Гормональная терапия в менопаузальный период: актуальные вопросы эффективности и безопасности

Менопауза — «разбитая тарелка, которую уже не склеить»?

Всемирная организация здравоохранения (1984) определяет менопаузу как необратимое прекращение менструации, связанное с потерей активности фолликулов яичников. Перименопауза — период от первых признаков приближающейся менопаузы до не менее 1 года после последнего менструального цикла. Начало менопаузы оценивают ретроспективно, при отсутствии менструации в течение >12 мес. Термин «переход в менопаузу» применяют в отношении той части перименопаузы, которая завершается последним менструальным циклом. Перименопауза характеризуется значительной изменчивостью гормональных параметров. В период перехода в менопаузу характерно общее снижение уровня эстрогена. Снижение уровня эстрогена начинается приблизительно за 2 года до последнего менструального цикла (в этот период снижение происходит особенно быстро) и спустя 2 года достигает постоянного уровня (Burger H.G. et al., 2002). Это обусловливает повышение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), который начинает повышаться одновременнно со снижением эстрогена, то есть приблизительно за 2 года до прекращения менструации, и перестает расти к 2 годам после заключительного менструального цикла.

Определение репродуктивного возраста

Точное определение стадии репродуктивного возраста важно с клинической и исследовательской точки зрения. Критерии, считающиеся золотым стандартом определения репродуктивного возраста, сформулированы Рабочей группой по стадиям старения репродуктивной системы (Stages of Reproductive Aging Workshop — STRAW+10). Критерии определяют стадии, на которых явно выражены вазомоторные симптомы и урогенитальная атрофия. В общей сложности выделяют 10 отдельных стадий, обозначенных от –5 до +2. Например, «–1» соответствует поздней стадии менопаузального перехода, главным критерием которой является период аменореи >60 дней и другие подтверждающие критерии, в частности уровень ФСГ >25 МЕ/л. Хотя вазомоторные симптомы являются кардинальными симптомами менопаузы, их не следует использовать для определения стадии, поскольку они отмечаются и в репродуктивный период и могут сохраняться в течение многих лет после последней менструации (табл. 1).

Физиологическое снижение уровня гормонов у женщин

Физиологическое снижение уровня женских гормонов происходит примерно с возраста 40 лет, хотя в последнее время увеличилось количество женщин с более ранними симптомами дефицита эстрогена. Вначале снижается уровень прогестерона — на 75% в возрасте 35–50 лет, тогда как эстроген снижается не такими быстрыми темпами — на 35% за тот же период. Таким образом, в менопаузальный период отмечается относительная гиперэстрогения (рис. 1).

Рис. 1. Физиологическое изменение уровней прогестерона и эстрогена у женщин в возрасте старше 35 лет (адаптировано по: Lam M., Lam D., 2012)

Проявления и симптомы во время и после перехода в менопаузу

Менопаузу определяют разнообразные симптомы и состояния, связанные с дефицитом эстрогена (van Keep P.A., 1990). Распространенность приливов и повышенного потоотделения, расстройств сна и перепадов настроения достигает максимума приблизительно к моменту наступления менопаузы; при этом нарушения менструального цикла происходят в те годы, которые приходятся на период непосредственно перед последним циклом (Bungay G.T. et al., 1980; Bromberger J.T., Kravitz H.M., 2011). Другие симптомы, такие как атрофия мочеполовой системы и диспареуния, а также такие состояния, как остеопороз, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца и нарушения мозгового кровообращения, могут развиться после менопаузы, после длительного периода дефицита эстрогена (van Keep P.A., 1990; Mattar C.N. et al., 2008).

Продолжительность вазомоторных симптомов отличается в зависимости от времени их начала, и, естественно, чем позже начинаются симптомы, тем обычно меньше их продолжительность. Однако в среднем вазомоторные симптомы беспокоят женщину около 7 лет от момента возникновения (Avis N.E. et al., 2015).

