О заместительной терапии в период менопаузы: эстрогены и фитоэстрогены

Изофлавоны и их метаболиты называют фитоэстрогенами (ФЭ): они проявляют сродство к эстрогеновым рецепторам клеток-мишеней, хотя и более слабое, чем физиологические эстрогены. Обсуждается применение ФЭ в качестве альтернативного средства заместительной терапии в период менопаузы или в качестве дополнения к такой терапии (Тутельян В.А. и соавт., 2003; Сметник В.П., 2006). Среди пищевых продуктов основным источником ФЭ является соя (содержание ФЭ 1–2 мг/г); концентрация этих веществ в других съедобных растениях значительно ниже (Тутельян В.А. и соавт., 2003; Barnes S., 2010). Источником ФЭ могут служить и непищевые растения, например красный клевер, который, подобно сое, содержит генистеин и даидзеин и, кроме того, метилированные изофлавоны: биочанин и формононетин (Nestel P.J. et al., 1999).

Вопрос эффективности ФЭ у женщин в период менопаузы остается не до конца расрытым. По данным литературы, ФЭ неэффективны в отношении вегетососудистых расстройств в период менопаузы (Krebs E.E. et al., 2004; Speroff L., 2005; Cheema D. et al., 2007; Lethaby A.E.et al., 2007; Eden J.A., 2012). Однако результаты некоторых исследований, выполненных преимущественно в странах Восточной Азии, свидетельствуют в пользу ФЭ в период менопаузы, в частности, сообщается о снижении под действием ФЭ риска сердечно-сосудистых заболеваний и тромбоэмболических осложнений (Gencel V.B. et al., 2012), снижении частоты и тяжести приливов (Taku K. et al., 2012) и др. Некоторые обзоры литературы дают осторожные рекомендации, например: «ФЭ следует применять по особым показаниям женщинам с умеренно выраженной вазомоторной симптоматикой в ранней естественной менопаузе. Профилактическое действие ФЭ в отношении рака молочной железы, костных переломов вследствие остеопороза и сердечно-сосудистых заболеваний не доказано» (Tempfer C.B. et al., 2007).

В последние годы скептицизм в отношении ФЭ возрастает. В частности, не получают подтверждения ранее опубликованные данные о благотворном действии соевых ФЭ на сердечно-сосудистую систему посредством нормализации липидного обмена и улучшения кровообращения (Sirtori C.R. et al., 2005). Вместе с тем в некоторых статьях на русском языке утверждения об эффективности ФЭ приводятся со ссылками на одиночные, в том числе научно-популярные публикации и тезисы конференций (Сукманский О.И., 2002; Тутельян В.А. и соавт., 2003). Некоторые ссылки неточны — например в оригинале: «Тhese compounds seem to be cancer protective… With regard to prostate and colon cancer, the epidemiological data related to phytoestrogens are still very limited» (Adlercreutz H., 1998); «Evidence is beginning to accrue that they may begin to offer protection against a wide range of human conditions, including breast, bowel, prostate and other cancers» (Bingham S.A. et al., 1998); а в русскоязычной статье со ссылками на данные публикации: «Доказано, что изофлавоны способны предупреждать рак молочной и предстательной железы, толстой кишки» (Сукманский О.И., 2002). Следующее утверждение: «Потребление соевых продуктов уже в течение определенного времени ассоциируется с сокращением развития злокачественных новообразований» (Тутельян В.А. и соавт., 2003) сделано со ссылкой на публикацию, где речь идет о взаимосвязи риска развития рака молочной железы с уровнем эндогенных гормонов и связывающих белков (Lipworth L. et al., 1996). Без надлежащих ссылок на источник делаются обобщения, например, о том, что ФЭ обладают противораковыми, противомикробными и противовоспалительными свойствами (Сметник В.П., 2006).

В литературе отмечается противоречие: есть указания на роль дисбаланса половых гормонов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и предполагается, что ФЭ могут восполнить дефицит эстрогенов. Вместе с тем указывается, что по сравнению с эндогенными эстрогенами человека гормональная активность соевых ФЭ в 1–10 тыс. раз ниже (Тутельян В.А. и соавт., 2003). Эстрогенная активность ФЭ настолько низка, что она не препятствует широкому использованию сои в детском питании: не наблюдается ни феминизации, ни изменения гендерного поведения мальчиков. Сообщается лишь о нестойком изменении гендерного поведения девочек, получавших соевые заменители молока (Жигунова А.К., 2011; Adgent M.A. et al., 2011). Oднако по поводу детского питания из сои высказывается обеспокоенность (Bar-El D.S., Reifen R., 2010), в частности связанная с сообщениями о нарушениях развития яичников и репродуктивной функции у животных под действием ФЭ (Jefferson W.N., Williams C.J., 2011).

