Ген — супрессор опухолевого роста Р53, мутация и инактивация которого отмечены при многих онкологических патологиях, часто называют «защитником генома» из-за его протективного влияния в отношении канцерогенеза. В ходе новой работы ученые из Вистарского института (The Wistar Institute), США, определили, что ген Р53 можно справедливо называть и «защитником ожирения», так как отдельный его вариант может значительно влиять на состояние метаболизма и способствовать развитию ожирения и сахарного диабета. Результаты исследования представлены в журнале «Cell Reports».
В то время как роль гена Р53 в профилактике канцерогенеза является бесспорной и не вызывает обсуждений в течение последних десятилетий, его влияние на метаболизм изучено еще плохо. В ходе предыдущих исследований ученые пришли к выводу, что данный ген может в некоторой степени управлять обменом веществ и тем самым способствовать развитию сердечно-сосудистых заболеваний, ожирения и сахарного диабета 2-го типа.
Для лучшего понимания критической роли функционирования генов ученые под руководством доктора Маурин Мурфи (Maureen Murphy) сфокусировались на изучении простого нуклеотидного полиморфизма или вариациях единичных точек последовательностей ДНК. В гене Р53 наиболее распространенный простой нуклеотидный полиморфизм отмечен в 72-й аминокислоте, в нуклеотидной последовательности, которая кодируется пролином (Р72) или аргинином (R72). В течение десятилетий вариант гена Р53 с R72 выявляли у людей, проживающих далеко от экватора в условиях холодных температур. Причем такой вариант гена часто ассоциировался с повышенным индексом массы тела и предрасположенностью к сахарному диабету 2-го типа.
Доктор М. Мурфи с коллегами в ходе данного исследования изучали различные варианты гена у лабораторных мышей. В течение 10 нед животные получали нормальный рацион, соответствующий их возрасту и массе тела, а в следующие 8 нед — пищу, богатую жирами. Ученые отметили, что у мышей с вариантом гена R72 в первой части эксперимента отмечено умеренное увеличение массы тела, а во второй — стремительное. Это привело к тому, что к концу работы у особей с генетическим вариантом R72 масса тела была на 20% больше, чем у представителей с вариантом Р72. Результаты проведенного глюкозотолерантного теста показали, что диета, богатая жирами, приводила к тому, что у мышей с вариантом гена R72 возникали предиабетические симптомы и развивалась резистентность к инсулину. Для того чтобы подтвердить, что питание с высоким содержанием жиров способствует возникновению метаболических нарушений у мышей R72, ученые давали всем лабораторным животным сбалансированный рацион в течение 18 нед и не добавляли избыток жиров в последние 8 нед. Они отметили, что при таких условиях не возникало различий в показателях толерантности к глюкозе у животных с различными вариантами гена.
Авторы исследования сообщили, что в отличие от большинства онкогенов и генов — супрессоров опухолевого роста, ген Р53 имеет генетические вариации, которые изменяют функциональную активность его протеинов. В течение многих лет исследователи не могли понять обоснованность существования таких вариаций. Но сегодня уже можно говорить о том, что вариант R72, по всей видимости, возник и широко распространился среди людей, проживающих в условиях холодного климата, поскольку способствует увеличению объема жировой ткани в организме. В современном обществе такой вариант не нужен. К сожалению, именно эта его особенность повышает риск развития ожирения и сахарного диабета 2-го типа.
Доктор М. Мурфи с коллегами в ходе данной работы идентифицировали 2 гена (Npc1l1 и Tnf), которые контролируются геном Р53 и отличаются у мышей с вариантами R72 и P72. Они указали, что ген Npc1l1 принимает участие в регуляции абсорбции холестерина, а Tnf — в развитии резистентности к инсулину, обусловленной ожирением. Именно эти гены первые реагировали на повышенное содержание жиров в рационе питания и способствовали развитию ожирения и неалкогольного жирового гепатоза у мышей с R72. При медикаментозном ингибировании этих генов масса тела лабораторных животных значительно уменьшалась.
Ученые полагают, что полученные результаты являются доказательством наличия взаимосвязи между геном Р53 и обменом веществ, кроме того, они свидетельствуют, что гены Npc1l1 и Tnf можно рассматривать как возможные терапевтические мишени для лечения сахарного диабета.
- Kung C-P., Leu J. I-J., Basu S. et al. (2016) The P72R polymorphism of p53 predisposes to obesity and metabolic dysfunction. Cell Reports, March 3 [Epub ahead of prin].
- The Wistar Institute (2016) Common genetic variant in a tumor suppressor gene linked to obesity and type 2 diabetes: tumor suppressor gene in cancer is also implicated in metabolism, revealing new information about early ancestors. ScienceDaily, March 3 (http://www.sciencedaily.com/releases/2016/03/160303133001.htm).
Юлия Котикович
