Репродуктивне здоров’я жінки: гормонально-вегетативний контекст vs інфекційно-запальний аспект

З доповіддю «Сучасні аспекти стану репродуктивного здоров’я жінок», підготовленою у співавторстві з Тетяною Татарчук, професором, членом-кореспондентом НАМН України, і Володимиром Подольським, доктором медичних наук, виступив професор Василь Подольський, заступник директора ДУ «ІПАГ імені академіка О.М. Лук’янової НАМН України», керівник відділення проблеми здоров’я жінок фертильного віку. «Стан репродуктивного здоров’я жінок є найважливішою характеристикою розвитку суспільства. Від рівня здоров’я жінок залежить здоров’я нових поколінь. Зміна умов існування сучасної жінки, підвищення її ролі в житті суспільства, окрім позитивного загальносуспільного значення, має і певні негативні впливи. Насамперед це пов’язано зі значним фізичним, психоемоційним та стресорним навантаженням на жіночий організм, — таким поглядом на жіночність розпочав оратор, а далі наблизився до медичних аспектів. — Вегетативна регуляція є одним з найважливіших механізмів адаптації організму до стресогенних умов. Саме тому вивчення клінічних проявів змін вегетативного гомеостазу може дозволити об’єктивно оцінити вплив стресорної реакції на організм, а відтак і на стан репродуктивної системи жінок. Така багатогранність діяльності цієї системи в організмі жінки, безумовно, прямим або опосередкованим чином впливає і на стан репродуктивної системи».

Доповідач повідомив, що численні багатогранні дослідження, проведені вченими-клініцистами ДУ «ІПАГ імені академіка О.М. Лук’я­нової НАМН України», — зокрема за такими напрямами, як:

• загально-клінічні обстеження та огляд суміжних спеціалістів;
• інструментальні методи дослідження (ультразвукове, допплерівське, кольпоскопія, гістеро- та лапароскопія);
• визначення стану вегетативного гомеостазу;
• дослідження біотопів організму;
• з’ясування гормональної регуляції менструальної функції;
• визначення стану імунітету;
• дослідження психоемоційного здоров’я;
• визначення морфофункціонального стану органів репродуктивної системи;
• генетичні обстеження тощо, —

дозволили з’ясувати наявність тісного взаємозв’язку між станом вегетативного гомеостазу та змінами репродуктивного здоров’я у жінок фертильного віку. А порушення вегетативного гомеостазу супроводжуються змінами в системах регуляції та адаптації організму жінок, що є підґрунтям для розвитку порушень репродуктивного здоров’я. Відповідно, було розроблено комплексну систему лікування порушень вегетативного гомеостазу у жінок зі змінами репродуктивного здоров’я, яка включає:

• лікування патологічних змін репродуктивного здоров’я;
• корекцію мікробіоценозу, імунологічних змін, регуляцію менструальної функції;
• медикаментозну корекцію фітопрепаратами порушень вегетативного гомеостазу;
• психологічне розвантаження (музикотерапія, емоційна релаксація, аромотерапія, аутотренінг), голкорефлексотерапію тощо.

Гормональне тло вегетативної дисфункції нервової системи у жінок фертильного віку

З-поміж багатьох порушень репродуктивного здоров’я в сучаcних умовах професор В. Подольський зосередив прицільну увагу аудиторії на змінах у стані репродуктивного здоров’я, зумовлених абортами, безпліддям та доброякісними пухлинними захворюваннями матки (лейоміома матки). Ці різні, на перший погляд, зміни репродуктивного здоров’я пов’язані між собою тісними причинно-наслідковими взаємозв’язками і можуть представляти логічний ланцюг послідовного їх розвитку: аборт — безпліддя — лейоміома матки.

Тому особливо ретельно було досліджено ці зміни репродуктивного здоров’я у жінок з порушенням вегетативного гомеостазу. Зокрема, для з’ясування гормональної регуляції менструальної функції проводили такі дослідження: визначення концентрації статевих гормонів — прогестерону, тестостерону; гонадотропних гормонів гіпофіза — фолікулостимулюючого гормону, лютеїнізуючого гормону, а також пролактину та кортизолу (досліджено імуноферментним методом з урахуванням фаз менструального циклу, стану вегетативного гомеостазу та порушення репродуктивного здоров’я у жінок фертильного віку).

