Школа ендокринолога: що нового у світі ендокринології

Про інноваційні методи лікування цукрового діабету і не тільки

Микола Тронько, науковий керівник Школи ендокринолога, президент Української асоціації клінічних ендокринологів України, директор ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України», віце-президент Національної академії медичних наук (НАМН) України, академік НАМН України, член-кореспондент Національної академії наук (НАН) України, розповів про поширеність, схеми терапії та інноваційні методи лікування цукрового діабету, пріоритетні вектори наукового пошуку.

Інноваційні методи лікування цукрового діабету. Працівниками установи разом із колегами з Інституту молекулярної біології і генетики НАН України виконується наукова робота щодо застосування генної терапії стрептозотоцин-індукованого діабету у мишей, що базується на технології векторної конст­рукції.

Спільно з Інститутом клітинної терапії науковці вивчають ефективність застосування препаратів кріоконсервованих ядро­вмісних клітин пуповинної крові людини, кріоконсервованих мультипотентних мезенхімальних стромальних клітин, виділених із плаценти людини, та кріоконсервованої амніотичної мембрани людини (окремо та у вигляді комбінацій) при діабетичній периферичній нейропатії, периферичному ураженні артерій та трофічних виразках нижніх кінцівок.

Стовбурові клітини виділяються і застосовуються в медицині більше 40 років. Однак кількість клінічних випробувань, присвячених дослідженню впливу мезенхімальних стовбурових клітин на загоєння хронічних ран, є обмеженою — близько 50.

Досліджуваний препарат становить собою суспензію мезенхімальних стромальних клітин плаценти, заморожену при –196 ^°С. Він проявляє регенеративні ефекти за наявності діабетичної периферичної нейропатії, периферичного ураження артерій та трофічних виразок нижніх кінцівок: виразки швидко загоюються або зменшується їхня площа, показники регіонарного сегментарного тиску та резерву капілярного кровотоку збільшуються на 80–100%, посилюється неоангіогенез, зменшується локальне запалення.

Препарат є безпечним, він ретельно перевірений на наявність збудників TОRCH-інфекцій (Toxoplasma gondii, цитомегаловірус, вірус простого герпесу 1-го та 2-го типів), сифілісу, ВІЛ-1 та ВІЛ-2, гепатитів В та С, мікоплазми.

«Нещодавно ми підписали договори з колегами із провідних центрів США відносно клініко-експериментальних досліджень щодо лікування пацієнтів із синдромом діабетичної стопи. Сподіваємося на успіх цієї роботи. Якщо отримаємо позитивні результати, це стане важливим кроком уперед у лікуванні синдрому діабетичної стопи», — зазначив академік М. Тронько.

Метаболічна хірургія при ожирінні. Також доповідач зупинився на особливостях проведення метаболічної хірургії (термін «баріатрична хірургія» змінено на «метаболічна». — Прим. спікера) при ожирінні. У 2006 р. Американська асоціація ендокринологів окреслила, що баріатрична хірургія є першим етапом лікування хворих на цукровий діабет 2-го типу за наявності ожиріння III ступеня. А через 3 роки Американська діабетична асоціація (ADA) включила баріатричні операції в стандарти лікування цукрового діабету 2-го типу. У 2018 р. у консенсусі ADA та Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD) метаболічна хірургія залишається одним із методів лікування цукрового діабету 2-го типу у хворих з ожирінням.

М.Д. Тронько перерахував показання до хірургічного лікування ожиріння (National Institutes of Health — NIH, 1991):

• морбідне ожиріння (індекс маси тіла (ІМТ) ≥40 кг/м²);
• ІМТ ≥35 кг/м² при наявності таких коморбідних станів, як метаболічні розлади, кардіореспіраторні захворювання, тяжка патологія суглобів, виражені психологічні проблеми, пов’язані з ожирінням, та цукровий діабет.

