АУТОИММУНОПАТОЛО­ГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ЮВЕНИЛЬНОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА 1-ГО ТИПА И БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ K СТРАТИФИКАЦИИ ПОВЫШЕННОГО РИСКА ЕГО ВОЗНИКНОВЕНИЯ И РАЗВИТИЯ

Ювенильный сахарный диабет (СД) 1-го типа характеризуется аутоиммунной альтерацией инсулинпродуцирующих бета-клеток панкреатических островков Лангерганса (ОЛ) на фоне CD4+ и CD8+ Т-клеточной агрессии и макрофагальной инфильтрации ОЛ (Бокарев И.Н. и соавт., 2006). Сочетанное влияние генетических и малоизученных внешнесредовых факторов способствует ускоренному развитию данного заболевания. Причины высокой смертности (чаще всего среди детей и подростков, которые или не доживают до репродуктивного возраста, или становятся инвалидами к его наступлению) обусловлены осложнениями СД 1-го типа и ростом его заболеваемости при отсутствии оптимальных и своевременных терапевтических подходов (Зак К.П. и соавт., 2002; Зак К.П., Попова В.В., 2006).

CД 1-го типа составляет 10% всех случаев диабета и поражает свыше 2 миллионов человек в странах Европы и Северной Америки. В то же время количество заболевших детей и подростков в Финляндии более чем в 400 раз превышает количество таковых в Венесуэле (Gillespie K.M., 2006). Отмечают тенденцию мирового (3%) роста данной патологии ежегодно (EURODIAB ACE Study Group, 2000) и прогнозируют ее возрастание до 40% к 2010 г. (Onkamo P. et al., 1999) по сравнению с 1998. Это может свидетельствовать о важнейшей роли влияния внешнесредовых факторов и вкладе генов предрасполо­женности в эпидемиологию ювенильного СД 1-го типа (Cudworth A.G., Woodrow J.C., 1975; Алексеев Л.П. и соавт., 2003).

В данном аналитическом исследовании рассмотрена роль иммуногенетической компоненты системы Human Leucocyte Antigens (HLA)-антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II классов в развитии аутоиммунопатологических реакций под влиянием внешнесредовых факторов при СД 1-го типа и способы его биотерапевтической коррекции.

Роль генов предрасположенности. Главный комплекс тканевой совместимости (MHC — Major Histocompatibility Complex) играет чрезвычайно важную роль в регуляции иммунного ответа у позвоночных, а также в выполнении ряда других важнейших физиологических функций организма (гены иммунного ответа являются составной частью МНС), обеспечивая поддержание постоянства генетического состава организма (Алексеев Л.П. и соавт., 2003).

Наиболее хорошо изученным из числа МНС и наиболее полиморфным является главный комплекс гистосовместимости человека (HLA), в котором установлено более 2000 аллельных вариантов. Именно благодаря полиморфизму HLA оказалась успешной защита человека в условиях непрерывного воздействия факторов внешней среды (Dausset J., 1997). При этом следует отметить, что HLA-полиморфизм носит выраженный межрасовый и межэтнический характер. Установлено, что скорость мутационного процесса, являющегося основой для возникновения новых вариантов генов, для генов МНС и генов других локусов существенно не различается (Klein J., Figueroa F., 1986). В то же время происходит поддер­жание высокого уровня полиморфизма именно в системе генов МНС (HLA у человека), что крайне необходимо для организма человека. Известно, что в процессе эволюции иммунная система позвоночных и человека развивалась и совершенствовалась под воздействием внешнесредовых патогенов. По­этому открытие Цинкернагелем и Догерти иммунного распознавания вирусных антигенов Т-лимфоцитами «в контексте» белков МНС хозяина, за которое они были удостоены Нобелев­ской премии 1996 г., позволило предположить, что генетические различия индивидуумов в локусе, кодирующем белки МНС, могут влиять на интенсивность и эффективность иммунного ответа хозяина на действие патогена (Lipsitch M. et al., 2003), определяя тем самым результат этого взаимодействия.

В настоящее время известно, что гены МНС играют главную роль в развитии адаптивного иммунного ответа на действие патогенов. Эти гены кодируют МНС молекулы I и II классов, представляющие пептиды чужеродных антигенов Т-клеткам, иниции­руя тем самым иммунное распознавание антигенов (Falk K. et al., 1991) и обеспечивая межклеточные взаимодействия в процессе иммунного ответа. По­скольку каждый из входящих в HLA-генотип аллель МНС обеспечивает возможность реагировать на определенный набор пептидов, гетерогенность по МНС может обеспечивать эффективный иммунный ответ. Сравнительно недавно получены более четкие доказательства, что МНС-гетерозиготность усиливает иммунную резистентность к патогенам (Penn D.J. et al., 2002).