Результати гормональних досліджень показали, що у жінок із безплідністю та лейоміомою матки незалежно від типу вегетативної дисфункції концентрація гонадотропних гормонів достовірно знижується у І фазу менструального циклу при незміненій або підвищеній секреції у ІІ фазу менструального циклу, що призводить до одноманітності секреції гонадотропних гормонів впродовж менструального циклу. Найбільш низькі концентрації фолікуло­стимулюючого гормону визначено в сироватці крові у жінок з порушеннями вегетативного гомеостазу, що перенесли артифіційний аборт, концентрація лютеїнізуючого гормону у цих жінок відповідала показникам контрольної групи у ІІ фазу менструального циклу. Водночас концентрація прогестерону у більшості жінок з порушеннями вегетативного гомеостазу незалежно від змін репродуктивного здоров’я суттєво не відрізнялася від показників у жінок без порушень вегетативного гомеостазу (контрольна група). Виняток становили жінки з соматоформною дисфункцією вегетативної нервової системи (СДВНС) за кардіальним типом, у яких секреція гормону достовірно знижувалася, проте всі показники перебували в межах референтної норми для використаних діагностичних тест-систем.

Безплідність у жінок із СДВНС супроводжується достовірним зниженням концентрації прогестерону та тенденцією до підвищення секреції естрогену 2 у ІІ фазу менструального циклу. Найбільш значні зміни біосинтезу гормонів яєчника відмічають у жінок з СДВНС за гіпотонічним типом та безплідністю, які проявляються достовірним підвищенням концентрації естрогену 2 та прогестерону у І фазу та зниженням секреції прогестерону у ІІ фазу менструального циклу. Це може призводити до порушення процесів фолікулогенезу, овуляції та формування жовтого тіла.

За умов наявності у жінок лейоміоми матки в поєднанні з порушенням вегетативного гомеостазу у вигляді синдрому вегетативної дисфункції (СВД) та СДВНС спрямованість гормональних змін відповідає такій при безплідності, проте відрізняється за ступенем їх вираженості. Концентрація естрогену 2 в крові у ІІ фазу менструального циклу достовірно підвищується незалежно від клінічних проявів СДВНС, що поруч зі зниженням концентрації прогестерону в крові забезпечує стан гіперестрогенії (абсолютної та відносної) у цього контингенту жінок. Найбільш суттєві гормональні зміни визначено у жінок з СДВНС за гіпотонічним типом, найменш виражені — у жінок із СВД.

Показники естрогену 2 та прогестерону в сироватці крові жінок з порушеннями вегетативного гомеостазу, що перенесли артифіційний аборт, реєструють в широких межах коливань, що значною мірою може залежати від гормональних змін, пов’язаних з перерваною вагітністю. Концентрація тестостерону в сироватці крові всіх жінок з порушеннями вегетативного гомеостазу, незалежно від змін репродуктивного здоров’я, помірно знижується проти показників жінок конт­рольної групи, проте залишається в межах референтної норми для використаних діагностичних тест-систем.

У жінок з порушеннями вегетативного гомеостазу у вигляді СВД та СДВНС за гіпертонічним типом простежується чітко виражена тенденція до підвищення концентрації кортизолу в сироватці крові при безплідності та лейоміомі матки проти показників у жінок без порушень вегетативного гомеостазу (контрольна група). Особливо високі показники кортизолу одержано у жінок із СВД, що перенесли артифіційний аборт.

Змінам вегетативного гомеостазу у жінок у вигляді СДВНС за гіпотонічним типом притаманне зниження секреції кортизолу, достовірне при безплідності. У жінок, що перенесли артифіційний аборт при СДВНС за гіпотонічним типом, відмічалася лише тенденція до зниження рівня кортизолу, а при лейоміомі матки у жінок цієї групи не виявляли змін показника кортизолу. Враховуючи вазоконстрикторну дію гормону, одержані дані свідчать про можливу участь кортизолу у розвитку порушень вегетативного гомеостазу та визначенні таких змін відповідно до ступеня стресогенних впливів, пов’я­заних зі змінами репродуктивного здоров’я.

Вивчення катамнезу подальшого стану репродуктивного здоров’я показало, що в разі ефективно проведених лікувальних заходів у жінок, що перенесли артифіційний аборт, мали безпліддя та лейоміому матки на тлі порушень вегетативного гомеостазу, відновлювалася репродуктивна функція і у 82% випадків наставала бажана вагітність. Але такі жінки потребують пильної уваги та подальших лікувальних заходів щодо порушень вегетативного гомеостазу. Найбільш частими ускладненнями під час вагітності у жінок зі змінами репродуктивного здоров’я в анамнезі у вигляді абортів, безпліддя та лейоміоми матки і порушеннями вегетативного гомеостазу були загроза переривання вагітності (частіше в I і II триместр — 56%) та передчасні пологи (21%). Гіпоксичні прояви у плода у цих жінок траплялися дуже часто (67%).

