типу: раціональний підхід, заснований на патофізіології
Продовжив роботу З’їзду Ральф ДеФронзо (Ralph A. DeFronzo), професор медицини, начальник відділу діабету в Техаському університеті з охорони здоров’я, заступник директора Техаського інституту діабету в Сан-Антоніо (Техас, США), який представив доповідь «Лікування цукрового діабету 2-го типу: раціональний підхід, заснований на його патофізіології». Він зазначив, що на сьогодні дещо змінилося уявлення про механізми розвитку гіперглікемії, до яких відносять дисфункцію нейротрансмітерів, порушення секреції інсуліну, підвищення реабсорбції глюкози, секреції глюкагону, ліполізу, глюконеогенезу, зниження утилізації глюкози та інкретинового ефекту. Саме тому, на думку доповідача, при виборі препаратів для лікування пацієнтів із ЦД 2-го типу перевагу слід надавати тим, які діють на всі патогенетичні ланки захворювання.
Професор навів детальну порівняльну характеристику антигіперглікемічних препаратів з урахуванням їх впливу на «зловіщий октет». Зокрема, він відзначив, що метформін знижує виробництво глюкози в печінці, діє на функцію β-клітин, але не впливає на інсулінорезистентність (діє на дві із восьми функцій). Тіазолідиндіони не впливають на рівень HbA1c, зберігають функцію підшлункової залози (діють на чотири функції). Препарати сульфонілсечовини знижують рівень HbA1c, але водночас, на думку доповідача, не вливають на жодну з проблем розвитку патогенезу ЦД. Агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду (ГПП)-1 ефективно знижують рівень HbA1c, зберігають функцію β-клітин підшлункової залози, знижують секрецію глюкагону, рівень глюкози, масу тіла, діючи таким чином на шість функцій «зловіщого октету». На відміну від агоністів рецепторів ГГП-1, інгібітори дипептидилпептидази (ДПП)-4 мають у 2 рази гірший ефект. Інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ-2) також ефективно впливають на більшість патогенетичних ланок розвитку гіперглікемії, зокрема знижують інсулінорезистентність, рівень HbA1c тощо. У такому разі препарати цього класу значимо знижують смертність і госпіталізацію, пов’язану із серцево-судинними захворюваннями, ефективні у пацієнтів із хронічною нирковою недостатністю та діабетичною нефропатією, що доведено в ряді досліджень.
Згідно з рекомендаціями ADA/EASD, 1-ю лінією терапії є метформін, у разі неефективності — препарати 2-ї лінії (у пацієнтів з атеросклерозом препаратом вибору є агоністи рецепторів ГПП-1 або іНЗКТГ-2, серцевою недостатністю чи захворюваннями нирок — іНЗКТГ-2). На думку професора, перше місце в лікуванні ЦД 2-го типу повинен займати не метформін, а агоністи рецепторів ГПП-1, іНЗКТГ-2 та піоглітазон.
Гістопатологія тиреоїдного раку після аварії на Чорнобильській АЕС
Професор Тетяна Богданова, керівник лабораторії морфології ендокринної системи ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України», ознайомила слухачів із результатами дослідження гістопатології тиреоїдного раку після аварії на Чорнобильській АЕС, зазначивши, що за цей час зроблена велика робота щодо вивчення цієї патології, створено патологічний архів післячорнобильських тиреоїдних пухлин, Чорнобильський банк тканин (налічується 3873 випадки злоякісних і доброякісних тиреоїдних пухлин), продовжується співробітництво в міжнародних проектах, із провідними фахівцями світу.
Т. Богданова зазначила, що створення та підтримка протягом 20 років Міжнародного Чорнобильського банку тканин, >70% якого становлять українські біологічні зразки тиреоїдних пухлин, надали можливість світовій науковій спільноті виконати численні наукові дослідження щодо радіаційного тиреоїдного канцерогенезу. Накопичення зразків тиреоїдного раку від неопромінених, народжених після Чорнобильської катастрофи пацієнтів надає можливість проводити коректний порівняльний аналіз гістопатологічних і молекулярно-генетичних порушень між радіогенними і спорадичними карциномами, використовуючи адекватний віковий та географічний контроль.
