Новое в лекарственной терапии сахарного диабета 2-го типа с избыточной массой тела

Консенсус Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (EASD) содержит рекомендации целевых уровней HbA1c, где отмечается необходимость поддержания уровня <7% (53 ммоль/моль) (Мартышин О.О., 2018). Уровень HbA1c <6,5% рекомендуется тем пациентам, которые могут его поддерживать без лекарств или с помощью терапии, сопровождающейся минимальным риском. Для более тяжелых больных с коморбидностью важно избежать побочных эффектов лечения, поэтому допустимо стремиться к уровню HbA1c >7,5% (Laakso M., Cederberg H., 2012; Pfeiffer A.F.H., Klein H.H., 2014).

На раннем этапе после дебюта сахарного диабета 2-го типа (СД2) с избыточной массой тела обычно назначают метформин вместе с модификацией образа жизни. Метформин подавляет продукцию глюкозы печенью и улучшает чувствительность мышечной ткани к инсулину. Среди положительных эффектов метформина отмечали снижение аппетита, уменьшение приема пищи и массы тела, отсутствие риска гипогликемии и благоприятное воздействие на спектр липидов крови (Pfeiffer A.F.H., Klein H.H., 2014; Domecq J.P. et al., 2015). Таким образом, метформин показан при СД2 с ожирением, но оказывает благоприятное действие также у пациентов с нормальной массой тела. В рамках комбинированной терапии метформин позволяет снизить дозы других препаратов (инсулин, производные сульфонилмочевины, тиазолидиндионы) и достичь лучшего гликемического контроля, что, в конечном счете, способствует стабилизации или уменьшению массы тела. Однако не все исследования подтверждают уменьшение массы тела при долговременном приеме метформина, препарат иногда классифицируют как нейтральный в отношении набора массы тела (Esquivel M.A., Lansang M.C., 2017; Hamdy O. et al, 2018). Основным противопоказанием к применению метформина служит снижение клубочковой фильтрации в связи с риском лактат­ацидоза. Противопоказания к приему метформина включают состояния, сопровождающиеся гипоксией, риск метаболического ацидоза (голодание), тяжелые заболевания печени (Pfeif­fer A.F.H., Klein H.H., 2014).

При наличии противопоказаний к приему метформина и его непереносимости назначают другие препараты. В течение десятилетий применяли производные сульфонилмочевины. Среди их недостатков отмечают риск гипогликемии (в особенности у лиц пожилого возраста и при наличии сопутствующих заболеваний), а также увеличение массы тела. Глиниды (например репаглинид) оказывают более кратковременное действие, чем препараты сульфонилмочевины. Механизм влияния и спектр побочных эффектов препаратов обеих групп сходны, в частности отмечают тенденцию к увеличению массы тела. Глиниды принимают во время еды, что позволяет соблюдать более либеральный режим питания. Репаглинид можно использовать в условиях выраженной почечной недостаточности.

Препараты класса тиазолидиндионов (пиоглитазон) снижают инсулинорезистентность тканей, их применение сопровождается низким риском возникновения гипогликемии. Пиоглитазон можно принимать при выраженной почечной недостаточности. Недостатком этого препарата является увеличение массы тела и задержка жидкости, что нежелательно, в особенности при сердечной недостаточности. Также сообщалось о повышенном риске переломов костей (Pfeiffer A.F.H., Klein H.H., 2014; Древаль А.В. и соавт., 2018).

Ингибиторы дипептидилпептидазы (ДПП)-4 (глиптины) тормозят деградацию глюкагоноподобного пептида (ГПП)-1, который стимулирует секрецию инсулина и подавляет синтез глюкагона. Ингибиторы ДПП-4 не повышают риск гипогликемии и не оказывают значительного воздействия на массу тела. Препараты этой группы можно использовать в монотерапии вместо метформина. Особенностью препарата линаглиптин является то, что он не выделяется почками и может в обычных дозах назначаться при почечной недостаточности; другие ингибиторы ДПП-4 в условиях почечной недостаточности требуют коррекции доз (Pfeiffer A.F.H., Klein H.H., 2014).

