Що спричиняє тяжке ожиріння?

Ожиріння є складною клінічною проблемою, яка підвищує ризик довгострокових ускладнень, погіршує якість та скорочує тривалість життя популяції. Стійке збільшення маси тіла на 5–10% асоційоване з підвищенням ризику коморбідності, пов’язаної з ожирінням, — інсулінорезистентністю, серцево-судинними захворюваннями, цілим рядом новоутворень. Надмірна маса тіла відмічена у 86% пацієнтів з цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу, ішемічною хворобою серця, атеросклеротичною хворобою, артеріальною гіпертензією — коморбідністю, що становить основну проблему національних систем охорони здоров’я. Традиційно вважається, що до ожиріння призводить втрата балансу між надходженням та витратами енергії внаслідок дисрегуляції апетиту. У фізіологічних умовах оптимальна маса тіла є результатом збалансування споживання та витрат енергії, яке регулюється центрами насичення (вентромедіальні ядра) та голоду (вентролатеральні ядра) головного мозку. Зниження апетиту та зменшення кількості їжі регулюється групою нейронів гіпоталамуса, що містять кокаїн- та амфетамінрегулюючий транскрипт та проопіомеланокортин, який в результаті протеолізу вивільняє α-меланоцитостимулюючий гормон або меланокортин. Встановлено зв’язок меланокортину з білком Gα_s, який через рецептори GPCR формує сигнальний шлях, що опосередковує передачу сигналів в ороксигенних та анорексигенних зонах головного мозку. Таким чином, меланокортин регулює апетит, пришвидшує метаболізм жирів та зменшує вивільнення інсуліну підшлунковою залозою. Встановлено зв’язок між низькою активністю меланокортинового рецептора 4-го типу (МКР-4) та високим ризиком виникнення гіперфагії з послідовним тяжким ожирінням [2]. Аналіз накопичених результатів секвенування геному засвідчив, що причиною тяжкого ожиріння виступають мутації гена GNAS, який відповідає за активність МКР-4. У дітей з мутацією GNAS відмічаються затримка моторного розвитку, низькорослість, скелетні аномалії за аутосомно-домінантним типом (дистрофія Олбрайта), тяжке ожиріння та псевдогіпопаратиреоз. Поширеність мутацій гена GNAS, за попередніми оцінками, становить 5,8% дитячої популяції. Поточне дослідження проведене групою дослідників з Великобританії та мало на меті дослідити клінічні прояви мутації гена GNAS [1]. Результати опубліковані в «Медичному журналі Нової Англії» (Journal of Medicine of New England).

Результати

Проведено секвенування екзому у 22 дітей з ожирінням ІІІ–ІV ступеня без клінічних ознак гіпотиреозу. Усі діти були носіями мутації гена GNAS. Дослідники виявили 16 місенс-мутацій, які не змінювали кількісні показники білкового синтезу, проте індукували наступні порушення сигнальних шляхів:

рецепторного апарату Gα_s білка;
взаємодії білка Gα_s і циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ);
комбіноване порушення.

При цьому 14 мутацій призводили до погіршення взаємодії між білком Gα_s і МКР-4. Детальний аналіз результатів секвенування екзому свідчить про наступне.

1. Аналіз впливу мутацій на ризик виникнення тяжкого ожиріння свідчить, що всі 22 мутації призводять до пригнічення активності рецепторів МКР-4 з подальшим порушенням сигнального шляху. Клінічно мутації реалізувалися в низькорослість, яка виявлена у 6 з 11 пацієнтів (р=0,02). Лише у одного з 10 пацієнтів відмічено зростання до або під час дослідження.

2. Всі мутації гена GNAS виявилися пов’язаними з вищими рівнями тиреотропіну (медіана показника становила 8,4±4,7 мМО/л) внаслідок порушення передачі сигналу, опосередкованого тиреотропними рецепторами (р=0,004). 16 мутацій гена GNAS порушували передачу сигналу в симпатичній нервовій системі внаслідок порушення взаємодії з β-адренергічними рецепторами.

3. Досліджуючи клінічні характеристики дітей з тяжким ожирінням, дослідники виявили, що гестаційний вік дітей з мутаціями становив 39,6±1,7 тиж. Відхилення маси тіла при народженні були мінімальними, однак в наступні 6 міс виявлено надмірне збільшення маси тіла немовлят. Серед клінічних ознак, якими могли реалізуватися мутації гена GNAS після народження, з вищою частотою виявляли гіпотермію, брадикардію, запор, затримку сечовиділення, схильність до бронхообструкції. Ліполітична відповідь на введення епінефрину була уповільненою.

4. Лабораторні показники інсуліну та глюкози натще у носіїв мутацій гена GNAS були подібними до тих, що відмічені у дітей з ожирінням без мутацій.

На рисунку зображено схему реалізації мутацій гена GNAS у дітей.

Рисунок. Молекулярні механізми, частота мутацій GNAS, схеми взаємодії рецепторного апарату та функціонування сигнальних шляхів

Пояснення до рисунку. На панелі А зображено молекулярні механізми формування сигнальних шляхів. На панелі В показана частота мутації гена GNAS у жінок — носіїв мутації. 5-й та 95-й процентилі були обрані на підставі статистичних даних Великобританії (пунктирні лінії). На панелі С продемонстровано середні значення частоти взаємодії рецепторів МКР-4 та білка Gα_s, отримані у функціональних дослідженнях дикого типу білка та його мутантних форм. Панель D демонструє максимальну ефективність синтезу цАМФ за умови застосування агоністів меланокортинового рецептора. Пунктирною лінією позначено Gα_sдикого типу, синій колір відповідає втраті функції.

Висновки

Таким чином, мутації гена GNAS асоційовані з тяжким ожирінням. Стандартизація скринінгу на дефіцит гена GNAS у дітей з надмірною масою тіла уможливлює вчасну фармакологічну корекцію ожиріння агоністами меланокортину.

Список використаної літератури

1. Mendes de Oliveira E., Keogh J.M., Talbot F. et al. (2021) Obesity-Associated GNAS Mutations and the Melanocortin Pathway. N. Engl. J. Med., 385: 1581–1592. DOI: 10.1056/NEJMoa2103329.
2. Vaisse C., Clement K., Durand E. et аl. (2000) Melanocortin-4 receptor mutations are a frequent and heterogeneous cause of morbid obesity. J. Clin. Invest., 106(2): 253–262. doi: 10.1172/JCI9238.