Отримані дані з патології тиреоїдного раку в осіб групи підвищеного ризику довели, що унікального структурного портрету післячорнобильського тиреоїдного раку не існує, тобто діагноз «радіогенна папілярна тиреоїдна карцинома (ПТК)» є неможливим у патологічній практиці. Післячорнобильські ПТК з урахуванням їхніх морфологічних характеристик стають менш агресивними зі збільшенням часу після аварії в Чорнобилі, але мікро-ПТК, розміром ≤10 мм потребують індивідуального підходу до тактики їхнього лікування в кожному конкретному випадку з урахуванням їх властивостей.
Встановлено, що радіогенні ПТК у суб’єктів віком ≤4 років на час опромінення, вірогідно, відрізняються від спорадичних ПТК у однакових за віком групах за рядом гістопатологічних показників, які віддзеркалюють агресивнішу поведінку радіогенних пухлин. З’ясовано, що післячорнобильським ПТК більш притаманні генетичні перебудови, ніж точкові мутації. Такі перебудови пов’язані з ознаками більшої агресивності пухлин та з вищою тиреоїдною дозою. Можливо, саме перебудови в генах є переважаючим механізмом канцерогенезу щитоподібної залози, пов’язаним із впливом чорнобильського опромінення.
Т. Богданова звернула увагу на те, що дослідження, проведені після Чорнобильської катастрофи, покращили розуміння щодо різних сторін радіаційного тиреоїдного канцерогенезу та, безумовно, потребують продовження з використанням сучасних досягнень патології, імуногістохімії та молекулярної біології.
Кардіоваскулярна нейропатія: актуальні аспекти в клінічній практиці
Вінченца Спаллоне (Vincenza Spallone), професор кафедри ендокринології Університету Рим Тор Вергата (Рим, Італія), у своєму виступі приділила увагу діабетичній кардіоваскулярній автономній нейропатії, зазначивши, що ця патологія може виникати у 20–65% пацієнтів залежно від віку і тривалості ЦД. У Датському когортному дослідженні ADDITION частота підтвердженої кардіоваскулярної автономної нейропатії становила 1,8%, що, на думку доповідачки, пов’язано з ранньою діагностикою ЦД, високоактивним лікуванням одразу після встановлення діагнозу та хорошим контролем глюкози у крові протягом 13 років. Згідно з результатами дослідження SEARCH, частота кардіоваскулярної автономної нейропатії становила 13% у пацієнтів 18–20 років із ЦД 1-го типу і 17% — із ЦД 2-го типу.
В. Спаллоне підкреслила, що кардіоваскулярна автономна нейропатія є частим ускладненням, яке розвивається доволі рано у пацієнтів із ЦД 2-го типу, тому перспективним є рання діагностика і терапія цього захворювання. Слід пам’ятати, що кардіоваскулярна автономна нейропатія — фактор ризику смертності, можливий фактор оцінки прогресії діабетичної нейропатії, а також ризику кардіоваскулярної захворюваності. Крім того, це захворювання асоційоване з ризиком тяжкої гіпоглікемії тощо. Так, у великому корейському дослідженні пацієнтів із ЦД 2-го типу частка тяжкої гіпоглікемії (навіть до порушення свідомості) пов’язана з розвитком ранньої кардіоваскулярної автономної нейропатії, при цьому вона оцінювалася як незалежний прогностичний фактор розвитку тяжкої гіпоглікемії.