Предрасположенность CД 1-го типа, подобно другим органоспецифическим процессам аутоиммунного генеза, ассоциируется с функционированием системы HLA-антигенов. Как известно, HLA-комплекс определяется генами, расположенными на 6-й паре хромосом человека, в пяти локусах: A, B, C, D, DR. Вблизи от них находится ген J2, контролирую­щий иммунные реакции организма. Определенные гены системы HLA объясняют повышенную cклонность к заболеванию человека CД 1-го типа. Прежде такую cклонность связывали с носительством генов В8 и В15, особенно с их сочетанием (Бокарев И.Н. и соавт., 2006). В последние годы установлено, что предрасположенность к диабету определяется преимущественно генами DR-локализации (HLA-DR3, HLA-DR4 и др.). Обнаружены гены HLA-системы, обладающие свойствами защиты от заболевания диабетом (HLA-DR2 и HLA-DR5), которые очень редко выявляют, однако свидетельствуют о полигенной природе заболевания CД 1-го типа (Dausset J., 1997; Бокарев И.Н. и соавт., 2006).

Две комбинации HLA-генов (или гаплотипы) оказались особенно «диабетогенными»: DR4-DQ8 и DR3-DQ2. Они обнаруживались в 90% случаев у детей с СД 1-го типа (Devendra D., Eisenbarth G.S., 2003). Третий гаплотип, DR15-DQ6, находили только у 1% подростков с CД 1-го типа, который при 20% встречаемости в общей популяции рассматривался как элемент протекции данного заболевания (Eisenbarth G.S., Gottlieb P.A., 2004). Генотип на основе комбинации двух гаплотипов предрасположенности (DR4-DQ8/DR3-DQ2) способствовал формированию повышенного риска возникновения и развития данного хронического заболевания у детей первых лет жизни (Caillat-Zucman S. et al., 1992).

Исследования кандидатных генов способствовали обнаружению гена инсулина на 11-й хромосоме у человека, явившимся вторым по значимости генетическим фактором предрасположенности и обеспечившим 10% степени предрасположенности к CД 1-го типа у детей первых лет жизни (Bell G.I. et al., 1984). Короткие формы варьирующего количества тандемных повторов в промоторной области (минисателлитный участок локуса) гена инсулина ассоциировались с «диабетической» предрасположенностью; в то время как длинные формы были связаны с протекторной функцией кандидатного гена (Bennett S.T. et al., 1995). Известно, что комбинация кандидатных генов, ответственных за возникновение аутоиммунного воспалительного процесса в поджелудочной железе, медленно или быстро уничтожающего ее островковый аппарат, существенно различается у европейских народов от индоазиатского населения (бурятов, китайцев, японцев и др.). В тоже время патогенетическая последовательность развития CД 1-го типа остается таковой: генетическая предрасположенность → воздействие внешней среды → аутоиммунная деструкция бета-клеток → СД.

В последнее время на основании полученных данных по секвенированию генома человека методами геномно-протеомного анализа (Залесский В.Н., Дынник О.Б., 2005; Дынник О.Б., Залесский В.Н., 2006) были обнаружены более 15 «новых» локусов, ассоциированных с CД 1-го типа (Concannon P. et al., 1998; Cox N.J. et al., 2001). Наряду с этим отмечена роль двух специфичностей генов, связанных с контролем процессов активации Т-лимфоцитов. Аллельный вариант гена негативного регулятора Т-клеточной активации (цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4, CTLA-4), расположенный на 2q33 хромосоме, в настоящее время рассматривается в качестве 3-го локуса предрасположенности к CД 1-го типа, положительно ассоциированной с повышенными уровнями растворимой формы CTLA-4 антигена (Ueda H. et al., 2003) и количеством регуляторных Т-клеток (Atabani S.F. et al., 2005).

Вторым аллельным вариантом гена, кодирующего лимфоидную тирозин фосфатазу (LYP — lymphoid tyrosine phosphatase), является его PTPN-22 аналог,
отвечающий за супрессию Т-клеточной активации, и считается четвертым фактором предрасположенности (Bottini N. et al., 2004; Smyth D. et al., 2004) к CД 1-го типа. Установлено, что эти 4 наиболее важных гена предрасположенности к CД 1-го типа совместно формируют антигенное представительство на поверх­ности Т-лимфоцитов. Предполагается, что антиген-распознающие маркеры HLA, CTLA-4 и PTPN-22, имеющие отношение к адаптивному иммунитету при CД 1-го типа, также принимают участие в аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, а также других аутоиммунных процессах (Gregersen P.K., 2005).