Использование ФЭ не рекомендуется также в связи с недостатком и противоречивостью данных о побочных реакциях и взаимодействиях с другими лекарственными препаратами (Haimov-Kochman R. et al., 2008; This P. et al., 2011). Не исключено, что влияние ФЭ на развитие эндокринной системы у детей и репродуктивное здоровье может недооцениваться (Cederroth C.R. et al., 2012). Сообщалось о генотоксических эффектах ФЭ in vitro (Stopper H. et al., 2005). Мало того, соя относится к наиболее аллергенным пищевым продуктам (Wilson S. et al., 2005). Рекомендуется, чтобы лечащие врачи предупреждали пациентов о недостатке сведений касательно безопасности применения ФЭ и возможности их взаимодействия с другими лекарственными препаратами (Haimov-Kochman R. et al., 2008).

В литературе сообщается об относительно низкой частоте сердечно-сосудистых заболеваний и связанных с менопаузой симптомов среди жителей Восточной Азии по сравнению с европейцами; при этом оговаривается возможная связь таких различий с более высоким потреблением сои на Востоке (Сметник В.П., 2006; Usui T., 2006). Однако эта причинно-следственная связь не доказана; различия могут быть обусловлены более высоким качеством диагностики на Западе и меньшей обращаемостью по поводу названных симптомов на Востоке (Davis S.R., 2001). Кроме того, логично предположить, что жители Восточной Азии генетически лучше адаптированы к сое. Возможно также, что существует генетически опосредованное различие в чувствительности эстрогеновых рецепторов к ФЭ (Жигунова А.К., 2012). Не исключена возможность того, что эффект ФЭ опосредуется кишечной микрофлорой, продуцирующей эквол при их переработке. Ранее сообщалось, что среди представителей монголоидной расы больше доля людей, являющихся носителями таких бактерий. По мнению специалистов, расовую принадлежность необходимо учитывать при планировании исследований (Жигунова А.К., 2012), а также, по-видимому, при определении показаний к назначению ФЭ и соевого детского питания.

Теоретически использование ФЭ для заместительной терапии представляется иррациональным. Биологическое действие эстрогенов опосредуется рецепторами клеток-мишеней. Тогда, если уж у пациента имеются показания к применению гормонозаместительной терапии, есть ли необходимость использовать не вполне соответствующие рецепторам растительные аналоги вместо природных и синтетических эстрогенов, которые оптимально соответствуют рецепторам? Этот вопрос следует поставить наряду с заданным ранее: «Зачем рекомендовать содержащие изофлавоны продукты из сои и красного клевера, если их положительное действие незначительно, а побочные эффекты могут быть серьезными?» (Wuttke W. et al., 2007). Более того, средства с ФЭ могут содержать смесь компонентов неясного происхождения и концентрации (Leclercq G. et al., 2011). Подобные смеси могут оказывать нежелательное действие в зависимости от их качественного и количественного состава, а также от состояния пациента (Leclercq G. et al., 2011). При использовании подобных смесей затруднена точная дозировка, что является недостатком ФЭ по сравнению с природными и синтетическими гормональными препаратами. Соответственно, представления о ФЭ как о «натуральной и безопасной» альтернативе эстрогенам необоснованны: на самом деле, эти вещества менее натуральны для человеческого организма (в особенности для не адаптированных к сое популяций) по сравнению с эндогенными гормонами.

Однако с учетом вышеприведенных данных литературы нельзя полностью исключить положительное действие ФЭ на некоторые категории больных (Speroff L., 2005). Данный вопрос предстоит выяснить с помощью дальнейших, свободных от коммерческих интересов исследований, в том числе на больших группах животных с целью достижения максимально возможной статистической достоверности.