Доповідачка зауважила, що на сьогодні немає достатньо ефективних інструментів для діагностики кардіоваскулярної автономної нейропатії. Згідно з Датським консенсусом, при оцінці цього захворювання необхідно оцінити симптоми, які для нього є характерними — тахікардія, ортостатична гіпотензія, пролонгація сегмента Q–T. Рекомендовано проведення тестів для оцінки кардіоваскулярних автономних рефлексів, важлива й нормалізація оціночних тестів з урахуванням віку пацієнтів тощо.
Що стосується лікування, то пацієнтам із ЦД 1-го типу рекомендована оптимізація контролю глюкози настільки рано, наскільки це можливо, пацієнтам із ЦД 2-го типу — мультифакторіальний підхід при проведенні лікування для запобігання ускладненням, пацієнтам із предіабетом — зміна способу життя (зменшення маси тіла, фізична активність). Перспективним, на думку доповідачки, у пацієнтів із кардіоваскулярною автономною нейропатією є застосування α-ліпоєвої кислоти.
Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) та неалкогольний стеатогепатит (НАСГ) — хвороби сучасного суспільства
Ольга Лавриненко, співробітник Техаського інституту діабету в Сан-Антоніо (Техас, США), звернула увагу на те, що поширеність НАЖХП становить 10–46%, за наявності ЦД 2-го типу — до 75%. Важливе значення має підвищення серцево-судинної захворюваності, оскільки НАЖХП/НАСГ є частиною кардіометаболічного синдрому. Дані метааналізу свідчать про те, що у пацієнтів із більш прогресуючою стадією захворювання виявлено вищу частоту смертності.
Доповідачка підкреслила, що патогенез НАСГ досі невідомий. Одним із останніх припущень є теорія множинних ударів, згідно з якою у пацієнтів із порушеним харчуванням, схильною генетикою на фоні інсулінорезистентності й оксидативного стресу виникає дисрегуляція цитокінів та інших активних метаболітів, які спричиняють виникнення запалення, а в подальшому — фіброзу, цирозу. Слід пам’ятати, що до ризику розвитку НАЖХП схильні пацієнти з метаболічним синдромом, ожирінням, дисліпідемією, синдромом полікістозних яєчників, ЦД 2-го типу. Крім того, будь-яка робота, пов’язана із сидячим способом життя, підвищує ризик розвитку НАЖХП.
О. Лавриненко зауважила, що більшість хворих не мають клінічних скарг, і НАЖХП у них діагностується випадково, наприклад при моніторингу терапії статинами або профілактичних оглядах. При ультразвуковому дослідженні виявляють гепатомегалію з гіперехогенним визначенням. Найчастішою скаргою є слабкість. Варто пам’ятати, що більшість хворих мають нормальні показники печінкових проб. При діагностиці НАЖХП необхідно виключити іншу патологію — алкогольну жирову хворобу печінки, гепатит С, спадкові захворювання тощо.
На сьогодні золотим стандартом діагностики визначення жирової дистрофії печінки залишається біопсія, незважаючи на те що це достатньо високовартісний метод, небезпечний через виникнення кровотечі. Серед методів діагностики можуть застосовувати фіброскан, визначення протонної щільності жирової фракції (печінки) за допомогою магнітно-резонансної томографії (MRI-PDFF), магнітно-резонансну еластографію. Однак, за словами доповідачки, на сьогодні насправді немає необхідних методів діагностики, і досі незрозуміло, як правильно вести пацієнтів із НАЖХП. Так, згідно з рекомендаціями Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (American Association for the Study of Liver Diseases — AASLD), цим пацієнтам рекомендовано зменшення надмірної маси тіла і фізичні вправи. Метформін не рекомендований для лікування пацієнтів із НАЖХП, препаратом вибору є піоглітазон. Також немає достатніх даних, які б підтверджували ефективність застосування агоністів рецепторів ГПП-1, вітамін Е не рекомендований пацієнтам із жировою дистрофією печінки. Водночас статини показані цим пацієнтам для зниження ризику розвитку кардіоваскулярних захворювань.
Марина Колесник,
фото автора