Доповідач зауважив, що для корекції розглянутих гормональних порушень, а також з метою підготовки до безпечного материнства жінок зі змінами репродуктивного здоров’я на тлі порушень вегетативного гомеостазу з успіхом можуть призначатися препарати для перорального застосування, які демонструють високу селективність до рецепторів прогестерону, а водночас (у рекомендованих терапевтичних дозах) не пригнічують секрецію ендогенного прогестерону та овуляцію.

Запальне тло порушень мікробіоценозу урогенітальних органів у жінок фертильного віку

Зазначалося, що лікування порушень мікробіоценозу урогенітальних органів у жінок із хронічними запальними захворюваннями статевих органів та змінами репродуктивного здоров’я повинно проводитися відповідно до отриманих результатів стану мікробіоценозу. Мікробні патогени виявляли в обстежених жінок у вигляді дво-, трикомпонентних або більших за складом мікробних асоціацій. Частіше до складу мікробних асоціацій входять представники кокобацилярної мікрофлори в поєднанні зі збудниками інфекції, що передаються статевим шляхом, та грибами роду Candida.

Серед принципів раціонального вибору антибіотика спікер назвав ефективність; безпеку; запобігання селекції і поширенню резистентних штамів; фармакоекономічність; зручність у застосуванні, яка забезпечує належний комплаєнс. При цьому підкреслив: антибіотик може продемонструвати терапевтичну ефективність лише в єдиному випадку — коли мікроорганізм чутливий до нього. Так, певні антибактеріальні засоби групи макролідів чинять пригнічувальний вплив на широкий спектр патологічних збудників хронічних гінекологічних інфекцій — зокрема Streptococcus spp., у тому числі Streptococcus pneumoniae, Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes, Clostridium spp., Mycoplasma pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae, Treponema spp., Leptospira, Campylobacter spp. і Toxoplasma gondii.

Серед ключових підсумків своєї першої доповіді професор В. Подольський виокремив наступні тези:

• поєднання змін репродуктивного здоров’я у жінок з порушеннями вегетативного гомеостазу у вигляді СДВНС та СВД супроводжуються значними змінами регуляторних механізмів в різних органах та системах організму;
• зміни репродуктивного здоров’я у жінок з порушеннями вегетативного гомеостазу у вигляді СДВНС та СВД супроводжуються значними змінами регуляторних механізмів менструальної функції;
• зміна взаємозв’язків стресасоційованих гормонів в організмі жінок з порушеннями вегетативного гомеостазу погіршує стан репродуктивного здоров’я;
• особливості змін гормонального балансу в обстежених жінок залежать від типу порушень вегетативного гомеостазу та змін репродуктивного здоров’я;
• дослідження концентрації гормонів гіпофіза та статевих гормонів показало недостатність ІІ фази менструального циклу та переважання вироблення гормонів І фази циклу;
• у комплексній терапії виявлених гормональних змін як у жінок зі змінами репродуктивного здоров’я, так і при ускладненнях вагітності ефективним є призначення пероральної терапії препаратами прогестероноподібної дії, що не проявляють гонадотропної активності та не пригнічують овуляцію;
• лікування хронічних запальних захворювань статевих органів слід проводити відповідно до отриманих результатів стану мікробіоценозу; у якості системних антибактеріальних препаратів вибору може розглядатися група макролідів.

* * *

Етіопатогенетично виправдані стратегії приборкання неопластичних процесів шийки матки

Друга доповідь професора В. Подольського (підготовлена у спів­авторстві з доктором медичних наук В. Подольським) стосувалася сучасних можливостей лікування дисплазії шийки матки. Насамперед було підкреслено, що стан репродуктивного здоров’я жіночого населення України викликає особливе занепокоєння через зростання кількості передракових та онкологічних захворювань репродуктивних органів з року в рік.

Епідеміологічно. Наводилися дані Державної служби статистики України (статистичний збірник «Заклади охорони здоров’я та захворюваність населення України», 2017), згідно з якими в Україні у 2017 р. було 97,6% морфологічно підтверджених діагнозів раку шийки матки на 100 жінок, що вперше захворіли. Більшість (76,3%) становили діагнози раку шийки матки I–II стадії. При цьому питома вага патології, виявленої на профілактичних оглядах, сягала 50,1%.

