Доклад о результатах работы ученых, исследовавших возможность создания вакцины для лечения ожирения, представила Кейт Н. Хаффер (Keith N. Haffer), президент и научный директор компании «Braasch Biotech», Гарретсон, США, на 30-й ежегодной встрече Общества по изучению ожирения (Obesity Society), прошедшей в Сан-Антонио, США.
Рост распространенности ожирения и связанных с ним патологий в последние десятилетия в странах Европы, Соединенных Штатах Америки и даже в некоторых государствах Азии (в том числе Китае и Индии) вызывает значительную обеспокоенность мировой медицинской общественности. Известно, что ожирение и избыточная масса тела являются фактором риска развития артериальной гипертензии, сердечно-сосудистых заболеваний, инсульта, сахарного диабета 2-го типа, онкологических заболеваний (рак молочной железы, рак предстательной железы, колоректальный рак) и др. Сейчас биофармацевтические исследования сфокусированы на поиске и идентификации соединений, которые могут способствовать похудению у лиц с ожирением без ущерба для других аспектов физиологии.
Один из методов медикаментозного лечения ожирения сконцентрирован на изменении баланса метаболизма в сторону максимального повышения расхода энергии на фоне снижения ее потребления. Потенциально пригодны для этой цели такие агенты, как гормон роста (соматотропный гормон — СТГ) и инсулиноподобный фактор роста (ИФР)-1. Последний выделяется клетками печени в результате стимуляторного влияния СТГ и обеспечивает реализацию специфических метаболических эффектов СТГ: оказывает мощное анаболическое и антикатаболическое действие, повышает синтез белка и снижает его катаболизм, способствует снижению отложения подкожного жира и повышению его распада в адипоцитах, принимает участие в регуляции углеводного обмена как контринсулярный гормон. Состоятельность экзогенного СТГ в плане уменьшения массы тела продемонстрирована в нескольких исследованиях на лабораторных животных, а также в клинических исследованиях.
Соматостатин представляет собой пептидный гормон, синтезируемый гипоталамусом, а также клетками островков Лангерганса. Его физиологическая роль состоит в ингибировании высвобождения СТГ передней долей гипофиза. Таким образом, снижение уровня соматостатина приводит к повышению уровня СТГ и ИФР-1, а следовательно, может служить одним из прогрессивных способов лечения ожирения, причем такая процедура позволит избежать введения в организм человека значительных доз экзогенных анаболических гормонов.
Антисоматостатиновая иммунизация ранее уже была продемонстрирована на сельскохозяйственных животных — свиньях (для получения менее жирной свинины), коровах (для повышения надоев у дойных пород).
Цель проведенного исследования — определить, будет ли иммунизация антисоматостатиновой вакциной (рассмотрены три различных варианта, содержащих очищенный химерический соматостатин) способствовать уменьшению массы тела у лабораторных мышей эталонного штамма, генетически не склонного к ожирению, с предварительно смоделированным в течение 8 нед алиментарным ожирением. В ходе эксперимента все мыши постоянно получали пищу, содержащую 60% жира (расчет велся по энергетической ценности пищи). Основную дозу вакцины вводили на 1-е сутки эксперимента, повторную вакцинацию меньшей дозой проводили на 22-е сутки. Мыши контрольной группы не получали никаких препаратов. Результаты оценивали через 6 нед от момента введения первой дозы вакцины. Для определения эффективности вакцины проводили измерение массы тела животных, исследование сыворотки крови мышей на уровень ИФР-1 и содержание антител к соматостатину; учитывали их аппетит и возможные побочные эффекты.
Согласно результатам исследования, в то время как мыши контрольной группы продолжали набирать массу тела, вакцинированные мыши потеряли до 20% массы тела в течение 1-й недели и затем сохраняли уменьшенную массу тела в течение следующих 2 нед. После повторной вакцинации на 22-е сутки у мышей снова наблюдали уменьшение массы тела.
В итоге вакцинированные мыши через 6 нед исследования имели массу тела 104–107% начальной, в то время как мыши контрольной группы — в среднем 115% начальной, при этом количество потребляемой всеми животными пищи не различалось. Таким образом, антисоматостатиновая вакцина путем стимулирования выработки антител к соматостатину (титр >1:500 000 в основной группе) вызывает повышение уровня ИФР-1 (до 440 нг/мл в основной группе против 365,5 нг/мл — в контрольной) и достоверно способствует уменьшению массы тела (p<0,0001).
Заслуживает внимания тот факт, что уровень инсулина в сыворотке крови мышей основной группы оставался неизменным в течение всего периода исследования и находился в пределах нормы.
По словам К.Н. Хаффер, антисоматостатиновая вакцина работает по тому же принципу, что и прочие подобные препараты, однако эффект ее крайне непродолжителен. Иммунологической памяти на антигены соматостатина не вырабатывается, в результате чего реакция на каждое введение вакцины сохраняется в течение примерно 2 нед (в течение которых и происходит уменьшение массы тела), а на 4-й неделе ее эффект нивелируется и организм готов к введению следующей дозы.
Отдельно проводили изучение эффекта антисоматостатиновой вакцины на животной модели (молодая свинья в период роста). Учитывалась ежедневная прибавка массы тела, потребление пищи, уровень метаболитов и специфических иммуноглобулинов класса G (IgG) в сыворотке крови в течение 12 нед. Соотношение жировой и мышечной ткани у животных определяли методом двойной рентгеновской абсорбциометрии у свиней контрольной и основной групп. Также анализировали образцы жировой ткани из висцерального и подкожного депо с расчетом размера (диаметра и объема) адипоцитов. Кроме того, определяли концентрацию матричной РНК ИФР-1 в печени и мышечных тканях методом полимеразной цепной реакции. В результате этого исследования К.Н. Хаффер и ее коллеги сделали вывод о высоком уровне безопасности антисоматостатиновой вакцины и гистологически подтвердили ее эффективность.
К.Н. Хаффер заявила, что в течение ближайшего года, после завершения всестороннего токсикологического исследования на животных моделях, планируется начать клинические исследования вакцины с участием добровольцев.
Комментируя доклад К.Н. Хаффер, Сабьясаши Сен (Sabyasachi Sen) из Медицинского центра Бейстейт (Baystate Medical Center), Спрингфилд, США, высказал предположение о том, что следует изучить влияние антисоматостатиновой вакцинации на прочие звенья эндокринной регуляции. По его мнению, возможно, уменьшение массы тела в этом случае окажется лишь верхушкой айсберга тотальной перестройки эндокринной системы.
Haffer K.N. (2012) Effects of novel vaccines on weight loss in diet-induced-obese (DIO) mice. J. Anim. Sci Biotechnol., 3(1): 21.
Haffer K.N. (September 23, 2012) Safety and mode of action of an anti-obesity vaccine directed against somatostatin. Obesity 2012 — Abstract book: 188-P.
Zimmerman R. (September 25, 2012) Antiobesity «flab jab» vaccine works in mice. HeartWire (www.theheart.org/article/1450745.do).
Алина Жигунова
