Одной из главных задач в лечении пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа является поддержание жесткого гликемического контроля (уровень гликозилированного гемоглобина — glycated hemoglobin (HbA1c) <7%) для профилактики возможных осложнений, ассоциированных с СД. С этой целью наряду с рекомендациями по модификации образа жизни широко применяют различные медицинские препараты, в том числе аналоги глюкагоноподобного пептида (ГПП)-1. Механизм действия этой группы препаратов заключается в имитации влияния эндогенного гастроинтестинального гормона ГПП-1, который регулирует уровень глюкозы стимуляцией глюкозозависимой секреции и биосинтеза инсулина.
В Кокрановский обзор по оценке эффективности и безопасности аналогов ГПП-1 вошли 17 контролируемых рандомизированных исследований, отобранных из 449 научных работ. В 4 вошедших в обзор исследованиях изучен эксенатид, в 8 — лираглутид, в 2 — таспоглутид и в 1 — ликсисенатид, албиглутид и LY2189265.
Албиглутид (albiglutide)
Единственное исследование по албиглутиду показало существенные различия в уровне HbA1c в конце экспериментального периода между группой албиглутида и плацебо. В группах, в которых пациенты получали указанный препарат в дозе 30 мг еженедельно и 30 мг каждые 2 нед, этот показатель снизился на 0,87 и 0,79% соответственно, в то время как в группе плацебо — только на 0,17%. В конце экспериментального периода в указанных группах HbA1c находился на уровне 7,1; 7,2 и 7,7% соответственно.
Таргетного снижения уровня HbA1c <7% достигли 52% пациентов группы албиглутида (30 мг/нед), 50% — группы албиглутида (30 мг в 2 нед) и 20% — группы плацебо. Частота возникновения побочных эффектов была практически одинаковой во всех группах и колебалась в пределах 66,7–84,4%. Наиболее распространенными нежелательными явлениями были диарея, тошнота, рвота.
Эксанатид (exenatide)
В сравнительных клинических испытаниях по эксенатиду выявлена значительная редукция уровня HbA1c у пациентов, принимавших этот препарат (2 мг/нед) в сравнении с группой пиоглитазона (45 мг/сут). В указанных группах изменения в HbA1c составили 1,5 и –1,2% соответственно. При этом количество пациентов, достигших таргетного HbA1c, в изучаемых группах достоверно не отличалось (60 и 52% соответственно; р=0,15).
У пациентов, принимавших эксанатид, отмечено уменьшение массы тела, в то время как у тех, кто принимал пиоглитазон — увеличение (–2,3 и +2,8 кг соответственно).
Инцидентность по эпизодам легкой гипогликемии достоверно не отличалась в изучаемых группах. Тяжелых эпизодов гипогликемии не зарегистрировано.
Снижение уровня глюкозы натощак в группе эксанатида и пиоглитазона достоверно не отличалось (–1,8 ммоль/л и –1,5 ммоль/л соответственно; р=0,33).
Прием пиоглитазона ассоциировался с существенным снижением уровня триглицеридов, в то время как применение эксанатида — со статистически несущественным снижением уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности.
Частота прекращения приема препарата вследствие побочных эффектов в группе эксанатида и пиоглитазона составила 6,9 и 3,6% соответственно. Однако у пациентов, принимавших пиоглитазон, чаще возникали серьезные побочные эффекты в сравнении с эксанатидом (6 и 3% соответственно).
Результаты единственного исследования по сравнению эффективности эксанатида и ситаглиптида (ингибитор дипептидилпептидазы 4) продемонстрировали значительно бо`льшую действенность указанного аналога ГПП-1 в снижении уровня HbA1c (–1,5 и –0,9% соответственно). Количество пациентов, достигших таргетного HbA1c, также было достоверно бо`льшим в группе эксанатида, чем ситаглиптида (60 и 35% соответственно).
Прием указанных препаратов был ассоциирован с уменьшением массы тела, однако бо`льшего снижения этого показателя достигли пациенты группы эксанатида (–2,3 кг — эксанатид и –0,8 кг — ситаглиптин). Также у пациентов, принимавших эксанатид, отмечено существенное снижение уровня общего холестерина и липопротеидов низкой плотности.
Частота отмены препарата вследствие побочных эффектов была значительно выше у эксанатида в сравнении с ситаглиптином (6,9 и 3% соответственно). Однако частота возникновения серьезных побочных эффектов была одинаковой в обеих группах и находилась на уровне 3%. В группе ситаглиптина зарегистрирован 1 фатальный случай, предположительно возникший вследствие побочных эффектов.