Проведение углубленных исследований генома позволило выявить гены предрасположенности к другим заболеваниям аутоиммунного генеза, а также группы генов с невыраженной аутоиммунной маркерной активностью. Последние оказались более перспективными в аспекте разработки в будущем профилактических и таргетных лечебных воздей­ствий. Так, гены, кодирующие рецепторные молекулы межклеточной адгезии (ICAM), а также витамина D, были отнесены к группе кандидатных генов. В ряде эпидемиологических исследований изучена роль витамина D в качестве протектора аутоиммунитета при CД 1-го типа. Полученные результаты исследований аутоиммунопротекторных реакций витамина D при нарушениях репродуктивной функции у беременных свидетельствовали о важности продолжения поиска маркеров устойчивости к развитию аутоиммунных реакций (Hypponen E. et al., 2001; Fronczak C.M. et al., 2003; Mathien C., Badenhoop K., 2005). Наряду с этим отмечена необходимость геномного контроля безопасности противодиабетического применения эффективных дозировок витамина D при беременности (Nejentsev S. et al., 2004). Углубленные исследования генов, кодирующих рецепторные молекулы ICAM-1, ассоциированные с повышенным риском CД 1-го типа, могут позволить внести существенный вклад в понимание механизмов активации моно­нуклеаров островкового аппарата поджелудочной железы и индукции ранних аутоиммунных реакций (Nejentsev S. et al., 2003).

ОСОБЕННОСТИ КЛЕТОЧНОГО ГЕНОМА И ДИАБЕТАССОЦИИРОВАННЫХ ФАКТОРОВ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ

Среди факторов внешней среды внимание исследователей привлекли вирусные инфекции, которые нередко предшествовали появлению CД 1-го типа. Выяснилось, что некоторые из сезонных вирусов, поражающих человека, отличаются определенным тропизмом к бета-клеткам островков поджелудочной железы. К ним относятся некоторые вирусы Коксаки (прежде всего В4), вирусы краснухи, кори, эпидемического паротита, ветряной оспы, цитомегаловирус, вирус инфекционного мононуклеоза (Эпштейна — Барр), возможно, и вирус инфекционного гепатита (Hyoty H., 2002; Herman R. et al., 2003; Sadeharju K. et al., 2003; Viskari H. et al., 2005).

Существует ряд клинических и экспериментальных наблюдений, указывающих на связь между названными инфекциями и генетической предрасположенностью к CД 1-го типа. Во-первых, это определенная хронологическая взаимосвязь между данными заболеваниями. CД 1-го типа обычно возникает зимой и ранней весной, то есть вскоре после вирусных инфекций, два пика которых приходится на октябрь и январь–февраль. Во-вторых, максимально подверженными этим заболеваниям оказываются дети в возрасте до пяти лет. В третьих, вирус краснухи, по данным вирусологических исследований, имеет способность накапливаться в ОЛ, и CД 1-го типа развивается у каждого пятого, перенесшего эту инфекцию. В четвертых, инфицирование определенных животных одним из названных вирусов вызывает у части из них CД 1-го типа (Hyoty H., 2002; Viskari H. et al., 2005). Наконец, гистологические исследования, проводимые у зараженных экспериментальных животных и у лиц, быстро умерших вследствие недавно начавшегося CД 1-го типа, позволили обнаружить наличие воспалительного по­вреждения островков поджелудочной железы — инсулита (Hyoty H., 2002; Бокарев И.Н. и соавт., 2006). Островки при этом оказываются инфильтрированными главным образом активированными лимфоцитами СD8 (Т-супрессоры и цитотоксические Т-лимфоциты), а также лимфоцитами CD4 (Т-хелперы). Эти клетки (наряду с другими – макрофагами, В-лейкоцитами) вырабатывают и выделяют цитокины (интерферон-гамма, фактор некроза опухоли бета, интерлейкин 6 и др.), которые либо непосред­ственно повреждают бета-клетки островков, либо провоцируют клеточные реакции, направленные против них (Зак К.П. и соавт., 2002; Бокарев И.Н. и соавт., 2006). При этом у большин­ства пациентов еще в доклиническом периоде и почти у всех лиц с ранними стадиями CД 1-го типа выявляют аутоантитела к инсулину, островковым клеткам, разным белковым компонентам бета-клеток. Следовательно, роль вирусной инфекции в генезе CД 1-го типа сводится к индукции аутоиммунной реакции против бета-клеток ОЛ. В такой же роли выступают, по-видимому, и другие диабетогенные факторы внеш­ней среды. К ним, в частности, относится коровье молоко. При продолжительном вскармливании им новорожденных некоторые его компоненты (пептид бычьего сывороточного альбумина, бета-лактоглобулин, бета-казеин) могут быть небезопасны. Такое же влияние, по данным современных исследований, имеют некоторые медикаменты (диаз­оксид-гипотензивное средство) и химические соединения (Бокарев И.Н. и соавт., 2006).

Интересно отметить, что аутоантитела к антигенам бета-клеток могут появиться в крови человека за 8–10 лет до появления первых признаков CД 1-го типа, медленно разрушая структуры островкового аппарата поджелудочной железы. Это обстоятельство вынуждает вернуться к представлениям о доклиническом периоде CД 1-го типа, помня о том, что в этом периоде заболевание может быть диагностировано только путем исследования содержания аутоантител к антигенам бета-клеток в крови.