Влияние менопаузальной гормональной терапии на облегчение симптомов менопаузы

В 2016 г. Международное общество менопаузы (International Menopause Society — IMS) опубликовало рекомендации относительно здоровья женщин зрелого возраста и менопаузальной гормональной терапии (МГТ), согласно которым:

• МГТ остается наиболее эффективным методом терапии при вазомоторных симптомах и атрофии мочеполовой системы;
• дозировку следует подбирать, постепенно снижая до минимальной эффективной дозы;
• МГТ должна быть индивидуальной для каждой пациентки и подбираться в соответствии с симптомами и необходимостью в профилактике, а также согласно личному и семейному анамнезу, результатам соответствующих исследований, предпочтениям и ожиданиям женщины;
• нет необходимости накладывать обязательные ограничения на продолжительность МГТ. Данные исследования «Women’s Health Initiative» (WHI) и других подтверждают безопасность применения такой терапии у здоровых женщин в течение не менее 5 лет, если лечение начато в возрасте до 60 лет и/или не более 10 лет после последней менструации;
• риски и польза МГТ различаются для женщин в стадии перехода в менопаузу по сравнению с женщинами более старшего возраста;
• женщины, получающие МГТ, должны проходить консультацию не реже 1 раза в год. Такая консультация должна включать физикальное обследование, обновление истории болезни и семейного анамнеза, соответствующие лабораторные исследования и диагностическую визуализацию, обсуждение образа жизни, а также стратегии профилактики или снижения уровня хронических заболеваний;
• женщинам с наступлением менопаузы до возраста 45 лет (и особенно до 40 лет) МГТ показана как минимум до среднего возраста наступления менопаузы;
• добавление гестагена в виде непрерывного комбинированного или циклического режима у женщин с маткой снижает риск неоплазии эндометрия, связанный с терапией эстрогенами (Baber R.J. et al., 2016).

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании с участием 333 женщин в менопаузальный период с приливами умеренной или высокой интенсивности продемонстрирована эффективность пероральной формы микронизированного 17β-эстрадиола в облегчении вазомоторных симптомов (Notelovitz M. et al., 2000). Женщины принимали 17β-эстрадиол в дозе 0,5 мг, 1 мг и 2 мг или плацебо, при этом количество и тяжесть приливов регистрировали ежедневно. Средний возраст пациенток — 51 год, среднее время после последней менструации — 3 года. У 31% женщин последняя менструация была в течение 1 года до включения в исследование. На исходном уровне среднее количество приливов от умеренной до высокой интенсивности составило 70–74 в неделю. Спустя 12 нед лечения уменьшение количества приливов умеренной и высокой интенсивности было значительно больше (p<0,001) в группах приема препарата в дозе 0,5 мг, 1 мг и 2 мг по сравнению с плацебо. На 4-й неделе только в группах приема препарата в дозе 1 и 2 мг отмечена статистическая значимость показателей (p<0,05) по сравнению с плацебо. Авторы пришли к заключению, что 17β-эстрадиол в дозе 1 мг является наиболее эффективной начальной дозой.

Существуют разные классы гестагенов, такие как прогестерон, ретропрогестерон (дидрогестерон), производные 17α-гидро­ксипрогестерона (например ципротерона ацетат, медроксипрогестерона ацетат — МПА), производные 19-нортестостерона (например норэтистерон) и производные спиронолактона (например дроспиренон). Помимо прогестагенного эффекта, который является общим для всех, гестагены оказывают целый ряд различных видов биологического воздействия, что следует учитывать при назначении МГТ (табл. 2). Дидрогестерон — высокоселективный гестаген, оказывающий исключительно прогестагенный эффект (Schindler A.E. et al., 2003).

Применение эстрогенов способствует снижению частоты вазомоторных симптомов на 75% и их ин­тенсивности на 87%. В течение лишь 6–8 нед приема гормональных препаратов в низких дозах достигается максимальный эффект (Fait T., 2019).