Список использованной литературы

• Жигунова А. (2011) Соевые смеси могут влиять на гендерное поведение ребенка. Укр. мед. часопис online, 19 декабря.
• Жигунова А. (2012) Стоит ли употреблять соевые продукты в период пременопаузы? Укр. мед. часопис online, 2 ноября.
• Сметник В.П. (2006) Медицина климактерия. Литера, Ярославль, 848 с.
• Сукманский О.И. (2002) Изофлавоны и система обызвествленных тканей. Успехи физиологических наук, 33(2): 83–94.
• Тутельян В.А., Павлючкова М.С., Погожева А.В., Дербенева С.А. (2003) Применение фитоэстрогенов в медицине. Вопросы питания, 72(2): 48–54.
• Adgent M.A., Daniels J.L., Edwards L.J. et al. (2011) Early-life soy exposure and gender-role play behavior in children. Environ. Health Perspect., 119(12): 1811–1816.
• Adlercreutz H. (1998) Epidemiology of phytoestrogens. Baillieres Clin. Endocrinol. Metab., 12(4): 605–623.
• Bar-El D.S., Reifen R. (2010) Soy as an endocrine disruptor: cause for caution? J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 23(9): 855–861.
• Barnes S. (2010) The biochemistry, chemistry and physiology of the isoflavones in soybeans and their food products. Lymphat. Res. Biol., 8(1): 89–98.
• Bingham S.A., Atkinson C., Liggins J. et al. (1998) Phyto-oestrogens: where are we now? Br. J. Nutr., 79(5): 393–406.
• Cederroth C.R., Zimmermann C., Nef S. (2012) Soy, phytoestrogens and their impact on reproductive health. Mol. Cell. Endocrinol., 355(2): 192–200.
• Cheema D., Coomarasamy A., El-Toukhy T. (2007) Non-hormonal therapy of post-menopausal vasomotor symptoms: a structured evidence-based review. Arch. Gynecol. Obstet., 276(5): 463–469.
• Davis S.R. (2001) Phytoestrogen therapy for menopausal symptoms? BMJ, 323(7309): 354–355.
• Eden J.A. (2012) Phytoestrogens for menopausal symptoms: a review. Maturitas, 72(2): 157–159.
• Gencel V.B., Benjamin M.M., Bahou S.N., Khalil R.A. (2012) Vascular effects of phytoestrogens and alternative menopausal hormone therapy in cardiovascular disease. Mini Rev. Med. Chem., 12(2): 149–174.
• Haimov-Kochman R., Brzezinski A., Hochner-Celnikier D. (2008) Herbal remedies for menopausal symptoms: are we cautious enough?Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care, 13(2): 133–137.
• Jefferson W.N., Williams C.J. (2011) Circulating levels of genistein in the neonate, apart from dose and route, predict future adverse female reproductive outcomes. Reprod. Toxicol., 31(3): 272–279.
• Krebs E.E., Ensrud K.E., MacDonald R., Wilt T.J. (2004) Phytoestrogens for treatment of menopausal symptoms: a systematic review. Obstet. Gynecol., 104(4): 824–836.
• Leclercq G., de Cremoux P., This P., Jacquot Y. (2011) Lack of sufficient information on the specificity and selectivity of commercial phytoestrogens preparations for therapeutic purposes. Maturitas, 68(1): 56–64.
• Lethaby A.E., Brown J., Marjoribanks J., Kronenberg F. (2007) Phytoestrogens for vasomotor menopausal symptoms. Cochrane Database Syst. Rev., 4: CD001395.
• Lipworth L., Adami H.O., Trichopoulos D. et al. (1996) Serum steroid hormone levels, sex hormone-binding globulin, and body mass index in the etiology of postmenopausal breast cancer. Epidemiology, 7(1): 96–100.
• Nestel P.J., Pomeroy S., Kay S. et al. (1999) Isoflavones from red clover improve systemic arterial compliance but not plasma lipids in menopausal women. J. Clin. Endocrinol. Metab., 84(3): 895–898.
• Sirtori C.R., Arnoldi A., Johnson S.K. (2005) Phytoestrogens: end of a tale? Ann. Med., 37(6): 423–438.
• Speroff L. (2005) Alternative therapies for postmenopausal women. Int. J. Fertil. Womens Med., 50(3): 101–114.
• Stopper H., Schmitt E., Kobras K. (2005) Genotoxicity of phytoestrogens. Mutat. Res., 574(1–2): 139–155.
• Taku K., Melby M.K., Kronenberg F. et al. (2012) Extracted or synthesized soybean isoflavones reduce menopausal hot flash frequency and severity: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Menopause, 19(7): 776–790.
• Tempfer C.B., Bentz E.K., Leodolter S. et al. (2007) Phytoestrogens in clinical practice: a review of the literature. Fertil. Steril., 87(6): 1243–1249.
• This P., de Cremoux P., Leclercq G., Jacquot Y. (2011) A critical view of the effects of phytoestrogens on hot flashes and breast cancer risk. Maturitas, 70(3): 222–226.
• Usui T. (2006) Pharmaceutical prospects of phytoestrogens. Endocr. J., 53(1): 7–20.
• Wilson S., Blaschek K., de Mejia E. (2005) Allergenic proteins in soybean: processing and reduction of P34 allergenicity. Nutr. Rev., 63(2): 47–58.
• Wuttke W., Jarry H., Seidlová-Wuttke D. (2007) Isoflavones — safe food additives or dangerous drugs? Ageing Res. Rev., 6(2): 150–188.

Адрес для переписки:
Яргин Сергей Вадимович
115184, Mocквa, пер. Климентовский, д. 6, кв. 82
E-mail: [email protected]

С.В. Яргин
Российский университет дружбы народов