Згідно зі звітом ADA і EASD, метаболічна хірургія є рекомендованим варіантом лікування для дорослих із цукровим діабетом 2-го типу з ІМТ ≥40 кг/м² і ІМТ 35–39,9 кг/м², які не досягають стійкого зменшення маси тіла та покращення перебігу супутніх захворювань при застосуванні доступних можливостей нехірургічної терапії.

Проекти, присвячені вивченню поширеності патології щитовидної залози. Під час аварії на Чорнобильській АЕС (ЧАЕС) викид радіоактивного йоду був у десятки разів вищим, ніж внаслідок аварії на Фукусімі (Японія). Прослідковувалася залежність доза — ефект, дані про яку спочатку викликали критику серед наукової спільноти. Різке підвищення захворюваності на рак щитовидної залози в Україні відбулося у 1990-х роках (більш виражене серед дітей, яким на момент аварії було 0–4 роки, порівняно з підлітками). Це явище вирізняє наслідки аварії на ЧАЕС від, приміром, катастрофи на Three Mile Island у 1979 р. у США, результати стосовно якої розсекретили через 24 роки.

Наукове партнерство України і США у цій сфері триває понад 25 років. Україно-американське когортне дослідження щитовидної залози є класичним проспективним когортним дослідженням радіаційного ризику раку щитовидної залози та іншої патології щитовидної залози у жителів України, що були опромінені у дитячому та підлітковому віці внаслідок аварії на ЧАЕС і мають прямі виміри активності щитовидної залози у травні–червні 1986 р. 95% хворих на диференційований рак щитоподібної залози мають 20-річну виживаність завдяки терапії радіоактивним йодом. Проблемою лікування раку щитоподібної залози залишаються радіойодрезистентні метастази, за наявності яких радіойодотерапія неможлива. Вони реєструються у 4–20% випадків, медіана виживаності цих пацієнтів — лише 2–3 роки. Актуальною є розробка методів доопераційного прогнозування радіойодорезистентності папілярного раку щитовидної залози.

«Україна загалом і фахівці нашого Інституту зокрема роблять суттєвий внесок у розуміння впливу радіоактивного йоду на виникнення раку щитовидної залози. Сьогодні його роль у цьому ні в кого не викликає сумнівів», — підкреслив академік М. Тронько.

У 1998–2000 рр. у рамках проекту обстежили понад 13 тис. осіб, які мали різне радіаційне навантаження на щитовидну залозу. Було зроблено висновок про чітку лінійну залежність між дозою опромінення і ризиком розвитку раку щитовидної залози. За рішенням Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) і Організації Об’єднаних Націй із так званої чорнобильської когорти пацієнтів (приблизно 16 тис. осіб) сформували групу пожиттєвого спостереження для оцінки ризику розвитку новоутворень у віддаленій перспективі.

Ключові напрями подальших досліджень. У пріоритеті Інс­титуту — молекулярно-генетичні дослідження (участь у патогенезі папілярного раку щитовидної залози мутації за трьома сайтами гена RET); вивчення часової динаміки ризику раку та впливу модифікуючих факторів у період 13–30 років після опромінення; нові моделі для врахування невизначеностей індивідуальних дозових оцінок при аналізі залежності доза — ефект; об’єднаний аналіз даних білорусько-американської та україно-американської когорт; міжнародна співпраця (з ВООЗ, Європейським Союзом, ЮНІСЕФ, навчальними й науковими закладами США, Великобританії, Бельгії, Німеччини, Японії, Італії, Франції, Канади та ін.).

«Принципове запитання: чи може виникнути рак щитовидної залози при дії будь-якої дози радіації? Частина вчених є прихильниками цієї гіпотези, деякі — вважають, що мінімальною ініцію­ючою дозою опромінення є 50–100 Гр. Отримати правильну відповідь важливо не лише з медичної та гуманітарної точки зору, а й з економічної. Адже тільки серед дітей опромінення отримали більше ніж 1,5 млн», — уточнив доповідач.