Гипогликемический эффект агонистов рецепторов ГПП-1 более выражен и продолжителен по сравнению с ингибиторами ДПП-4. Помимо гипогликемического эффекта, агонисты рецепторов ГПП-1 замедляют эвакуацию желудочного содержимого, снижают аппетит и уменьшают массу тела. Отмечали снижение смертности под действием агонистов рецепторов ГПП-1 (Monami M. et al., 2017). Среди нежелательных эффектов выявлены тошнота, метеоризм и диарея. Недостатками препаратов этой группы является подкожное введение, а также высокая стоимость. Препараты эксенатид, ликсизенатид и лираглутид вводят ежедневно. Доступна форма эксенатида пролонгированного действия, требующая введения 1 раз в неделю. Дулаглутид, альбиглутид и семаглутид также вводят подкожно 1 раз в неделю. Имеются данные о более высокой эффективности дулаглутида по сравнению с препаратами эксенатид, метформин и ситаглиптин, причем эффективность была не ниже или даже выше, чем у инсулина гларгин (Anderson J.E. et al., 2016; Jendle J. et al., 2016). Сообщалось, что семаглутид представляет собой самый эффективный противодиабетический препарат из числа предложенных в период 2013–2017 гг.; особо отмечается его эффективность в отношении уменьшения массы тела (Palanisamy S. et al., 2018; Tuchscherer R.M. et al., 2018). Проходит испытания семаглутид для перорального применения. Комбинация метформина с агонистами рецепторов ГПП-1 эффективна, сопровождается низким риском гипогликемии и способствует уменьшению массы тела; она имеет преимущество для больных СД2 с сопутствующим ожирением. При наличии противопоказаний к приему метформина агонисты рецепторов ГПП-1 можно комбинировать с производными сульфонилмочевины (Pfeif­fer A.F.H., Klein H.H., 2014).

Ингибитор кишечной альфа-глюкозидазы (акарбоза) тормозит переваривание и всасывание углеводов в тонкой кишке, снижает постпрандиальную гипергликемию и вторично — гипер­инсулинемию, не провоцирует гипогликемии. Побочным эффектом является метеоризм и другие кишечные симптомы (DiNico­lantonio J.J. et al., 2015). Сообщения о влиянии на массу тела противоречивы: по данным одного метаанализа этот эффект отсутствует (van de Laar F.A. et al., 2005), по данным другого — отмечается значительное уменьшение массы тела (Gross J.L. et al., 2011), в особенности, у лиц с сопутствующим ожирением (Schnell O. et al., 2016). В эксперименте акарбоза уменьшает массу тела животных (DiNicolantonio J.J. et al., 2015). Акарбозу можно использовать в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами (Esquivel M.A., Lansang M.C., 2017).

Ингибиторы НГЛТ-2 (глифлозины) тормозят почечную реабсорбцию глюкозы, то есть индуцируют гликозурию, что может повысить риск урогенитальных инфекций. Осмотический диурез понижает артериальное давление, способствуя тем самым уменьшению риска сердечно-сосудистых осложнений. Гипогликемический эффект препаратов этой группы уменьшается при снижении клубочковой фильтрации. Ингибиторы НГЛТ-2 можно сочетать с агонистами рецепторов ГПП-1 (отмечен благоприятный эффект этой комбинации при СД2 с ожирением), с метформином, препаратами сульфонилмочевины и инсулином (Lam K.S. et al., 2016; Scheen A.J., 2017; Consoli A. et al., 2018). Отмечены преимущества препарата канаглифлозин для представителей европеоидной и негроидной рас (Blacks and Caucasians), а эмпаглифлозина — для выходцев из Азии (Rastogi A., Bhansali A., 2017). S.L. Anderson, J.C. Marrs (2017) отдают предпочтение эмпаглифлозину, поскольку применение канаглифлозина ассоциировано с повышенным риском ампутаций и переломов. Следует отметить кетогенный эффект ингибиторов НГЛТ-2 вследствие переключения с углеводов на жиры в качестве источника энергии (Gupta L. et al., 2017; Vallon V., Thomson S.C., 2017). Подобное действие оказывает низкоуглеводная высокожировая диета (НВД), которую при содержании углеводов <50 г/сут называют кетогенной (Браунс Ф., Яргин С.В., 2018). При этом запасы гликогена уменьшаются, снижаются уровни глюкозы и инсулина крови, усиливается катаболизм жировых депо, что сопровождается образованием кетоновых тел, утилизируемых тканями наряду с глюкозой. Сообщалось об уменьшении массы тела при СД2 с ожирением под действием НВД; показания к ее применению требуют дальнейшего изучения. Cочетание НВД с приемом ингибиторов НГЛТ-2 может быть эффективным в целях уменьшения массы тела, однако необходима осторожность в связи с риском эугликемического кетоацидоза, который в редких случаях (чаще при диабете 1-го типа) развивается на фоне применения ингибиторов НГЛТ-2 в том числе после употребления алкоголя, хирургических операций и при интеркуррентных заболеваниях. (Lam K.S. et al., 2016; Peters A.L. et al., 2015; Gupta L. et al., 2017; Scheen A.J., 2017; Vallon V., Thomson S.C., 2017). Применение ингибиторов НГЛТ-2 на фоне строгой НВД считают противопоказанным (Yabe D. et al., 2017). Принимая во внимание, что длительное соблюдение НВД затруднительно для пациентов, ее сочетание с приемом ингибиторов НГЛТ-2 означает более эффективный способ достижения цели — катаболизма жировых депо. Подобная экспериментальная терапия требует тщательного контроля и наблюдения; по-видимому, при этом лучше отменить метформин, применение которого в редких случаях ведет к лактатацидозу. Определение показаний, противопоказаний и доз требует дальнейших исследований.