Лираглутид (liraglutide)
В клинических испытаниях лираглутид в дозе 0,6; 0,9; 1,2 и 1,8 мг/сут снижал уровень гликированного гемоглобина в большей степени, чем плацебо. В исследованиях по эффективности лираглутида в низких дозах, у пациентов, принимавших указанный препарат в дозе 0,6 мг/сут, уровень HbA1c снизился на 1,56%, лираглутид 0,9 мг/сут — 1,46% и плацебо — 0,4%. Таргентный HbA1c в указанных группах достигли у 71,3; 46,5 и 14,8% обследуемых соответственно.
Достоверных различий в среднем снижении уровня гликированного у пациентов, принимавших лираглутид 1,2 и 1,8 мг/сут, не выявлено. Этот показатель колебался в пределах 1,0–1,5%. Уровня HbA1c <7% удалось достичь у 35–57,5% пациентов групп лираглутида 1,2 мг, у 42–54% — лираглутида 1,8 мг и 8–28% — плацебо.
В 2 исследованиях отмечалось уменьшение массы тела у пациентов, принимавших лираглутид 1,2 мг, и в 3 — лираглутид 1,8 мг. В этих группах снижение этого показателя колебалось в пределах 1,0–2,6 и 0,2–2,8 кг соответственно и достоверно отличалось от плацебо.
Наиболее частыми побочными эффектами при применении лираглутида были тошнота (до 40%), рвота (до 17%) и диарея (до 15%). Доза препарата коррелировала с частотой возникновения нежелательных побочных эффектов.
Прием лираглутида не был ассоциирован с какими-либо изменениями в липидном профиле.
Во всех исследованиях выявлено существенное улучшение в индексе HOMA-B при приеме лираглутида (+23…+28%) в сравнении с плацебо (–4%…+6%).
Сравнительный анализ з другими препаратами показал более высокую эффективность лираглутида в снижении уровня гликированного гемоглобина и достижения его целевого уровня в сравнении с гларгином (1,33 и 1,09%; 53,1 и 45,8% соответственно), розиглитазоном (1,08–1,13 и 0,44%; 35–42 и 22% соответственно) и ситаглиптином (1,24–1,5 и 0,9%; 44–56 и 22% соответственно).
Другие аналоги ГПП-1
Изучение эффективности ликсисенатида (lixisenatide), препарата LY2189265 и таспоглутида (taspoglutide) показало значительно большее снижение уровня HbA1c и количества пациентов, достигших таргетной его редукции в сравнении с плацебо. Наибольшее снижение уровня HbA1c достигли пациенты, принимавшие LY218925 (1,38–1,59%), наименьшее — ликсисенатид (0,47–0,87%).
Спектр и частота возникновения побочных эффектов при применении этих препаратов были сопоставимы с таковыми при лекарственных средствах, рассмотренных выше.
Сравнение эффективности аналогов ГПП-1
В прямом сравнении эксенатида с лираглутидом снижение HbA1c в большей мере наблюдалось при применении последнего препарата (–0,79 и –1,22% соответственно). Количество пациентов, достигших таргетного HbA1c, также было выше в группе лираглутида (43 и 54% соответственно).
Частота возникновения легкой гипогликемии была выше в группе эксанатида (11%) в сравнении с лираглутидом (6%). У 2 пациентов группы эксанатида, принимавших также препараты сульфонилмочевины, зарегистрированы случаи тяжелой гипогликемии, в то время как при применении лираглутина таковых не наблюдалось.
Значительных различий в уменьшении массы тела между указанными препаратами не отмечено. В обеих группах этот показатель находился на уровне 2,87–3,24.
Среднее снижение систолического артериального давления при применении эксанатида и лираглутида составило 2 и 2,51 мм рт. ст. соответственно.
Индекс HOMA-B в значительно большей степени улучшился при приеме лираглутида, чем эксанатида (+32,1 и 2,7% соответственно).
Удовлетворение лечением и качество жизни были достоверно выше в группе лираглутида в сравнении с эксанатидом.
Частота возникновения побочных эффектов в группе эксанатида составила 79%, лираглутида — 75%. Однако при применении лираглутида серьезные побочные эффекты наблюдались значительно чаще (2,6 и 5,1% соответственно).
Выводы
По мнению авторов исследования, аналоги ГПП-1 могут способствовать значительному улучшению контроля уровня глюкозы в дополнение к препаратам другого класса, применяющимся в лечении СД. Однако остаются неизвестны преимущества и недостатки использования аналогов ГПП-1 в отдаленной перспективе. Предположительно, при дальнейшем прогрессировании СД эффективность этой группы препаратов должна снижаться вследствие постепенной утраты β-клетками функции выработки инсулина.
К преимуществам применения аналогов ГПП-1 можно также отнести задержку опорожнения желудка, что может помочь контролировать постпищевую гипергликемию. Кроме того, прием большинства препаратов этой группы ассоциирован с уменьшением массы тела.
Shyangdan D.S., Royle P., Clar C. et al. (2011) Glucagon-like peptide analogues for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst. Rev., 10: CD006423.
Виталий Безшейко