Захворюваність на запальні хвороби шийки матки N72 (МКХ-10) серед жіночого населення України становили 152 348 випадків, тобто 777,3 на 100 тис. населення, при цьому вперше виявлено 104 364 випадки, або 532,5 на 100 тис. населення, а під диспансерним спостереженням на кінець року перебували 49 625 жінок. Захворюваність на ерозію та ектропіон шийки матки (відповідно до результатів статистичної звітності, адже окремих статистичних даних щодо захворюваності на істинну ерозію шийки матки та ектропіон немає), за МКХ-10 N86, становила 205 572 випадки (1048,8 на 100 тис. населення), вперше виявлено 101 928 випадків (520 на 100 тис. населення), під диспансерним спостереженням на кінець року перебували 107 234 жінки.

Стратегічно. В Україні, зважаючи на високі показники захворюваності на дисплазію шийки матки, високу онкологічну захворюваність на рак шийки матки, існує нагальна необхідність запобігання виникненню онкозахворюваності. Тому визначення сучасних можливостей лікування дисплазії шийки матки може бути профілактикою розвитку онкопатології.

Етіологічно. Нині вже не викликає жодних сумнівів, що першочергове значення в генезі неопластичних процесів, які відбуваються у клітинах шийки матки, має вірус папіломи людини, а саме його високоонкогенні штами 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 та 82 (Lepe M. et al., 2018).

Профілактично. У більшості країн світу та Україні боротьба з підвищенням захворюваності на рак шийки матки ведеться шляхом забезпечення профілактичної та лікувальної вакцинації. Проте наразі в нашій країні доступним є щеплення лише від вірусу папіломи людини 16-го та 18-го типу. Слід також пам’ятати про те, що при наявності вірусу в організмі жінки будь-яка вакцинація вже є неефективною.

Патогенетично. Найбільшу небезпеку становить асимптомний перебіг папіломавірусного інфікування, адже відсутність симптомів не зменшує швидкість реплікації вірусу, кількість уражених клітин та ризик неоплазії, а навпаки, збільшує (Gage J.C. et al., 2015). Окрім ризику неоплазії, вірус папіломи людини так само, як і віруси герпесу 2-го (генітальний герпес) та 5-го типів (цитомегаловірус), можуть спричинити запалення шийки матки (цервіцит) та доброякісні захворювання шийки матки — дисплазію (Подольський Вл.В., Подольський В.В., 2017). Зміни в клітинах шийки матки відбуваються не тільки на тлі інфікування вірусами чи іншими мікробними чинниками, але і за участю змін в окисно-відновних процесах в клітинах. Стан окисно-відновних процесів у клітинах людського тіла залишається у центрі уваги науковців в усьому світі. Основною метою досліджень у цьому напрямку стали синтез антиоксидантних речовин та регуляція процесів апоптозу. Основний ризик, за даними таких досліджень, становлять вільні форми кисню, які і можуть слугувати основними індукторами апоптозу здорової клітини. Окисно-відновний стан клітини підтримується спеціалізованими ферментами в результаті постійного припливу енергії. Порушення цього стану викликає підвищений рівень токсичних активних форм кисню, таких як пероксиди і вільні радикали. У результаті дії активних форм кисню такі важливі компоненти клітини, як білки, ліпіди і дезоксирибонуклеїнова кислота, окиснюються, що призводить до нездатності ними виконувати свої функції та виникнення мутацій. Відповідно, з’ясування питань утворення вільнорадикальних форм кисню, пероксидної модифікації ліпідів та білків, оксидативного пошкодження біологічних мембран особливо важливе для вивчення їх функціонування.

Морфологічно. Дисплазія являє собою процес порушення перетворення циліндричного епітелію у сквамозний. Цей процес є нормальним регенеративним механізмом, під час якого відбувається сплощення органел, зменшення вакуолей та об’єму клітини. Якщо під час такого перетворення вірус проникає в клітину та використовує її для реплікації, клітина або гине, або припиняє процес свого перетворення.

Діагностично. Найбільш поширеним методом діагностики захворювань шийки матки є Пап-тест, або мазок за Папаніколау. Єдиним стандартом оцінки результату цитологічного дослідження є протокол, затверджений на конференції в м. Бетесда (США) групою експертів, який визнається Всесвітньою організацією охорони здоров’я та Американським товариством цитопатології.

