Зміни лабораторних показників у пацієнтів із неалкогольною жировою хворобою печінки на фоні предіабету під впливом комплексного лікування

Вступ

Неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП) — поширене захворювання, яке часто супроводжується наявністю предикторів (ожиріння, цукровий діабет (ЦД) 2-го типу, дисліпідемія, генетична схильність) (Stepanov Yu.M., 2016). Суперечливими є погляди на доцільність призначення медикаментозної терапії, особливо на початковій стадії гепатостеатозу, небезпечною особливістю якої є безсимптомний перебіг без відхилень у лабораторній картині, що утруднює своєчасну діагностику та початок раннього лікування. Часто єдиними змінами лабораторних тестів є ознаки супутнього фонового предіабету або ЦД 2-го типу (нерідко вперше виявленого). Більшість науковців схиляються до того, що для лікування такого коморбідного поєднання достатньо рекомендувати модифікацію способу життя та корекцію харчового раціону, що є обґрунтованим і для гепатостеатозу (сприяє зниженню вмісту ліпідів у гепатоцитах), і для предіабету (коригує гіперглікемію) (Ganesh S., Rustgi V.K., 2016; Newsome P.N. et al., 2018). Проте дисліпідемія при НАЖХП є фактором високого кардіоваскулярного ризику (Patel P.J. et al., 2017) і, згідно з рекомендаціями Європейської асоціації з вивчення захворювань печінки (European Association for the Study of the Liver — EASL), Європейської асоціації з вивчення цукрового діабету (European Association for the Study of Diabetes — EASD) та Європейської асоціації з вивчення ожиріння (European Association for the Study of Obesity — EASO), потребує призначення гіполіпідемічної фармакотерапії, найчастіше — статинів (EASL/EASD/EASO, 2016). Проте існують повідомлення про ймовірність виникнення побічних ефектів внаслідок їх гепатотоксичності, що ставить під сумнів застосування статинів при НАЖХП (Argo C.K. et al., 2008). Тому актуальним є пошук альтернативних гіполіпідемічних ліків. Враховуючи те, що НАЖХП —захворювання з характерною коморбідністю, яке часто призводить до поліпрагмазії (Patel P.J. et al., 2017), у лікуванні доцільно віддавати перевагу препаратам із багатогранною дією (Berlanga A. et al., 2014). Сучасні рекомендації EASL/EASD/EASO (2016) не містять вказівок про призначення гепатопротекторів, проте є роботи (Basu P.P. et al., 2014; Gundermann K.J. et al., 2016) про доцільність їх застосування, оскільки корекція функціонального стану гепатоцитів сприяє підвищенню ефективності терапії за рахунок опосередкованого впливу на ступінь інсулінорезистентності (Dajani A., AbuHammour A., 2016). З огляду на комплексну дію, цитопротекторні, протизапальні, гіпотригліцеридемічні та антиоксидантні властивості (Padma L. et al., 2013) привертають увагу есенціальні фосфоліпіди (ЕФЛ) та омега-3-поліненасичені жирні кислоти (ПНЖК) (Di Minno M.N. et al., 2012). Відсутність однозначної думки щодо їх застосування в лікуванні пацієнтів із НАЖХП та значне поширення останньої зумовлюють актуальність роботи.

Мета — оцінити лабораторні зміни у пацієнтів із НАЖХП на фоні предіабету та вивчити ефективність комплексного лікування зі включенням ЕФЛ та омега-3-ПНЖК.

Об’єкт і методи дослідження

Дослідження проводили на кафедрі терапії та сімейної медицини Державного вищого навчального закладу (ДВНЗ) «Ужгородський національний університет» із дотриманням діючих вимог біоетики. Об’єктом дослідження були 55 пацієнтів із НАЖХП на фоні предіабету, лабораторні показники яких порівнювали з такими 73 пацієнтів із НАЖХП на фоні ЦД 2-го типу та 30 здоровими особами. Групи були репрезентативними за віком і статтю.

Діагноз НАЖХП встановлювали згідно з рекомендаціями EASL/EASD/EASO (2016). Критеріями включення у дослідження були підтверджені діагнози НАЖХП та предіабету (порушення толерантності до глюкози або препрандіальна гіперглікемія) або ЦД 2-го типу. У дослідження не включали осіб із вірусним, автоімунним, алкогольним і токсичним ураженням печінки, декомпенсованими серцево-судинними захворюваннями, інфекційними (в тому числі туберкульоз) та психічними захворюваннями.