Цукровий діабет у пацієнтів старшого віку

На особливостях терапії цукрового діабету у хворих похилого віку зупинилася Любов Соколова, тьютор Школи ендокринолога, доктор медичних наук (ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ).

Вона виділила клінічні, лабораторні та соціальні особливості перебігу захворювання у даного контингенту пацієнтів.

До клінічних відносяться такі:

• безсимптомний перебіг (відсутні специфічні скарги на поліурію, спрагу, сухість у роті);
• переважання неспецифічних проявів (слабкість, порушення пам’яті та ін.);
• клінічно виражені мікро- і макроангіопатії вже на момент виявлення цукрового діабету;
• комбінована поліорганна патологія.

До лабораторних відмінностей належать відсутність гіперглікемії натще у деяких хворих, доволі часте переважання ізольованої постпрандіальної гіперглікемії, підвищення ниркового порогу для глюкози з віком (глюкозурія виникає на фоні концентрації глюкози в плазмі крові >12–13 ммоль/л). Соціальними особливостями є ізоляція хворих, обмежені фінансові можливості, зниження когнітивної функції.

Цільовий рівень глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) для пацієнтів старшого віку, які є відносно здоровими і зі збереженою когнітивною функцією, становить <7,5%, для хворих у більш тяжкому стані, з когнітивними розладами — <8–8,5% (Рекомендації ADA, 2019).

Лікування передбачає дотримання дієти, належну фізичну активність, використання пероральних цукрознижувальних препаратів, агоністів рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 (ГПП-1), інсулінотерапії, комбінованої терапії.

Спікер зауважила, що метформін не має обмежень за віком за умови його застосування з урахуванням протипоказань (швидкість клубочкової фільтрації <30 мл/хв/1,73 м²), та наголосила, що краще надавати перевагу інгібіторам дипептидилпептидази-4 (ДПП-4) як найбезпечнішим засобам щодо розвитку гіпоглікемії і з огляду на можливість застосування при будь-якій стадії хронічної хвороби нирок.

Препарати сульфонілсечовини у пацієнтів похилого віку потрібно використовувати з обережністю через збільшення ризику гіпоглікемії з віком: лікування починають із доз, що на 50% нижчі, ніж для пацієнтів молодого віку; підвищують дозу препаратів сульфонілсечовини повільніше; глібенкламід не рекомендований особам віком від 60 років.

Інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (НЗКТГ-2) призначаються з обережністю. Не слід поєднувати їх з діуретиками через ризик гіповолемії та ортостатичної гіпотензії. Тіазолідиндіони хворим літнього віку не показані.

При тривалому застосуванні метформіну доцільно моніторувати рівень вітаміну В₁₂.

Інсулінотерапію розпочинають із базальних інсулінів (НПХ, гларгін, детемір, деглюдек) або комбінованих препаратів (готові суміші інсулінів і готова комбінація аналогових інсулінів). Інтенсифіковані режими лікування можливі тільки у пацієнтів зі збереженими когнітивними функціями і здатністю до самоконтролю рівня глікемії.

Аутоімунна офтальмопатія: рівняння з багатьма невідомими

Роль офтальмолога й ендокринолога у вирішенні проблеми аутоімунної офтальмопатії описала Валерія Орленко, кандидат медичних наук (ДУ «Інститут ендокринології та обміну речовин імені В.П. Комісаренка НАМН України», м. Київ).

Аутоімунна офтальмопатія (офтальмопатія Грейвса, ендокринний екзофтальм, ендокринна офтальмопатія, тиреотропний екзофтальм та ін.) є генетично детермінованою аутоімунною хворобою, що супроводжується змінами м’яких тканин орбіти зі вторинним ураженням очей, вираженим екзофтальмом, обмеженою рухливістю очних яблук, пере- та ретробульбарним набряком, іноді — змінами рогівки, диска зорового нерва, іноді — підвищенням внутрішньоочного тиску. Жінки хворіють у 8 разів частіше, однак у чоловіків перебіг ауто­імунної офтальмопатії набагато тяжчий. Вікові піки — 40–44 і 60–64 роки (жінки); 45–49 і 65–69 років (чоловіки).