В исследовании J.J. Amy (1995) изучали влияние терапии эстрадиолом/дидрогестероном в дозе 2/10 мг в течение 1 года на симптомы менопаузы у 186 женщин среднего возраста 53,3 года. Симптомы оценивали при помощи анкеты определения качества жизни в период менопаузы, которая состояла из 45 вопросов, имеющих отношение к менопаузе. Тяжесть симптомов оценивали по 5-балльной шкале в диапазоне от «не беспокоит» до «чрезвычайно беспокоит». Через 6 нед и на протяжении 1 года исследования отмечено однозначное уменьшение доли женщин, которых беспокоили приливы, ночная потливость, приступы повышенного потоотделения и нарушения сна. За период лечения также уменьшилось количество женщин, которых беспокоили сухость во влагалище и диспареуния (рис. 2).

Рис. 2. Значительное снижение частоты симптомов менопаузы на фоне последовательного применения эстрадиола/дидрогестерона (адаптировано по: Amy J.J., 1995)

В двойном слепом рандомизированном многоцентровом 13-недельном исследовании 313 женщин с количеством приливов от умеренной до высокой интенсивности ≥50 в течение предшествующей недели непрерывно принимали комбинацию эстрадиол/дидрогестерон 0,5/2,5; 1/5 мг или плацебо (Stevenson J.C. et al., 2010). Через 13 нед группу плацебо переводили на эстрадиол/дидрогестерон 0,5/2,5 мг в течение последующих 39 нед, а остальные группы продолжали свою схему лечения. Во время терапии в двух группах активного лечения отмечено постоянное уменьшение количества приливов, которое было более значительным, чем в группе плацебо. Среднее изменение количества приливов в сутки к 13-й неделе от исходного уровня было сходным между группами приема эстрадиола/дидрогестерона 0,5/2,5 мг (−6,4) и 1/5 мг (−6,3). Изменение в группе плацебо было меньшим (−4,9) и существенно отличалось от отмечаемого в группе приема эстрадиола/дидрогестерона 0,5/2,5 мг (p<0,001). В целом данное исследование показало, что низкая пероральная доза эстрадиола/дидрогестерона 0,5/2,5 мг непрерывно эффективна для облегчения вазомоторных симптомов и связана с высокими показателями аменореи и хорошим профилем переносимости (рис. 3).

Рис. 3. Значительное снижение частоты приливов умеренной и высокой степени интенсивности по сравнению с плацебо (n=305) (адаптировано по: Stevenson J.C. et al., 2010)

Влияние МГТ на профилактику переломов позвонков и невертебральных переломов у женщин в период постменопаузы

В исследовании WHI МГТ связывали со значительным снижением риска остеопоротических переломов (Rossouw J.E. et al., 2002). В рамках этого исследования 16 608 женщин в постменопаузальный период в возрасте 50–79 лет случайным образом распределили для лечения конъюгированными конскими эстрогенами в дозе 0,625 мг/сут в сочетании с МПА в дозе 2,5 мг/сут или плацебо. Публикация первых результатов WHI посеяла панику как среди пациенток, принимавших МГТ, так и среди врачей. Эти заявления касались того, что МГТ может повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний, рака молочной железы (РМЖ), ве­нозного тромбоэмболизма и инсульта. В течение последующих лет проведена переоценка результатов исследования WHI с учетом возраста, исходного состояния здоровья участниц, длительности постменопаузы, типа и доз препа­ратов. Еще одним немаловажным аспектом является применение в исследовании WHI высокодозных (0,625 мг) конъюгированных эстрогенов и гестагена медроксипрогестерона ацетата, обладающего слабым андрогенным и глюкокортикоидным эффектом, что способствует стимуляции пролиферации эпителия молочных желез (Паяниди Ю.Г., Жорданиа К.И., 2015). Лечение МГТ связывали со значительным снижением риска переломов проксимального эпифиза бедренной кости (34%), переломов позвонков по клиническим признакам (34%), а также других остеопоротических переломов (23%).

Положительное действие непрерывного приема эстрадиола/дидрогестерона на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) продемонстрировано во многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании продолжительностью 1 год, в котором 214 здоровых женщин в постменопаузальный период принимали эстрадиол в дозе 1 мг непрерывно в комбинации с дидрогестероном в дозе 5 и 10 мг (Stevenson J.C. et al., 2001). В общей сложности у 177 женщин отмечены изменения МПКТ. Спустя 1 год не выявлено существенных различий в изменении МПКТ поясничного отдела позвоночника или бедра от исходного уровня при применении дидрогестерона в указанных дозах, поэтому данные по группам лечения объединили. Лечение эстрадиолом/дидрогестероном связано со значительным повышением МПКТ поясничного отдела по сравнению с исходным уровнем спустя всего лишь 6 мес (+2,40%; p<0,01) и 12 мес (+3,63%; p<0,01). Повышение МПКТ также отмечено на всех трех участках бедра (шейка, треугольник Уорда и вертел бедренной кости). Через 12 мес МПКТ повысилась на 1,16% в шейке бедренной кости (p<0,01 по сравнению с исходным уровнем). Авторы пришли к выводу, что эстрадиол в низких дозах и предупреждение циклических кровотечений могут сделать непрерывный прием эстрадиола/дидрогестерна особенно подходящей схемой лечения для профилактики и терапии остеопороза после наступления менопаузы у женщин более старшего возраста.

МГТ и масса тела

С гормональными изменениями в менопа­узальный период часто связано увеличение массы тела, окружности талии и на­копление жировой ткани в абдоминальной об­ласти. Основной подход к минимизации этого явления в зрелом возрасте заключается в ограни­чении калорийности пищи и сохранении физи­ческой активности. По мнению экспертов IMS, снижение массы тела всего на 5–10% достаточно для улучшения многих нарушений (Baber R.J. et al., 2016).

МГТ не связана с увеличением массы тела и может уменьшить накопление абдоминальной жировой ткани в перименопаузальный период (Baber R.J. et al., 2016). Отмечено, что применение эстрадиола/дидрогестерона в дозе 2/10 мг стабилизирует индекс массы тела в менопаузальный период. Изменение индекса массы тела в диапазоне 0 … –3 кг/м² к концу 1-го месяца терапии отмечено у 95,5% (n=45), через 2–3 мес — у 95,5% (n=45), через 6 мес — у 92,3% пациенток среди оставшихся 39 из группы терапии (Репина М.А., 2003).

Дидрогестерон в составе МГТ и риск РМЖ по сравнению с синтетическими гестагенами

В исследование H. Lyytinen и соавторов (2009) включили всех женщин Финляндии в возрасте >50 лет, получавших комбинированную МГТ в течение ≥6 мес в период 1994–2005 гг. (n=221 551), которых выявили на основании данных Национального реестра возмещения медицинских расходов и контролировали на наличие диагноза РМЖ (n=6211) через систему регистра раковых больных Финляндии. Через 5 лет применения эстрадиола/дидрогестерона не выявлена связь с риском РМЖ по сравнению с отсутствием МГТ (коэффициент частоты заболеваемости — 1,13; 95% ДИ 0,49–2,22). Применение других комбинаций МГТ было связано с повышением такого риска по сравнению с отсутствием МГТ: эстрадиол/МПА — 1,64 (95% ДИ 1,49–1,79), эстрадиол/норэтистерон — 2,03 (95% ДИ 1,88–2,18), эстрадиол/другие прогестагены — 2,07 (95% ДИ 1,76–2,04). В целом средства МГТ, содержащие норэтистерон, были связаны с более высоким уровнем риска развития РМЖ, чем средства, содержащие МПА или дидрогестерон (рис. 4). В соответствии с данными исследования E3N во Франции, эти результаты свидетельствуют, что повышенный риск возникновения РМЖ может быть неодинаков для всех прогестагенов (Clavel-Chapelon F., E3N Study Group, 2015).

Рис. 4. Дидрогестерон в составе МГТ и риск РМЖ по сравнению с синтетическими гестагенами (адаптировано по: Lyytinen H. et al., 2009)

По рекомендациям ведущих мировых организаций по ведению женщин в период менопаузы — IMS и NAMS, одним из предпочтительных гестагенов в составе МГТ является дидрогестерон (Lyytinen H. et al., 2009; Stuenkel C.A. et al., 2015; Baber R.J. et al., 2016).

Список использованной литературы

• Всемирная организация здравоохранения (1984) Менопауза (https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/91051/WHO_TRS_670_rus.pdf?sequence=1&isAllowed=y).
• Паяниди Ю.Г., Жорданиа К.И. (2015) Менопаузальная гормональная терапия. Онкологические риски. Онкогинекология, 2: 41–49.
• Репина М.А. (2003) Менопаузальный метаболический синдром и ожирение. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии, 2(3): 35–43.
• Amy J.J. (1995) Femoston^®: effects on bone and quality-of-life. Eur. Menopause J., 2(4 Suppl.): 16–22.
• Avis N.E., Crawford S.L., Greendale G. et al.; Study of Women’s Health Across the Nation (2015) Duration of menopausal vasomotor symptoms over the  menopause transition. JAMA Intern. Med., 175(4): 531–539.
• Baber R.J., Panay N., Fenton A.; IMS Writing Group (2016) 2016 IMS Recommendations on women’s midlife health and menopause hormone therapy. Climacteric, 19(2): 109–150.
• Bromberger J.T., Kravitz H.M. (2011) Mood and menopause: findings from the Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) over 10 years. Obstet. Gynecol. Clin. North Am., 38(3): 609–625.
• Bungay G.T., Vessey M.P., McPherson C.K. (1980) Study of symptoms in middle life with special reference to the menopause. Br. Med. J., 281(6234): 181–183.
• Burger H.G., Dudley E.C., Robertson D.M., Dennerstein L. (2002) Hormonal changes in the menopause transition. Recent Prog. Horm. Res., 57: 257–275.
• Clavel-Chapelon F., E3N Study Group (2015) Cohort Profile: The French E3N Cohort Study. Int. J. Epidemiol., 44(3): 801–809.
• Fait T. (2019) Menopause hormone therapy: latest developments and clinical practice. Drugs Context, 8: 212551.
• Lam M., Lam D. (2012) Estrogen dominance: hormonal imbalance of the 21^st century. Adrenal Institute Press, 196 p.
• Lyytinen H., Pukkala E., Ylikorkala O. (2009) Breast cancer risk in postmenopausal women using estradiol-progestogen therapy. Obstet. Gynecol., 113(1): 65–73.
• Mattar C.N., Harharah L., Su L.L. et al. (2008) Menopause, hormone therapy and cardiovascular and cerebrovascular disease. Ann. Acad. Med. Singapore, 37(1): 54–62.
• Notelovitz M., Lenihan J.P., McDermott M. et al. (2000) Initial 17beta-estradiol dose for treating vasomotor symptoms. Obstet. Gynecol., 95(5): 726–731.
• Rossouw J.E., Anderson G.L., Prentice R.L. et al.; Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators (2002) Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA, 288(3): 321–333.
• Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R. et al. (2003) Classification and pharmacology of progestins. Maturitas, 46 Suppl. 1: S7–S16.
• Stevenson J.C., Durand G., Kahler E., Pertyński T. (2010) Oral ultra-low dose continuous combined hormone replacement therapy with 0.5 mg 17β-oestradiol and 2.5 mg dydrogesterone for the treatment of vasomotor symptoms: results from a double-blind, controlled study. Maturitas, 67(3): 227–232.
• Stevenson J.C., Teter P., Lees B. (2001) 17beta-estradiol (1 mg/day) continuously combined with dydrogesterone (5, 10 or 20 mg/day) increases bone mineral density in postmenopausal women. Maturitas, 38(2): 197–203.
• Stuenkel C.A., Davis S.R., Gompel A. et al. (2015) Treatment of symptoms of the menopause: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab., 100(11): 3975–4011.
• van Keep P.A. (1990) The history and rationale of hormone replacement therapy. Maturitas, 12(3): 163–170.

UAFSN190193

Подготовлено и опубликовано по заказу ООО «Абботт Украина». Для публикации в специализированных изданиях, предназначенных для медицинских и фармацевтических работников, медицинских учреждений.

Пройти тест