Усім учасникам проведено комплексне лабораторне обстеження, що включало: рівень загального білірубіну та його фракцій, сечової кислоти, загального білка, альбуміну, креатиніну, активність ферментів (аланінамінотрансфераза (АлАТ), аспартатамінотрансфераза (АсАТ), гамма-глутамілтранспептидаза, лужна фосфатаза (ЛФ)); дослідження ліпідного спектра (загальний холестерин (ЗХ), тригліцериди (ТГ), холестерин ліпопротеїдів високої (ЛПВЩ), низької (ЛПНЩ) та дуже низької (ЛПДНЩ) щільності, коефіцієнт атерогенності (КА)); оцінку вуглеводного обміну (рівень глюкози крові натще, пероральний глюкозотолерантний тест, глікозильований гемоглобін (HbA1с)) та інсулінорезистентності за індексом IR-НОМА.

Усім пацієнтам рекомендовано модифікацію способу життя зі збільшенням рухового навантаження (мінімум 30 хв прогулянок пішки щодня) та корекцію харчового раціону (5 прийомів їжі протягом дня (3 основні та 2 перекуси), обмеження легкозасвоюваних вуглеводів і тваринних жирів, достатня кількість питної води, дефіцит добового калоражу — 15%). Залежно від медикаментозної терапії пацієнтів розподілили на дві підгрупи: 1А (n=28), учасники якої отримували ЕФЛ по 2 капсули 3 рази на добу та омега-3-ПНЖК у дозі 1000 мг/добу; та 1Б (n=27), учасники якої застосовували розувастатин в дозі 10 мг/добу. Ефективність лікування оцінювали через 3 міс, віддалені наслідки (стійкість ефекту) — через 12 міс.

Статистичну обробку результатів виконували за допомогою «Statistica 10.0». Показники наведені у вигляді M±m, де M — середнє арифметичне, m — середньоквадратичне відхилення від середнього.

Результати та їх обговорення

Результати дослідження свідчать, що у пацієнтів із НАЖХП на фоні предіабету порушений не лише вуглеводний обмін, що проявляється достовірним підвищенням рівня глюкози натще (6,26±0,65 ммоль/л) та рівня HbA1с (6,04±0,24%) порівняно із групою здорових осіб (4,08±0,59 ммоль/л та 5,13±0,44% відповідно), що дає можливість діагностувати предіабет, а й наявна інсулінорезистентність периферичних тканин, що підтверджується достовірно вищим індексом IR-НОМА (5,50±2,92) порівняно зі здоровими особами (2,33±0,23). Дисліпідемія проявлялася достовірними змінами рівня ТГ, ЛПВЩ, КА та на 22,2% вищим порівняно зі здоровими особами рівнем ЗХ. Активність АлАТ (27,55±6,93 МО/л) і АсАТ (22,74±5,17 МО/л), що була достовірно вищою за відповідні показники у здорових осіб у 2,2 та 2,73 раза відповідно, свідчила про наявність пошкодження мембран гепатоцитів (цитоліз). Достовірних відмінностей рівнів загального білка, білірубіну, креатиніну порівняно зі здоровими особами не виявлено. Тому за результатами дослідження не можна стверджувати, що при НАЖХП на фоні предіабету мають місце порушення білково-синтетичної функції печінки, пігментного обміну, як і не підтверджено дані про порушення функцій нирок.

У табл. 1 показано позитивний вплив обох медикаментозних схем на вуглеводний обмін: відбулося зниження рівня глюкози крові натще, HbA1с та зниження індексу інсулінорезистентності, проте ці зміни не були достовірними. В обох підгрупах спостерігали позитивну динаміку ліпідограми, яка достовірно змінилася порівняно з початковою, без достовірної різниці між групами. Це свідчить, що схема з ЕФЛ та омега-3-ПНЖК сприяла таким самим змінам ліпідного обміну, що і прийом 10 мг розувастатину щодня (див. табл. 1).

У підгрупі 1А відзначено достовірне зниження АлАТ на 21,5%, АсАТ — на 20,77%, ГГТП — на 24,3%, ЛФ — на 23,6%, що свідчить про гепатопротекторний вплив, який проявляється у зменшенні інтенсивності цитолізу та холестазу. Виявлено й достовірне зниження сечової кислоти, що свідчить про позитивний вплив застосовуваної комбінації на пуриновий обмін (табл. 2).