Для аутоімунної офтальмопатії характерні 7 симптомів:

• спонтанний біль;
• почервоніння повік;
• почервоніння кон’юнктиви;
• набряк півмісяцевої складки;
• набряк повік;
• хемоз;
• біль під час рухів очима.

Якщо наявні ≥3 із перерахованих ознак, це свідчить про активний перебіг процесу. Активна фаза запалення триває від кількох днів до кількох місяців, у разі відсутності адекватного лікування трансформується у фазу фіброзу.

За тяжкістю виділяють:

• тяжку аутоімунну офтальмопатію, яка потребує негайного лікування (3–5% загальної кількості випадків; для неї типові оптична нейропатія, ураження рогівки, незмикання повік, виражений екзофтальм, приєднання бактеріальної інфекції, загроза втрати зору);
• помірної тяжкості (35–45% загальної кількості випадків; наявна, як мінімум, одна із наведених ознак: ретракція повіки ≥2 мм, помірні зміни м’яких тканин орбіти, екзофтальм ≥3 мм, постійна/непостійна диплопія);
• легку аутоімунну офтальмопатію (50–60% загальної кількості випадків; спостерігаються ретракція повіки <2 мм, незначні зміни м’яких тканин шкіри, екзофтальм <3 мм, диплопія транзиторна/відсутня, ураження рогівки з позитивним ефектом при лікуванні очними мазями).

Тяжкість процесу, як правило, визначає офтальмолог на основі даних офтальмологічного огляду, ультразвукового дослідження орбіти, комп’ютерної/магнітно-резонансної томографії, комп’ю­терної периметрії.

«Дуже важливо відрізняти ендокринну офтальмопатію легкого ступеня тяжкості від офтальмологічних проявів тиреотоксикозу. Блиск в очах, розширення очних щілин, поодиноке моргання, світлобоязнь, дискомфорт в очах, відсутність запальних змін повік свідчать на користь тиреотоксикозу. Специфічного лікування офтальмологічні симптоми тиреотоксикозу не вимагають, достатньо компенсації основного захворювання», — пояснила В. Орленко.

Найчастіше ендокринна офтальмопатія виникає одночасно з дифузним токсичним зобом, іноді — за 1–3 роки до або через 1–3 роки після розвитку захворювання. Але бувають випадки розвитку захворювання на фоні гіпо- чи еутиреозу.

За будь-якої тяжкості процесу потрібно припинити курити, забезпечити захист рогівки, при поганому змиканні повік — спати з пов’язкою на очах, носити затемнені окуляри, якомога швидше забезпечити і підтримувати стійкий еутиреоз. Основні принципи лікування залежать від ступеня тяжкості та активності процесу (табл. 1–3).

Рекомендуються різні схеми пульс-терапії глюкокортикоїдами. Європейська група з вивчення офтальмопатії (EUGOGO) рекомендує схему проміжних доз пульс-терапії, тобто початкову дозу 0,5 г один раз на тиждень протягом 6 тиж, а потім — 0,25 г один раз на тиждень протягом 6 міс (кумулятивна доза — 4,5 г) у більшості випадків при офтальмопатії середнього ступеня тяжкості, обов’язково в активній стадії. Схеми з високими дозами, тобто 0,75 г один раз на тиждень протягом 6 тиж, а потім — 0,5 г один раз на тиждень протягом 6 тиж (кумулятивна доза — 7,5 г), повинні бути зарезервовані для більш тяжких випадків офтальмопатії.

Кумулятивна доза внутрішньовенних глюкокортикоїдів не повинна перевищувати 8 г. Вони протипоказані при вірусному гепатиті в анамнезі, вираженій печінковій дисфункції, за наявності тяжкої серцево-судинної патології та психічних розладів. До початку лікування слід забезпечити суворий контроль показників вуглеводного обміну й артеріального тиску, функції печінки та нирок.