Прежде чем приступить к рассмотрению вопроса о специфических диабетассоциированных антителах сыворотки крови, необходимо остановиться на важной роли HLA-генотипа в вероятности развития аутоиммунного процесса.

Как было показано исследователями из Финляндии, проведение вакцинации новорожденных с целью эрадикации краснухи способствовало выраженному «всплеску» заболеваемости CД 1-го типа у детей в этом регионе (Peltola H. et al., 2000). Одновременно с этим установлено, что энтеровирусная инфекция имела незначительное распространение в странах с высоким уровнем заболеваемости CД 1-го типа, в частности — в Финляндии, по сравнению с Карельским регионом Российской Федерации (Viskari H. et al., 2005), что могло быть связано с географически зависимым отсутствием маркерных специфичностей в HLA-генотипе и соответствующим резким снижением вероятности развития аутоиммунного процесса.

Оказалось, что ассоциированные с СД 1-го типа DRB1-аллели (DR3 и DR4) HLA-генов связаны с сильным иммунным ответом, а протективный аллель (DR2) — со слабым ответом против энтеровирусных (вирус Коксаки В4) антигенов (Sadeharju K. et al., 2003). Эти и другие данные подтверждают представления о «гигиенической» гипотезе (Gale E.A., 2002), которая предполагает определенную роль внешнесредовой микробной «агрессии» и других патогенов, а также их метаболитов в промоции естественного иммунитета на ранних этапах жизни индивидов, что супрессирует развитие аллергических процессов и возможность возникновения аутоиммунопатологических реакций. К тому же развитие восточных культур (Индокитайский регион), по-видимому, способ­ствует стабилизации роли факторов естественного иммунитета, обеспечивающих протекание начальных реакций на инфекционные агенты (путем формирования соответствующих уровней продукции распознающих белков системы МНС) и тем самым направляет и реагирует адаптивный иммунитет (Bach J.F., 2005).

Согласно последним данным международного консорциума TEDDY (The Environmental Determinants of Diabetes in the Young, http://www.niddk.nih.gov/patient/TEDDY/TEDDY.htm) подтверждена роль HLA-генотипа высокого риска у детей в первые годы жизни, обусловленного влиянием внешнесредовых (инфекционные агенты, нутриенты пищи и др.) факторов путем запуска островкового аутоиммунного процесса на фоне генетических различий индивидуумов в локусе, кодирующем белки МНС.

На протяжении последних двадцати лет были сформированы представления о том, что специфические диабетассоциированные антитела сыворотки крови больных CД 1-го типа могут взаимодействовать с бета-клетками островкового аппарата панкреас и получили название антитела островковых клеток («islet cell antibodies») (Зак К.П. и соавт., 2002; Филиппова Н.В. и соавт., 2006). Диабетологическим обществом по иммунологии, в рамках программы DASP (Diabetes Antibody Standardization Programme), охватившей исследования, проведенные в 43 лабораториях 15 различных стран, подытожены результаты стандартизации трех основных разновидностей аутоантигенных маркеров разрушающихся бета-клеток: 1) протеин-тирозинфосфатаза-2 (IA-2); 2) декар­боксилаза глютаминовой кислоты (GAD-65) и 3) инсулин-антиген бета-клеток (IAA) (Lan M.S. et al., 1996; Leslie R.D. et al., 1999; Bingley P.J. et al., 2003). Данные исследования расширили представления о потенциальной роли аутоантител островковых клеток в качестве предикторов развития аутоиммунопатологического процесса; а радиоиммунологический, в большей степени, чем иммунофлюоресцентный (ELISA), анализ помог выявить существенные отличия между ними на этапах их стандартизации и скрининга.

Проведенное международное исследование в области создания стандартных сывороток, с целью обнаружения повышенных титров специфических аутоантител GAD, IA-2 и инсулина (Bingley P.J. et al., 2003), позволило выявить около 90% индивидов с верифицированным ранее диагнозом CД 1-го типа по наличию у них аутоантител к одному, двум или трем антигенам. Однако обнаруженная вариабельность ответов гуморального иммунитета отличалась следую­щими особенностями: 1) зарегистрировано время-зависимое снижение повышенного уровня IA-2 аутоантител (Gorus F.K. et al., 1997) и 2) выявлена тенденция к персистенции аутоантител к GAD-65 (Decochez K. et al., 2000). Эти изменения в основном наблюдались на этапе доклинической диагностики CД 1-го типа, что свидетельствовало о полезности и необходимости проведения скрининга у здоровых и детей с отягощенной наследственностью и на основе этого формирования группы риска. Они также регистрировались на последующих этапах развития CД 1-го типа (Ziegler A. G. et al., 1999), что позволило авторам высказать предположение о том, что вялотекущий аутоиммунный процесс может иметь субклиническое течение многие годы, а клиническая симптоматика появляется только в случае 80% поражения популяции инсулин-продуцирующих бета-клеток поджелудочной железы.