«Ми комплексно обстежили 100 жінок фертильного віку з хронічними запальними захворюваннями статевих органів, у яких було виявлено дисплазію шийки матки. У всіх обстежених жінок проводили кольпоскопічні, цитологічні дослідження, визначали стан мікробіоценозу піхви та рівень фактора некрозу пухлини альфа, також показники перекисного окиснення ліпідів. Усі дослідження проведено до та після лікування відповідно до Наказу МОЗ України від 02.04.2014 р. № 236 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації паліативної медичної допомоги при дисплазії та раку шийки матки», — пояснив оратор. — Результати клінічного та кольпоскопічного обстеження жінок дозволили встановити ступінь аномальних змін епітелію шийки матки. Так, перший ступінь аномальної кольпоскопічної картини виявили у 20 жінок (20%), а у решти пацієнток — 80 (80%) — другий ступінь. Таким чином, дослідження стану мікробіоценозу урогенітальних органів показало високу частоту виявлення патогенної мікрофлори на рівні статевих органів. Слід зазначити, що в обстежених жінок з хронічними запальними захворюваннями статевих органів та дисплазією шийки матки виявлені пато­генні мікроорганізми зустрічались в асоціа­ціях: найбільш частими комбінаціями були представники патогенної кокової мікрофлори в поєднанні з хламідіями та дріжджоподібними грибам. Інфікування збудниками інфекцій, що передаються статевим шляхом, потребувало призначення в комплексній терапії на першому етапі адекватного імуномодулювального лікування».

Визначення папіломавірусного інфікування показало, що в обстежених жінок частіше були високоонкогенні типи вірусу папіломи людини 16-го та 33-го типів, відповідно у 60 та 32% випадків. У решти жінок виявляли штами вірусу папіломи людини меншої онкогенності. Клінічні прояви папіломавірусного інфікування відмічено у 30 (60%) жінок у вигляді клінічної форми; у 17 (34%) — субклінічної форми; у 3 (6%) — латентної форми.

З метою з’ясування стану патогенетичного показника імунітету визначено вміст цитокіну — фактора некрозу пухлини альфа в сироватці венозної крові. Результати дослідження показали значне підвищення фактора некрозу пухлини альфа, що становило 62,1 пг/мл. Зразки цитологічних мазків за Папаніколау були задовільними, оброблені та досліджені у всіх жінок. Досліджені зразки не містили інтраепітеліальних уражень або онкопатології. У 78% досліджуваних мазків була присутня запальна інфільтрація.

Терапевтично. Комплексне лікування пацієнток із дисплазією шийки матки та папіломавірусним інфікуванням проводилося на основі чинних міжнародних протоколів. Після проведеної комплексної терапії з імуномодулювальним фармакотерапевтичним компонентом ознаки запального процесу на рівні статевих органів зникли у 42% жінок з дисплазією шийки матки. Зважаючи на високі показники інфікування високоонкогенним вірусом папіломи людини у жінок з дисплазією шийки матки, виникала необхідність призначення другого етапу комплексної терапії — противірусного лікування.

Усім жінкам, які отримували комплексну двоетапну терапію (імуномодулювальну + противірусну) з приводу дисплазії шийки матки, після проведеного лікування визначали стан мікробіоценозу урогенітальних органів зі встановленням активності вірусу папіломи людини, виконували кольпоскопічні та цитологічні обстеження. Результати цих досліджень показали, що у жінок із дисплазією шийки матки відбувалася нормалізація мікробіоценозу та кольпоскопічної картини. Також після лікування відмічалася позитивна цитологічна картина мазків за Папаніколау. Ці зміни відбувалися на тлі інактивації вірусу папіломи людини.

• Підсумково. Ураження клітин епітелію шийки матки вірусом папіломи людини значним чином впливає на клітинний метаболізм та стає причиною проліферативних змін цих клітин.
• Нові підходи до трактування атипової кольпоскопічної картини розширюють можливості консервативного лікування доброякісних захворювань шийки матки.
• У рамках корекції мікробіоценозу слід звернути увагу на пригнічення трьох ланок патогенних збудників: кокобацилярної мікрофлори; хламідій, мікоплазми, уреаплазми; грибів Candida.
• Препарати, що чинять імуномодулювальну дію на організм жінок фертильного віку, позитивним чином впливають на процеси епіталізації істинної ерозії та відторгнення патологічних клітин.
• Медикаментозний вплив на окисно-відновні процеси дозволяє відновити природні механізми запуску реакцій апоптозу та показав свою ефективність у лікуванні доброякісних захворювань шийки матки.
• Підтверджена ефективність включення імуномодулювально-противірусного дуету до схеми комплексної терапії жінок фертильного віку з дисплазією шийки матки.

(Далі буде).

Долучайтеся до нас у Viber-спільноті, Telegram-каналі, Instagram, на сторінці Facebook, а також Twitter, щоб першими отримувати найсвіжіші та найактуальніші новини зі світу медицини.

Пилип Снєгірьов,
фото автора