Фракційна променева низькодозова терапія може використовуватися як доповнення до стероїдів або коли стероїди протипоказані/неефективні (через відтермінований ефект не використовується як монотерапія у разі гострого здавлювання зорового нерва). Позитивні зміни спостерігаються зазвичай протягом 6 тиж з максимальним покращенням через 4 міс від початку лікування; близько 40% хворих на терапію не відповідають. Ймовірні побічні ефекти включають катаракту, променеву ретинопатію, невропатію зорового нерва і підвищений ризик місцевих форм раку.

Зараз проводиться цілий ряд клінічних досліджень з вивчення цитостатиків у комплексному лікуванні офтальмопатії та «таргетних» препаратів — моноклональних антитіл, які діють на конкретні ланки патогенезу і, на думку вчених, є надзвичайно перспективними в лікуванні аутоімунної офтальмопатії.

Пацієнт з атеросклеротичною хворобою. Хто він?

В однойменній дискусії з колегами в рамках сесії «Запитай експерта» взяв участь Євген Мошкович, доктор медичних наук (Інститут ендокринології, метаболізму та цукрового діабету клініки «Меір», м. Кфар-Саба, Ізраїль). Він докладно розповів про те, як нові дані про інгібітори НЗКТГ-2, отримані в останніх дослідженнях, присвячених серцево-судинній безпеці, впливають на клінічні рішення.

Мета терапії при цукровому діабеті, яка раніше визначалася як контроль концентрації глюкози, зараз є комплексною: це і зниження рівня глікемії, і нормалізація маси тіла та артеріального тиску, і покращення ниркових та кардіоваскулярних наслідків, і (найголовніше) вплив на кардіо­васкулярні наслідки для зниження ризику смерті.

У 2015 р. з’явилися засоби, здатні вплинути на серцево-­судинні й ниркові наслідки у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу, що змінило загальноприйняті підходи до лікування.

На сьогоднішній день в усьому світі змінилася парадигма в лікуванні пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу, тобто, окрім нормалізації вуглеводного обміну, слід знижувати ризик кардіоваскулярної смертності й покращувати прогноз у хворих із цукровим діабетом 2-го типу та серцево-судинними захворюваннями, ураженнями нирок.

«Атеросклеротичне ураження серця й судин виникає задовго до появи першої кардіоваскулярної події та встановлення діагнозу цукрового діабету 2-го типу. Патологічні зміни часто відбуваються на стадії предіабету. Тобто на момент верифікації цукрового діабету хворі практично завжди мають атеросклеротичне ураження серця й судин, — поінформував Є. Мошкович. — Пацієнти з цукровим діабетом 2-го типу — група екстремально високого ризику щодо кардіоваскулярної патології. Припускають, що поширеність «німої» ішемії у пацієнтів з цукровим діабетом 2-го типу коливається від 12 до 34%, що ускладнює виявлення таких хворих. Наше завдання — вчасно їх ідентифікувати і направити до кардіолога».

Спікер узагальнив дані трьох останніх досліджень, в яких вивчали ефективність й безпеку інгібіторів НЗКТГ-2 у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу: EMPA-REG OUTCOME^® (емпаглі­флозин), DECLARE-TIMI 58 (дапагліфлозин), CANVAS (канаглі­флозин).

У EMPA-REG OUTCOME^® брали участь понад 7 тис. пацієнтів, середня тривалість спостереження перевищувала 3 роки. Усі хворі отримували адекватну комплексну стандартну терапію, рівень HbA1c варіював у межах 7–10%, ІМТ ≤45 кг/м². На фоні застосування емпагліфлозину продемонстровано ефективне зниження ризику виникнення основних несприятливих коронарних подій (первинна комбінована кінцева точка: серцево-судинна смертність, нефатальний інфаркт, нефатальний інсульт) — на 14%. Зафіксовано зниження ризику серцево-судинної смертності на 38%, частоти госпіталізації з приводу серцевої недостатності — на 35%, смертності від усіх причин — на 32%.