На основании проведенных долгосрочных программ («DAISY», США (Barker J.M. et al., 2004); «BABYDIAB», Германия (Ziegler A.G. et al., 1999); «CHPR», США (Pietropaolo M. et al., 2005)) по изучению различных диабетассоциированных антител (GAD-65, IA-2, IAA и др.) у детей на период их прогностической ценности в качестве маркеров предсказания CД 1-го типа был сделан важный вывод о том, что уже только выявление постоянно повышенного титра нескольких диабетассоциированных антител, непосредственно указывающего на наличие действую­щего аутоиммунного процесса в панкреатических ОЛ, позволяет наиболее достоверно предсказать неизбежность возникновения CД 1-го типа (Зак К.П., Попова В.В., 2006; Попова В.В., Зак К.П., 2006).

Биотерапевтические подходы стратификации повышенного риска развития CД 1-го типа. Методические подходы популяционного отбора аутоантител к островковым клеткам (Achenbach P. et al., 2004) позволили оптимизировать стратегии скрининга диабетассоциированного HLA-гаплотипа: около 90% индивидуумов с отсроченными клиническими проявлениями CД 1-го типа оказались позитивно связанными с одним или двумя HLA-гаплотипами предрасположенности — сильным иммунным ответом (DR3-DQ2 и DR4-DQ8), а также негативно связаны с «протективным» аллелем (DR2-DQ6) — слабым ответом против HLA-антигенов (Decochez K. et al., 2005).

Данный подход был использован в многоцентровом исследовании DIPP (type 1 Diabetes Prediction and Prevention Study) (Nejentsev S. et al., 1999), проведенном с целью оценки эффективности интраназального использования инсулина в качестве антигенспецифического терапевтического агента. Инсулин в капсулах (при сравнении с плацебо-капсулами) был использован в популяции детей и подростков с 25–50% риском развития CД 1-го типа. Если низкодозовый инъекционный инсулин в исследовании DPT-1 (Diabetes Prevention Trial — type 1) не отличался высокой эффективностью, то капсульный инсулин тормозил и в определенной степени редуцировал развитие CД 1-го типа (Skyler J.S. et al., 2005).

Многоцентровая оценка эффективности и без­опасности низкодозовой антигенспецифической инсулинотерапии CД 1-го типа инициирована в еще продолжающемся исследовании TrialNet (http://www.diabetestrialnet.org/) на базе 18 клинических центров США, Новой Зеландии и европейских стран в рамках проведения плацебо-контроля. Другие завершившиеся иммуномодулирующие программы лечения CД 1-го типа высокими дозами никотин­амида (ENDIT — European Nicotinamide Diabetes Intervential Trial) (Gale E.A. et al., 2004), а также циклоспорина (The Canadian-European Randomized Control Trial Group, 1988) отличались умеренной эффективностью.

Выраженный анти-Т-клеточный лечебный эффект по отношению к CД 1-го типа наблюдали при использовании hOKT3gamma1 (Ala-Ala)-белков, модифицированных анти-CD3-моноклональными антителами (МКАТ) (Herold K.C. et al., 2005). Препараты на основе МКАТ получали 26 пациентов с CД 1-го типа на протяжении 6 недель с последующей оценкой их эффективности в течение 1 года после начала курсового лечения. В параллельно проводимом исследовании у 80 пациентов с верифицированным диагнозом CД 1-го типа применяли другой препарат на основе анти-CD3-МКАТ (ChAglyCD3) или плацебо. Полученные результаты свидетельствовали о том, что «остаточная» бета-клеточная активность поджелудочной железы имела тенденцию к восстановлению через 10–18 мес наблюдения и отмечена более пролонгированная во времени эффективность антиген­специфической терапии во втором исследовании (Keymeulen B. et al., 2005).

На протяжении длительного времени пересадка клеток островкового аппарата поджелудочной железы остается наиболее успешным лечебным вмешательством (Burke G.W. et al., 2004; Gruessner A.C., Sutherland D.E., 2005). Однако до сих пор остаются окончательно не разрешенными проблемы контроля иммуносупрессивных реакций после пересадки клеток, тканей и органов. Другой альтернативный подход, связанный с пересадкой островковых клеток в печеночную ткань, согласно Эдмонтонскому протоколу (Shapiro A.M. et al., 2000) все еще остается минимально эффективным. Использование комбинированных схем трансплантации островковых клеток в сочетании с даклизумабом (сиролимусом), такролимусом способствовало (80%) однолетней и (20%) пятилетней выживаемости пациентов (Ryan E.A. et al., 2005). Данные проспективного многоцентрового исследования ITN (Immune Tolerance Network) (Gillespie K.M. et al., 2006) свидетельствуют о наличии существенных проблем в связи с ограничением доступности использования донорских островковых тканей. В настоящее время интенсивно разрабатывают новые биотехнологичекие источники функционирующих островковых тканей для целей биотерапии CД 1-го типа у детей и подростков.

