Терапия при сахарном диабете 2-го типа: фокус на сердечно-сосудистую безопасность препаратов

Современные алгоритмы терапии при сахарном диабете (СД) 2-го типа

Профессор Нонна Кравчун, заместитель директора по научной работе ГУ «Институт проблем эндокринной патологии имени В.Я. Данилевского НАМН Украины», рассказала о современных возможностях терапии СД 2-го типа, напомнив, что на сегодняшний день >425 млн человек в мире болеют СД, а к 2040 г. ожидаемый рост заболевания составит около 642 млн случаев. В Украине зарегистрировано 2,8 млн пациентов с СД, хотя реальное число заболевших в разы превышает официальные данные.

Н. Кравчун отметила, что, несмотря на активное изучение СД, остается ряд нерешенных задач у пациентов с СД 2-го типа (основная масса пациентов умирают от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и хронической болезни почек (ХБП)). По мере прогрессирования СД 2-го типа (несмотря на лечение) ухудшаются показатели гликемического контроля, снижается функция β-клеток поджелудочной железы, функция почек, увеличивается масса тела, повышается риск гипогликемии и кардиоваскулярной патологии (повышение уровня артериального давления, развитие коронарной ишемии, сердечной недостаточности (СН)).

За последние 20 лет существенно изменились подходы к менеджменту СД 2-го типа. Так, в конце 1990-х гг. результаты исследования UKPDS показали важность контроля гликемии и свое­временного выявления симптомов СД 2-го типа. В 2000–2010 гг. были проведены исследования ACCORD, ADVANCE, VADT, позволившие установить жесткие цели управления гликемией в зависимости от особенностей пациента и наличия у него осложнений. Начиная с 2010 г. акцент делается на индивидуальном контроле гликемии, а с 2016–2018 гг. — на ведении пациентов с учетом сердечно-сосудистых рисков.

В связи с изменением подходов к терапии меняются и рекомендации по ведению пациентов с СД 2-го типа. К примеру, в совместных рекомендациях Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes — ADA/EASD) 2016 г. фокус был направлен на контроль гликозилированного гемоглобина (HbA1c) без предпочтения класса препаратов. В совместных рекомендациях Американской ассоциации клинических эндокринологов/Американский коллегии эндокринологии (American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology — ААСЕ/АСЕ) 2017 г. акцент был сделан на приоритетность выбора препаратов — агонистов глюкагоноподобного пептида (аГПП)-1 и ингибиторов натрийзависимого котранс­портера глюкозы (иНЗКТГ)-2. В рекомендациях ADA/EASD 2018 г. указано, что выбор антигипергликемического препарата должен осуществляться в зависимости от сопутствующей патологии.

Н. Кравчун отметила, что в настоящее время изучение кардио­ренального континуума у пациентов с СД 2-го типа является новым направлением научного поиска в снижении риска развития осложнений СД 2-го типа. Важно воздействовать на гиперволемию, активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, воспаление, нейрогуморальную активность. Перспективным в этом плане является применение иНЗКТГ-2, которые снижают пре- и пост-нагрузку на левый желудочек, уменьшают интерстициальный отек, улучшают биоэнергетику миокарда, функцию почек и кардиоренальную физиологию, ингибируют натриево-водородный обмен в миокарде.

Согласно рекомендациям ADA/EASD 2019 г., 1-й линией терапии является применение метформина, изменение образа жизни. При наличии у пациента подтвержденных ССЗ или ХБП — назначение иНЗКТГ-2 или аГПП-1. Необходимо избегать клинической инерции; контроль терапии должен проводить каждые 3–6 мес. Целями терапии при СД 2-го типа являются предотвращение осложнений и оптимизация качества жизни.

Н. Кравчун обратила внимание на то, что при наличии у пациента атеросклеротических ССЗ или СН, ХБП при недостижении целевого уровня возможно применение комбинации иНЗКТГ-2 + аГПП-1. Показано, что монотерапия дапаглифлозином снижает HbA1c на 1,4%, аГПП-1 — на 1,5%, в то время как в комбинации дапаглифлозин + аГПП-1 — на 2%. При сочетанном применении дапаглифлозина и аГПП-1 отмечено значимое снижение постпрандиальной гликемии. Снижение веса более выражено при высоком индексе массы тела на фоне терапии дапаглифлозином.