У дослідженні DECLARE-TIMI 58 вивчали дапагліфлозин у 17 тис. пацієнтів; рівень HbA1c варіював у межах 6,5–12%. Усі хворі отримували стандартну терапію при цукровому діабеті й додатково — дапагліфлозин або плацебо. Оцінювали частоту первинної комбінованої кінцевої точки (серцево-судинна смертність, нефатальний інфаркт міокарда і нефатальний інсульт), рівень серцево-судинної смертності та/або госпіталізації з приводу серцевої недостатності, зниження частоти загальної смертності. Майже 7 тис. учасників мали підтверджене серцево-судинне захворювання, в інших відзначали множинні фактори кардіоваскулярного ризику. На фоні застосування дапагліфлозину було продемонстровано тільки ефективне зниження частоти госпіталізації з приводу серцевої недостатності (в обох групах пацієнтів). Впливу на такі кінцеві точки, як серцево-судинна смертність або смертність від усіх причин, не зафіксовано.

Учасники дослідження CANVAS не мали кардіоваскулярної патології, однак у них виявлялися фактори серцево-судинного ризику. Простежувалося зниження частоти первинної комбінованої кінцевої точки (серцево-судинна смертність, нефатальний інфаркт міокарда і нефатальний інсульт), але не спостерігалося позитивної динаміки за іншими параметрами.

При порівнянні результатів зазначених досліджень вчені зробили такі висновки:

• в EMPA-REG OUTCOME^® зафіксоване достовірне зниження рівня серцево-судинної смертності; в DECLARE-TIMI 58 і CANVAS цього ефекту не продемонстровано ні в групі з підтвердженим кардіоваскулярним захворюванням, ні в групі з множинними факторами ризику;
• частота госпіталізації з приводу серцевої недостатності знижувалася в усіх трьох дослідженнях у групах з/без кардіоваскулярної патології;
• зниження смертності від усіх причин підтверджено тільки в дослідженні EMPA-REG OUTCOME^®;
• позитивний вплив на нирки відмічався в усіх дослідженнях;
• спектр побічних ефектів препаратів подібний: виявляли генітальні інфекції, випадки діабетичного кетоацидозу, переломи кісток.

Відповідно до спільних Рекомендацій ADA та EASD (2018), першою лінією лікування пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу є модифікація способу життя і застосування метформіну. Потім лікар має встановити, чи є у хворого підтверджене серцево-судинне захворювання. Якщо так, слід призначити йому препарат групи НЗКТГ-2, який продемонстрував ефективність у зниженні серцево-судинної смертності (емпагліфлозин доцільніше, ніж канагліфлозин), або агоніст рецепторів ГПП-1 (наприклад ліраглутид).

Також інгібітори НЗКТГ-2 рекомендовані пацієнтам із серцевою недостатністю чи настороженістю щодо неї, інгібітори НЗКТГ-2 або агоністи рецепторів ГПП-1 — при ураженні нирок.

«Я переконаний, що не варто чекати розвитку серцево-судинної події, щоб призначити гіпоглікемічний препарат із кардіопротекторними властивостями, який довів ефективність у зниженні ризику серцево-судинної смертності та смертності від усіх причин у пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу. Застосування такого препарату може подовжити тривалість життя ваших пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу», — запевнив Є. Мошкович.

Лаконічно, незаангажовано, за європейськими стандартами, з акцентом на реальну практику — так можна описати рівень EndoSchool. Приємно, що у вітчизняному медичному просторі відбуваються такі висококласні події.

Вже зовсім скоро до професійного та надзвичайно цікавого діалогу з провідними вітчизняними ендокринологами зможуть долучитися фахівці з інших міст України. Також заплановані Школи ендокринології для сімейних лікарів.

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

Ольга Радучич,
фото Сергія Бека