Интересно отметить, что продукты повреждения бета-клеток у пациентов с устойчивым течением CД 1-го типа (несмотря на усугубление аутоиммунных реакций) не тормозят процессы образования новых бета-клеточных островков в глубине панкреас (Meier J.J. et al., 2005). В этой связи продолжается разработка новых методов лечения CД 1-го типа, основанных на поиске молекул-мишеней для осуществления более селективных таргетных программ усиления регенерации панкреатоподобных бета-клеток. При этом интенсивные исследования направ­лены на расшифровку механизмов дифференцировки панкреатоподобных прогениторных клеток в функционирующие клетки островкового аппарата (Seaberg R.M. et al., 2004).

Будущее клеточной биотерапии CД 1-го типа может быть связано с двумя основными направлениями ее развития. Первое — профилактический контроль инициации аутоиммунопатологических реакций и второе — достижение обратимости эффектов прогрессирования аутоиммунопатологического процесса на основе оптимизации процессов островковой регенерации бета-клеток. Причем если первое направление может быть связано с разработкой биотехнологий по идентификации и ограничению влияний (аутоантигенов) внешнесредовых факторов, то второе может быть обусловлено разработкой лечебных методик интраназального и таблетированного приема низкодозового инсулина, являю­щегося ведущим аутоантигеном, обеспечиваю­щим поддержку терапевтических программ создания условий индивидуальной иммунотолерантности и оптимизации контроля развития аутоиммунных патологических процессов на более «тонком» молекулярном уровне.