Говоря об иНЗКТГ-2, докладчик отметила, что дапаглифлозин обладает дополнительным диуретическим действием, снижает уровень артериального давления. Согласно результатам исследования DECLARE TIMI-58, дапаглифлозин снижает риск развития МАСЕ (инфаркт, инсульт, сердечно-сосудистая смерть) на 16% у пациентов с СД 2-го типа и инфарктом миокарда. В обновленных рекомендациях ADA указано, что дапаглифлозин снижает госпитализацию по поводу СН и прогрессирования ХБП; он одобрен для пациентов с СД 2-го типа и ХБП со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) ≥45 мл/мин.

Показано, что дапаглифлозин сохраняет функцию почек стабильной и снижает риск развития ХБП и СН у пациентов с СД 2-го типа (отмечено снижение относительного риска терминальной стадии почечной недостаточности на 47%, госпитализации по поводу СН — на 27%). Однако следует помнить, что дапаглифлозин не рекомендован при СКФ <60 мл/мин и противопоказан при СКФ <30 мл/мин.

При отсутствии у пациента с СД 2-го типа атеросклеротических ССЗ или СН, ХБП необходимо стремиться к минимизации увеличения или уменьшения массы тела, а также риска гипогликемий. Основой терапии у этих пациентов является метформин, в случае, если не удается достичь целевого уровня HbA1c — добавляется иНЗКТГ-2.

Н. Кравчун отметила, что на сегодня, согласно международным рекомендациям, дапаглифлозин является первым выбором после метформина. Он позволяет достичь быстрого и стойкого контроля гликемии в различных комбинациях, снижает риск развития сердечно-сосудистых событий, ХБП, имеет дополнительные преимущества в плане уменьшения массы тела и артериального давления.

Влияние на первичную и вторичную профилактику ССЗ у пациентов
с СД 2-го типа

Продолжил работу конференции Игорь Кузнецов, доцент кафедры кардиологии и функциональной диагностики Харьковской медицинской академии последипломного образования, заведующий отделением кардиологии КУОЗ «Харьковская областная клиническая больница — Центр экстренной медицинской помощи и медицины катастроф». Он обратил внимание на то, что, несмотря на оптимально подобранную терапию, обеспечивающую хороший гликемический контроль, у пациентов с СД, к сожалению, редко удается достичь уменьшения сердечно-сосудистых осложнений в будущем. У больных СД 2-го типа по-прежнему остаются высокими показатели сердечно-сосудистой и общей смертности. Именно поэтому чрезвычайно важным является снижение сердечно-сосудистого риска на ранних этапах заболевания, влияние на прогноз заболевания для предупреждения развития СН и сердечно-сосудистых катастроф.

И. Кузнецов отметил, что особое внимание следует уделять первичной профилактике. Согласно рекомендациям Американской коллегии кардиологов (American College of Cardiology — ACC) и Американской ассоциации сердца (American Heart Association — AHA) 2019 г., в качестве первичной профилактики ССЗ у пациентов с СД 2-го типа следует рассмотреть возможность применения иНЗКТГ-2 или аГПП-1 с целью улучшения контроля гликемии и снижения сердечно-сосудистого риска.

Как правило, изменения со стороны сердца, которые присущи пациентам с СД, приводят к формированию «диабетического» сердца и клинике СН. У больных СД СН обусловливает раннее развитие сердечно-сосудистых катастроф. Следует помнить, что СН развивается как первое проявление ССЗ у пациентов с СД (чаще, чем инфаркт миокарда и инсульт). У 68% пациентов выявляется дисфункция миокарда через 5 лет после диагностики СД 2-го типа: у 16% — диастолическая дисфункция (СН с сохраненной фракцией выброса), у 27% — систолическая дисфункция (СН со сниженной фракцией выброса), у 25% — систолическая и диастолическая дисфункция левого желудочка.

И. Кузнецов обратил внимание на то, что препараты, применяемые в терапии СД 2-го типа, могут негативно воздействовать на сердечно-сосудистую систему. К примеру, инсулин задерживает натрий, что может вызвать задержку жидкости и привести к ухудшению СН, производные сульфонилмочевины повышают риск обострения СН, тиазолидиндионы обусловливают задержку жидкости, увеличивая риск ухудшения течения СН и госпитализации, ингибиторы дипептидилпептидазы (иДПП)-4 не уменьшают риск обострения СН (данных по безопасности недостаточно). Что касается аГПП-1, то в настоящее время недостаточно данных о безопасности при СН. В то же время иНЗКТГ-2, в частности дапаглифлозин, продемонстрировал сердечно-­сосудистую безопасность. Так, по данным метаанализа 21 рандомизированного исследования, дапаглифлозин продемонстрировал отсутствие повышения частоты наступления событий первичной комбинированной точки, включающей сердечно-­сосудистую смерть, нефатальный инфаркт миокарда, инсульт, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии.