Отже, поряд із гіполіпідемічним ефектом, який достовірно не відрізняється від дії розувастатину, комбінація ЕФЛ з омега-3-ПНЖК діє як гепатопротектор, що дозволяє рекомендувати її при НАЖХП з метою запобігання переходу стеатозу в стеатогепатит.

Позитивні зміни лабораторних тестів спостерігали не лише відразу після закінчення 3-місячного курсу лікування, а й через 12 міс, що свідчить про стійкість терапевтичного ефекту. При цьому достовірних змін між показниками здорових осіб та пацієнтів групи 1А не виявлено. Активність АлАТ та АсАТ у групі 1Б через 12 міс після лікування достовірно відрізнялася від відповідних показників контрольної групи, що свідчить про відсутність гепатопротекторної дії розувастатину. Позитивні віддалені ефекти лікування пояснюються, найімовірніше, тим, що протягом перших 3 міс лікування в пацієнтів формується звичка дотримання модифікованого способу життя та корекції харчування, яка залишається і після закінчення курсу медикаментозної терапії.

Висновки

Пацієнтам із НАЖХП та супутнім предіабетом доцільно рекомендувати застосування омега-3-ПНЖК та ЕФЛ, оскільки ця медикаментозна комбінація сприяє не лише корекції лабораторних показників синдромів цитолізу та холестазу, покращенню глікемічного профілю, а й коригує дисліпідемію. Таке комплексне лікування може бути хорошою альтернативою розувастатину, оскільки поряд із гепатопротекторною дією, характеризується гіполіпідемічним та гіпотригліцеридемічним ефектом.

Список використаної літератури

• Argo C.K., Loria P., Caldwell S.H., Lonardo A. (2008) Statins in liver disease: a molehill, an iceberg, or neither? Hepatology, 48(2): 662–669.
• Basu P.P., Shah N.J., Aloysius M.M., Brown Jr. R.S. (2014) Effect of Vitamin E and Alpha Lipoic Acid in Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Randomized, Placebo-Controlled, Open-Label, Prospective Clinical Trial (VAIN Trial). Open J. Gastroenterol., 4: 199–207.
• Berlanga A., Guiu-Jurado E., Porras J.A., Auguet T. (2014) Molecular pathways in non-alcoholic fatty liver disease. Clin. Exp. Gastroenterol., 7: 221–239.
• Dajani A., AbuHammour A. (2016) Treatment of nonalcoholic fatty liver disease: Where do we stand? an overview. Saudi J. Gastroenterol., 22(2): 91–105.
• Di Minno M.N., Russolillo A., Lupoli R. et al. (2012) Omega-3 fatty acids for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol., 18(41): 5839–5847.
• EASL/EASD/EASO (2016) EASL-EASD-EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease. J. Hepatol., 64(6): 1388–1402.
• Ganesh S., Rustgi V.K. (2016) Current Pharmacologic Therapy for Nonalcoholic Fatty Liver Disease. Clin. Liver Dis., 20(2): 351–364.
• Gundermann K.J., Gundermann S., Drozdzik M., Mohan Prasad V.G. (2016) Essential phospholipids in fatty liver: a scientific update. Clin. Exp. Gastroenterol., 9: 105–117.
• Newsome P.N., Cramb R., Davison S.M. et al. (2018) Guidelines on the management of abnormal liver blood tests. Gut, 67(1): 6–19.
• Padma L., Mukaddam Q., Trailokya A. (2013) An observational study of Essentiale-L in the treatment of patients with fatty liver disease. Ind. J. Clin. Pract., 23: 735–739.
• Patel P.J., Hayward K.L., Rudra R. et al. (2017) Multimorbidity and polypharmacy in diabetic patients with NAFLD: Implications for disease severity and management. Medicine (Baltimore), 96(26): e6761.
• Stepanov Yu.M. (2016) The use of essential phospholipids for the treatment of fatty liver disease. Gastroenterology, 4(62): 58–64.

Адреса для листування:
Фейса Сніжана Василівна
88017, Ужгород, вул. Собранецька, 148
ДВНЗ «Ужгородський національний університет»,
кафедра терапії та сімейної медицини факультету
післядипломної освіти та доуніверситетської підготовки
E-mail: [email protected]

Одержано 31.07.2018