ЛИТЕРАТУРА

• Алексеев Л.П., Дедов Н.И., Болдыров и др. (2003) HLA гены-маркеры инсулинзависимого сахарного диабета, этнические аспекты. Иммунология, 24(5): 308–311.
• Бокарев И.Н., Великов Б.К., Шубина О.И. (2006) Сахарный диабет. ООО «МИА», Москва, 400 с.
• Дынник О.Б., Залесский В.Н. (2006) Современные биоаналитические протеомные технологии в лабораторной диагностике. Укр. ревматол. журн., 2: 17–24.
• Залесский В.Н., Дынник О.Б. (2005) Молекулярная медицина: протеомные технологии и методы молекулярной терапии. Лік. справа, 1–2: 3–10.
• Зак К.П., Малиновская Т.Н., Тронько Н.Д. (2002) Иммунитет у детей больных сахарным диабетом первого типа. Книга плюс, Київ, 111 с.
• Зак К.П., Попова В.В. (2006) Цитокины и сахарный диабет 1-го типа у человека. Укр. мед. часопис, 1(51): 78–88 (http://www.umj.com.ua/arhiv/51/1887.php; http://www.umj.com.ua/pdf/51/1887.pdf).
• Попова В.В., Зак К.П. (2006) Открытие аутоантител к островкам Лангерганса поджелудочной железы — выдающееся достижение в области предсказания возникновения и диагностики типа сахарного диабета в клинике. Лік. справа, 7: 3–12.
• Филиппова Н.В., Бурдейко Е.А., Никитина Л.Д. (2006) Сахарный диабет и его осложнения у детей и подростков. Харьков, Основа, 300 с.
• Achenbach P., Warncke K., Reiter J. et al. (2004) Stratification of type 1 diabetes risk on the basis of islet autoantibody characteristics. Diabetes, 53(2): 384–389.
• Atabani S.F., Thio C.L., Divanovic S. et al. (2005) Association of CTLA4 polymorphism with regulatory T cell frequency. Europ. J. Immunol., 35(7): 2157–2162.
• Bach J.F. (2005) Infections and autoimmune disease. J. Autoimmun., 25 Suppl.: 74–80.
• Barker J.M., Barriga K.J., Yu L. et al. (2004) Prediction of autoantibody positivity and progression to type 1 diabetes: Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY). J. Clin. Endocrinol. Metab., 89(8): 3896–3902.
• Bennett S.T., Lucassen A.M., Gough S.C. et al. (1995) Susceptibility to human type 1 diabetes at IDDM2 is determined by tandem repeat variation at the insulin gene minisatellite locus. Nat. Genet., 9(3): 284–292.
• Bell G.I., Horita S., Karam J.H. (1984) A polymorphic locus near the human insulin gene is associated with insulin-dependent diabetes mellitus. Diabetes, 33(2): 176–183.
• Bingley P.J., Bonifacio E., Mueller P.W. (2003) Diabetes Antibody Standardization Program: first assay proficiency evaluation. Diabetes, 52(5): 1128–1136.
• Bottini N., Musumeci L., Alonso A. et al. (2004) A functional variant of lymphoid tyrosine phosphatase is associated with type 1 diabetes. Nat. Genet., 36(4): 337–338.
• Burke G.W., Ciancio G., Sollinger H.W. (2004) Advances in pancreas transplantation. Transplantation, 77(9 Suppl.): S62–S67.
• Caillat-Zucman S., Garchon H.J., Timsit J. et al. (1992) Age-dependent HLA genetic heterogeneity of type 1 insulin-dependent diabetes mellitus. J. Clin. Invest., 90(6): 2242–2250.
• The Canadian-European Randomized Control Trial Group (1988) Cyclosporin-induced remission of IDDM after early intervention. Association of 1 yr of cyclosporin treatment with enhanced insulin secretion. Diabetes, 37(11): 1574–1582.
• Concannon P., Gogolin-Ewens K.J., Hinds D.A. et al. (1998) A second-generation screen of the human genome for susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus. Nat. Genet., 19(3): 292–296.
• Cox N.J., Wapelhorst B., Morrison V.A. et al. (2001) Seven regions of the genome show evidence of linkage to type 1 diabetes in a consensus analysis of 767 multiplex families. Am. J. Hum. Genet., 69(4): 820–830.
• Cudworth A.G., Woodrow J.C. (1975) HL-A system and diabetes mellitus. Diabetes, 24(4): 345–349.
• Dausset J. (1997) Twelfth International Histocompatibility Workshop HLA-Saint-Malo. In: D. Charron (Ed.) 12^th In­ternational Histocompatibility Workshop Study. Paris, pp. 23–24.
• Decochez K., Tits J., Coolens J.L. et al. (2000) High frequency of persisting or increasing islet-specific autoantibody levels after diagnosis of type 1 diabetes presenting before 40 years of age. The Belgian Diabetes Registry. Diabetes Care, 23(6): 838–844.
• Decochez K., Truyen I., van der Auwera B. et al. (2005) Combined positivity for HLA DQ2/DQ8 and IA-2 antibodies defined population at high risk type 1 diabetes. Diabetol., 48(4): 687–694.
• Devendra D., Eisenbarth G.S. (2003) 17. Immunologic endocrine disorders. J. Allergy Clin. Immunol., 111(2 Suppl.): S624–S636.
• Eisenbarth G.S., Gottlieb P.A. (2004) Autoimmune polyendocrine syndromes. N. Engl. J. Med., 350(20): 2068–2079.
• EURODIAB ACE Study Group (2000) Variation and trends in incidence of childhood diabetes in Europe. Lancet, 355(9207): 873–876.
• Falk K., Rotzschke O., Stevanovic S. et al. (1991) Allele-specific motifs revealed by sequencing of self-peptides eluted from MHC molecules. Nature, 351(6324): 290–296.
• Fronczak C.M., Baron A.E., Chase H.P. et al. (2003) In utero dietary exposures and risk of islet autoimmunity in children. Diabetes Care, 26(12): 3237–3242.
• Gale E.A. (2002) A missing link in the hygiene hypothesis? Diabetologia, 45(4): 588–594.
• Gale E.A., Bingley P.J., Emmett C.L. et al. (2004) European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDIT): a randomised controlled trial of intervention before the onset of type 1 diabetes. Lancet, 363(9413): 925–931.
• Gillespie K.M. (2006) Type 1 diabetes: pathogenesis and prevention. CMAJ, 175(2): 165–170.
• Gorus F.K., Goubert P., Semakula C. et al. (1997) IA-2-au­toantibodies complement GAD65-autoantibodies in new-onset IDDM patients and help predict impending diabetes in their siblings. The Belgian Diabetes Registry. Diabetologia, 40(1): 93–95.