Следует помнить, что каждая госпитализация по поводу СН ухудшает прогноз пациентов. Именно поэтому основной целью терапии пациентов с СД и СН является улучшение качества жизни и предотвращение повторных госпитализаций. Показано, что дапаглифлозин снижает повторные госпитализации в связи с СН, достоверно уменьшает развитие МАСЕ у пациентов, перенесших инфаркт миокарда (препарат эффективен как для первичной, так и для вторичной профилактики).

Результаты исследования EMPA-REG OUTCOME свидетельствуют о том, что применение дапаглифлозина способствовало снижению относительного риска сердечно-сосудистой смерти или госпитализации по поводу СН на 17%. В исследовании DECLARE TIMI-58 дапаглифлозин продемонстрировал снижение относительно риска госпитализации по поводу СН на 27%.

И. Кузнецов отметил, что дапаглифлозин характеризуется оптимальным профилем сердечно-сосудистой безопасности у пациентов с СД 2-го типа и СН, и инфарктом миокарда в анамнезе. Согласно рекомендациям ADA/EASD, при ведении пациентов с СД 2-го типа необходимо обязательно учитывать наличие сердечно-сосудистой патологии или ХБП. Для снижения сердечно-­сосудистого риска у больных СД важен контроль уровня гликемии, липидов, снижение артериального давления, уменьшение массы тела, изменение образа жизни, назначение антитромбоцитарной терапии. Поскольку только комплексное воздействие на факторы сердечно-сосудистого риска, ранняя диагностика и первичная профилактика ССЗ позволят снизить риск сердечно-сосудистых событий у пациентов с СД 2-го типа.

Лечение пациентов с СД 2-го типа: место иДПП-4

Любовь Полозова, ведущий научный сотрудник отделения фармакотерапии эндокринных заболеваний ГУ «Институт проблем эндокринной патологии имени В.Я. Данилевского НАМН Украины», отметила, что СД 2-го типа можно обозначить как проблему множества «П» (патогенетическая гетерогенность, полиморбидность, полипрагмазия, пожилой возраст, приверженность к лечению). Известно, что инкретиновая недостаточность лежит в основе большинства случаев СД 2-го типа. ГПП-1 стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина, снижает секрецию глюкагона и продукцию глюкозы печенью, замедляет опорожнение желудка, повышает чувство насыщенности, чувствительность к инсулину. Существуют данные о том, что ГПП-1 увеличивает массу β-клеток поджелудочной железы и улучшает их функцию. В тоже время при уровне гликемии <5 ммоль/л стимулирующий эффект на β-клетки не происходит.

Л. Полозова напомнила, что полиморбидность подразумевает наличие ≥2 заболеваний, они могут иметь общие факторы риска или механизмы патогенеза, одно заболевание может быть причиной другого, или может быть вызвано ятрогенными факторами, возникшими в связи с другим заболеванием. Два заболевания могут не иметь причинно-следственной связи или иметь только слабую ассоциацию. СД характеризуется огромной полиморбидностью, и одни из факторов наличия множества заболеваний при СД 2-го типа — системное воспаление и инсулинорезистентность. С возрастом количество коморбидных заболеваний возрастает (после 65 лет у пациентов с СД могут насчитывать 5–10 заболеваний). Процесс старения связан с повышенной чувствительностью к хроническими заболеваниями. Воспаление, нарушение регенерации, митохондриальная дисфункция, эпигенетические нарушения, ослабление систем связи, уменьшение резерва стволовых клеток в конечном итоге приводят к развитию инвалидизации и смерти пациентов.

Л. Полозова отметила, что такое количество заболеваний требует применения нескольких препаратов, что часто приводит к полипрагмазии. Клиническими последствиями полипрагмазии могут быть развитие и прогрессирование других коморбидных состояний, неэффективность фармакотерапии и вследствие этого — удорожание лечения. У пациентов с СД одно из проявлений полипрагмазии — гипогликемическое состояние, являющееся причиной прогрессирования сердечно-сосудистой патологии: ятрогенная гипогликемия может привести к мгновенной смерти у пациентов с СД.

В настоящее время разработана концепция четырех основных задач медицины (4П-медицина), включающая предиктивность (прогнозирование), превентивность, персонализацию, партисипативность (партнерство). Согласно данной концепции, иДПП-4 соответствуют требованиям, предъявляемым к антигипергликемическим препаратам для пациентов с СД 2-го типа.

Докладчик обратила внимание, что при выборе препарата обязательно необходимо учитывать его метаболизм (отсутствие формирования активного метаболита). Следует помнить, что у саксаглиптина метаболизм происходит через систему CYP 450 с образованием активных метаболитов, у ситаглиптина и вилдаглиптина образуются неактивные метаболиты. Показано, что саксаглиптин повышает риск госпитализаций по поводу СН, в то же время вилдаглиптин и ситаглиптин считаются наиболее безопасными для пациентов с СД. В частности установлено, что вилдаглиптин быстро уменьшает вариабельность гликемии, снижает проявления оксидативного стресса, потенцирует снижение уровня триглицеридов (важный биохимический показатель воспаления и инсулинорезистентности).

Пациент с преддиабетом и СД 2-го типа: взгляд семейного врача

Виктория Смирнова, доцент кафедры пропедевтики внутренней медицины № 1, основ биоэтики и биобезопасности Харьковского национального медицинского университета, обратила внимание на проблему преддиабета, отметив, что он характеризуется очень высоким ежегодным коэффициентом конверсии в СД. Риск развития СД 2-го типа у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе в 4,6 раза выше, чем у лиц с нормальным уровнем.

Подавляющее большинство пациентов с СД или факторами риска этого заболевания на всех его этапах контактируют с врачами общей практики. Поводов для таких обращений много. К ним относятся раннее выявление и первичная диагностика заболевания, самостоятельный (или при консультативном учас­тии специалиста-эндокринолога) выбор лечения, регулярный контроль компенсации СД и коррекция гликемии, комплекс рекомендаций по соблюдению лечебно-профилактического режима и самоконтроля в повседневной жизни, наблюдение и лечение сопутствующих заболеваний и др.

В. Смирнова подчеркнула, что преддиабет следует рассматривать не как нозологическую единицу, а скорее как повышенный риск развития СД и ССЗ. Лечение пациентов с преддиабетом следует начинать на раннем этапе. Несмотря на имеющиеся терапевтические возможности, достичь соответствующего контроля гликемии сложно, и посредством комбинированной антигипергликемической терапии не всегда получается улучшить метаболические показатели, особенно, если уже сформировались макрососудистые осложнения. Врачи общей практики зачастую не замечают начальных нарушений углеводного обмена и основное внимание уделяют коррекции сопутствующих факторов риска.

Терапия СД 2-го типа должна быть комплексной, важно раннее начало лечения пациентов с преддиабетом. Как правило, больные СД плохо переносят применение антигипергликемичес­ких препаратов, в то же время они положительно относятся к фитопрепаратам. Поэтому, по мнению докладчика, пациентам с СД в сочетании с диетой, инсулинотерапией и дозированными физическими нагрузками возможно назначение фитотерапии, способствующей снижению суточной потребности в инсулине или антигипергликемической терапии.

В. Смирнова отметила, что у пациентов с преддиабетом и СД 2-го типа перспективно применение растительных препаратов, способствующих нормализации уровня глюкозы и липидов в крови, стимулирующих процесс регенерации поджелудочной железы, благодаря антиоксидантным свойствам, снижающим развитие осложнений СД. Использование фитокомпозиций с доказанной эффективностью и высокой безопасностью позволяет не только достичь положительного результата в комп­лексной терапии СД 2-го типа, но и значительно улучшить качество жизни пациентов.

Ежегодное проведение Украинской школы эндокринологов позволяет практикующим врачам получать достоверную информацию о современных возможностях терапии при эндокринологических заболеваниях, узнавать о новейших достижениях эндокринологической отрасли, получать новые знания для их дальнейшей реализации в практике здравоохранения.

Подписывайтесь на наш Telegram-канал, Viber-сообщество, Instagram, страничку Facebook, а также Twitter, чтобы первыми получать самые свежие и актуальные новости из мира медицины.

Марина Колесник,
фото автора