Если монотерапия не снижает HbA1c до целевого уровня, возникают показания к комбинированной терапии. Возможные преимущества и недостатки того или иного лечения необходимо обсудить с пациентом. Комбинация метформина с препаратами сульфонилмочевины или репаглинидом обладает выраженным гипогликемическим действием; к недостаткам данной комбинации относится риск гипогликемии и увеличения массы тела, а также, возможно, риск сердечно-сосудистых осложнений. Применение ингибиторов ДПП-4 не повышает риск возникновения гипогликемии. Эти препараты, а также агонисты рецепторов ГПП-1, можно сочетать с метформином. Сообщалось также об уменьшении массы тела при сочетанном применении метформина с препаратами орлистат (ингибитор кишечных липаз) или сибутрамин, обладающим анорексигенным действием (Аметов А.С., Прудникова М.А., 2017). Обзор лекарственных средств (в том числе противодиабетических), влияющих на массу тела, представлен J.P. Domecq и соавторами (2015).

При недостаточной эффективности к комбинации из двух препаратов можно добавить третий, однако преимущества и недостатки тройных комбинаций изучены недостаточно. Следующим этапом является подключение инсулина, применение которого выходит за рамки настоящего обзора. Комбинация из трех препаратов (например метформин, ингибитор ДПП-4 и пиоглитазон) имеет преимущество перед схемами с применением инсулина для водителей транспортных средств, поскольку снижает риск гипогликемических состояний. Подобную комбинацию можно рекомендовать пациентам, которые, несмотря на показания, отказываются от инъекций инсулина. В таких случаях рекомендуется тщательное наблюдение.

Одним из важнейших вопросов является стоимость лечения. Не всегда ясно, в какой степени преимущества тех или иных препаратов оправдывают разницу в цене. Этот вопрос связан с темой оценки качества научных доказательств и конфликта интересов. Отмечена тенденция к гипертерапии пациентов с СД2 гипогликемическими препаратами, в особенности у пациентов старшего возраста (Lipska K.J. et al., 2015; Makam A.N., Nguyen O.K., 2017). Строгий гликемический контроль в течение продолжительного времени труднодостижим без побочных эффектов, тогда как польза от такого контроля не всегда очевидна (Spellman C.W., 2009; Chatterjee S. et al., 2016; Rodríguez-Gutiérrez R., Montori V.M., 2016). Сообщалось, что у больных СД2 с длительностью заболевания более 8–10 лет при наличии сердечно-сосудистой патологии снижение уровня глюкозы до близких к норме значений не уменьшает риск кардиоваскулярных осложнений и смертность (Laakso M., Cederberg H., 2012). Вопреки более ранним сообщениям, результаты недавних крупных рандомизированных исследований (ACCORD, ADVANCE, VADT) продолжительностью 3,5–5,6 года свидетельствуют о том, что строгий гликемический контроль не ведет к снижению частоты сердечно-сосудистых осложнений СД2 (Weiss I.A. et al., 2009; Laakso M., Cederberg H., 2012). Существует мнение, согласно которому строгий гликемический контроль может быть полезен в целях профилактики сердечно-сосудистых осложнений у больных СД2 относительно молодого возраста; однако пациентам старшего возраста с латентной или явной сердечно-сосудистой патологией такой контроль может принести больше нежелательных эффектов, чем пользы (Weiss I.A. et al., 2009).

Заключение

Для лечения больных СД2 с избыточной массой тела предпочтительны препараты, способствующие катаболизму жировых депо. Наряду с широко применяемым метформином, необходимо назвать следующие группы лекарственных средств:

• Агонисты рецепторов ГПП-1 повышают секрецию инсулина, снижают аппетит и моторику пищеварительного тракта, способствуют уменьшению массы тела.
• Ингибиторы НГЛТ-2 уменьшают почечную реабсорбцию глюкозы, выводят глюкозу (и калории) с мочой, вызывают осмотический диурез, снижают артериальное давление и способствуют уменьшению массы тела.
• Аналогичного влияния на массу тела можно ожидать от ингибиторов кишечной альфа-глюкозидазы, тормозящих переваривание и всасывание углеводов в кишечнике.

В заключение отметим, что осложнения у пациентов с сахарным диабетом обусловлены не только гипергликемией, но и дислипидемией, артериальной гипертензией, гиподинамией, курением и другими факторами, что указывает на важность комплексного индивидуального подхода к медикаментозной терапии, модификации образа жизни в том числе питания, физической активности и психосоциальной помощи (Laakso M., Cederberg H., 2012; Мартышин О.О., 2018).

Список использованной литературы

• Аметов А.С., Прудникова М.А. (2017) Роль препаратов для снижения массы тела в поэтапном управлении сахарным диабетом типа 2: фокус на сибутрамин. Эндокринология, 1: 52–59.
• Браунс Ф., Яргин С.В. (2018) О роли низкоуглеводной высокожировой диеты в лечении и профилактике сахарного диабета и ожирения. Укр. мед. часопис, 24 июля (https://www.umj.com.ua/article/127979).
• Древаль А.В., Мисникова И.В., Старостина Е.Г. и др. (2018) Диабетологическая практика. ГЭОТАР-Медиа, М., 536 с.
• Мартышин О.О. (2018) Сахарный диабет: как достичь целевого гликемического контроля. Укр. мед. часопис, 24 июля (https://www.umj.com.ua/article//128016).
• Anderson S.L., Marrs J.C. (2017) Antihyperglycemic medications and cardiovascular risk reduction. Eur. Endocrinol., 13(2): 86–90.
• Anderson J.E., Thieu V.T., Boye K.S. et al. (2016) Dulaglutide in the treatment of adult type 2 diabetes: a perspective for primary care providers. Postgrad. Med., 128: 810–821.
• Chatterjee S., Khunti K., Davies M.J. (2016) Optimizing management of glycaemia. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab., 30: 397–411.
• Consoli A., Formoso G., Baldassarre M.P.A., Febo F. (2018) A comparative safety review between GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors for diabetes treatment. Expert Opin. Drug Saf., 17: 293–302.
• DiNicolantonio J.J., Bhutani J., O’Keefe J.H. (2015) Acarbose: safe and effective for lowering postprandial hyperglycaemia and improving cardiovascular outcomes. Open Heart, 2(1): e000327.
• Domecq J.P., Prutsky G., Leppin A. et al. (2015) Clinical review: Drugs commonly associated with weight change: a systematic review and meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab, 100(2): 363–370.
• Esquivel M.A., Lansang M.C. (2017) Optimizing diabetes treatment in the presence of obesity. Cleve Clin J Med., 84(7 Suppl. 1): S22–S29.
• Gupta L., Khandelwal D., Kalra S. et al. (2017) Ketogenic diet in endocrine disorders: Current perspectives. J. Postgrad. Med, 63(4): 242–251.
• Gross J.L., Kramer C.K., Leitão C.B. et al. (2011) Effect of antihyperglycemic agents added to metformin and a sulfonylurea on glycemic control and weight gain in type 2 diabetes: a network meta-analysis. Ann. Intern. Med., 154: 672–679.
• Hamdy O., Ashrafzadeh S., Mottalib A. (2018) Weight management in patients with type 2 diabetes: a multidisciplinary real-world approach. Curr. Diab. Rep., 18(9): 66.
• Jendle J., Grunberger G., Blevins T. et al. (2016) Efficacy and safety of dulaglutide in the treatment of type 2 diabetes: a comprehensive review of the dulaglutide clinical data focusing on the AWARD phase 3 clinical trial program. Diabetes Metab. Res. Rev., 32: 776–790.
• Laakso M., Cederberg H. (2012) Glucose control in diabetes: which target level to aim for? J. Intern. Med., 272: 1–12.
• Lam K.S., Chow C.C., Tan K.C. et al. (2016) Practical considerations for the use of sodium-glucose co-transporter type 2 inhibitors in treating hyperglycemia in type 2 diabetes. Curr. Med. Res. Opin., 32(6): 1097–1108.
• Lipska K.J., Ross J.S., Miao Y. et al. (2015) Potential overtreatment of diabetes mellitus in older adults with tight glycemic control. JAMA Intern. Med., 175: 356–362.
• Makam A.N., Nguyen O.K. (2017) An evidence-based medicine approach to antihyperglycemic therapy in diabetes mellitus to overcome overtreatment. Circulation, 135: 180–195.
• Monami M., Dicembrini I., Nreu B. et al. (2017) Predictors of response to glucagon-like peptide-1 receptor agonists: a meta-analysis and systematic review of randomized controlled trials. Acta Diabetol., 54: 1101–1114.
• Palanisamy S., Yien E.L.H., Shi L.W. et al. (2018) Systematic review of efficacy and safety of newer antidiabetic drugs approved from 2013 to 2017 in controlling HbA1c in diabetes patients. Pharmacy (Basel), 6(3).
• Peters A.L., Buschur E.O., Buse J.B. et al. (2015) Euglycemic diabetic ketoacidosis: a potential complication of treatment with sodium-glucose cotransporter 2 inhibition. Diabetes Care, 38(9): 1687–1693.
• Pfeiffer A.F.H., Klein H.H. (2014) The treatment of type 2 diabetes. Dtsch. Arztebl. Int., 111: 69–81.
• Rastogi A., Bhansali A. (2017) SGLT2 inhibitors through the windows of EMPA-REG and CANVAS trials: a review. Diabetes Ther., 8(6):1245–1251.
• Rodríguez-Gutiérrez R., Montori V.M. (2016) Glycemic control for patients with type 2 diabetes mellitus: Our evolving faith in the face of evidence. Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes, 9: 504–512.
• Scheen A.J. (2017) Pharmacological management of type 2 diabetes: what’s new in 2017? Expert Rev. Clin. Pharmacol., 10(12): 1383–1394.
• Schnell O., Weng J., Sheu W.H. et al. (2016) Acarbose reduces body weight irrespective of glycemic control in patients with diabetes: results of a worldwide, non-interventional, observational study data pool. J. Diabetes Complications, 30: 628–637.
• Spellman C.W. (2009) Achieving glycemic control: cornerstone in the treatment of patients with multiple metabolic risk factors. J. Am. Osteopath. Assoc., 109(Suppl. 5): S8–S13.
• Tuchscherer R.M., Thompson A.M., Trujillo J.M. (2018) Semaglutide: the newest once-weekly GLP-1 RA for type 2 diabetes. Ann. Pharmacother. (doi: 10.1177/1060028018784583).
• Vallon V., Thomson S.C. (2017) Targeting renal glucose reabsorption to treat hyperglycaemia: the pleiotropic effects of SGLT2 inhibition. Diabetologia, 60(2): 215–225.
• van de Laar F.A., Lucassen P.L., Akkermans R.P. et al. (2005) Alpha-glucosidase inhibitors for patients with type 2 diabetes: results from a Cochrane systematic review and meta-analysis. Diabetes Care, 28: 154–163.
• Weiss I.A., Valiquette G., Schwarcz M.D. (2009) Impact of glycemic treatment choices on cardiovascular complications in type 2 diabetes. Cardiol. Rev., 17: 165–175.
• Yabe D., Iwasaki M., Kuwata H. et al. (2017) Sodium-glucose co-transporter-2 inhibitor use and dietary carbohydrate intake in Japanese individuals with type 2 diabetes: A randomized, open-label, 3-arm parallel comparative, exploratory study. Diabetes Obes. Metab., 19(5): 739–743.

Адрес для переписки:
Яргин Сергей Вадимович
115184, Mocквa, пер. Климентовский, 6, к. 82
E-mail: [email protected]