• Gregersen P.K. (2005) Gaining insight into PTPN22 and autoimmunity. Nat. Genet., 37(12): 1300–1302.
• Gruessner A.C., Sutherland D.E. (2005) Pancreas transplant outcomes for United States (US) and non-US cases as reported to the United Network for Organ Sharing (UNOS) and the International Pancreas Transplant Registry (IPTR) as of June 2004. Clin. Transplant., 19(4): 433–455.
• Hermann R., Knip M., Veijola R. et al. (2003) Temporal changes in the frequencies of HLA genotypes in patients with type 1 diabetes-indication of an increased environmental pressure? Diabetologia, 46(3): 420–425.
• Herold K.C., Gitelman S.E., Masharani U. et al. (2005) A single course of anti-CD3 monoclonal antibody hOKT3gamma1 (Ala-Ala) results in improvement in C-peptide responses and clinical parameters for at least 2 years after onset of type 1 diabetes. Diabetes, 54(6): 1763–1769.
• Hyoty H. (2002) Enterovirus infections and type 1 diabetes. Ann. Med., 34(3): 138–147.
• Hypponen E., Laara E., Reunanen A., Jarvelin M.R., Virtanen S.M. (2001) Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet, 358(9292): 1500–1503.
• Keymeulen B., Vandemeulebroucke E., Ziegler A.G. et al. (2005) Insulin needs after CD3-antibody therapy in new-onset type 1 diabetes. N. Engl. J. Med., 352(25): 2598–2608.
• Klein J., Figueroa F. (1986) Evolution of the major histocompatibility complex. Crit. Rev. Immunol., 6(4): 295–386.
• Lan M.S., Wasserfall C., Maclaren N.K., Notkins A.L. (1996) IA-2, a transmembrane protein of the protein tyrosine phosphatase family, is a major autoantigen in insulin-dependent diabetes mellitus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93(13): 6367–6370.
• Leslie R.D., Atkinson M.A., Notkins A.L. (1999) Autoantigens IA-2 and GAD in Type I (insulin-dependent) diabetes. Diabetologia, 42(1): 3–14.
• Lipsitch M., Bergstrom C.T., Antia R. (2003) Effect of human leukocyte antigen heterozygosity on infectious disease outcome: the need for allele-specific measures. BMC Med. Genet., 4: 2–7.
• Mathien C., Badenhoop K. (2005) Vitamin D and type 1 diabetes mellitus: state of the art. Trends Endocrinol. Metab., 16(6): 261–265.
• Meier J.J., Bhushan A., Butler A.E. (2005) Sustained beta cell apoptosis in patients with long-standing type 1 diabetes: indirect evidence for islet regeneration? Diabetologia, 48(11): 2221–2228.
• Nejentsev S., Sjoroos M., Soukka T. et al. (1999) Population-based genetic screening for the estimation of Type 1 diabetes mellitus risk in Finland: selective genotyping of markers in the HLA-DQB1, HLA-DQA1 and HLA-DRB1 loci. Diabet. Med., 16(12): 985–992.
• Nejentsev S., Guja C., McCormack R. et al. (2003) Association of intercellular adhesion molecule-1 gene with type 1 diabetes. Lancet, 362(9397): 1723–1734.
• Nejentsev S., Cooper J.D., Godfrey L. et al. (2004) Analysis of the vitamin D receptor gene sequence variants in type 1 diabetes. Diabetes, 53(10): 2709–2712.
• Onkamo P., Vaananen S., Karvonen M., Tuomilehto J. (1999) Worldwide increase in incidence of Type I diabetes — the analysis of the data on published incidence trends. Diabetologia, 42(12): 1395–1403.
• Penn D.J., Damjanovich K., Potts W.K. (2002) MHC heterozygosity confers a selective advantage against multiple-strain infections. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99(17): 11260–11264.
• Peltola H., Davidkin I., Paunio M. et al. (2000) Mumps and rubella eliminated from Finland. JAMA, 284(20): 2643–2647.
• Pietropaolo M., Yu S., Libman I.M. et al. (2005) Cytoplasmic islet cell antibodies remain valuable in defining risk of progression to type 1 diabetes in subjects with other islet autoantibodies (CHPR Program). Pediatr. Diabetes, 6(4): 184–192.
• Ryan E.A., Paty B.W., Senior P.A. et al. (2005) Five-year follow-up after clinical islet transplantation. Diabetes, 54(7): 2060–2069.
• Sadeharju K., Knip, Hiltunen M. et al. (2003) The HLA-DR phenotype modulates the humoral immune response to enterovirus antigens. Diabetologia, 46(8): 1100–1105.
• Seaberg R.M., Smukler S.R., Kieffer T.J. (2004) Clonal identification of multipotent precursors from adult mouse pancreas that generate neural and pancreatic lineages. Nat. Biotechnol., 22(9): 1115–1124.
• Shapiro A.M., Lakey J.R., Ryan E.A. et al. (2000) Islet transplantation in seven patients with type 1 diabetes mellitus using a glucocorticoid-free immunosuppressive regimen. N. Engl. J. Med., 343(4): 230–238.
• Skyler J.S., Krischer J.P., Wolfsdorf J. et al. (2005) Effects of oral insulin in relatives of patients with type 1 diabetes: The Diabetes Prevention Trial — Type 1. Diabetes Care, 28(5): 1068–1076.
• Smyth D., Cooper J.D., Collins J.E. et al. (2004) Replication of an association between the lymphoid tyrosine phosphatase locus (LYP/PTPN22) with type 1 diabetes, and evidence for its role as a general autoimmunity locus. Diabetes, 53(11): 3020–3023.
• Viskari H., Ludvigsson J., Uibo R. et al. (2005) Relationship between the incidence of type 1 diabetes and maternal enterovirus antibodies: time trends and geographical variation. Diabetologia, 48(7): 1280–1287.
• Ueda H., Howson J.M., Esposito L. et al. (2003) Association of the T-cell regulatory gene CTLA-4 with susceptibility to autoimmune disease. Nature, 423(6939): 506–511.
• Ziegler A.G., Hummel M., Schenker M. et al. (1999) Autoantibody appearance and risk for development of childhood diabetes in offspring of parents with type 1 diabetes: the 2-year analysis of the German BABYDIAB Study. Diabetes, 48(3): 460–468.

Адрес для переписки:
Залесский Вячеслав Николаевич
03151, Киев, ул. Народного ополчения, 5
Национальный научный центр «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины