Застосування FGF-1 для контролю глікемії

З часів відкриття можливостей успішного застосування (11 січня 1922 р.) інсулін тривалий час вважався основним засобом лікування станів, пов’язаних із підвищеним рівнем глюкози у крові. У нещодавній роботі співробітниками Інституту біологічних досліджень Солка (Salk Institute for Biological Studies), США, описано нову молекулу, яка синтезується в жировій тканині і подібно до інсуліну здатна потужно і швидко змінювати вміст глюкози в крові. Зокрема, підтверджено та обґрунтовано на молекулярному рівні здатність екзогенного гормону — фактора росту фібробластів 1 (FGF1) — суттєво пригнічувати печінковий синтез глюкози поряд із блокуванням ліполітичних процесів. За сподіваннями авторів, зміна уявлень може стати передумовою для розробки альтернативних методів лікування для осіб з цукровим діабетом (ЦД), а також закласти основу нових перспективних напрямів досліджень енергетичного обміну в організмі людини. Стаття за матеріалами дослідження опублікована у виданні «Cell Metabolism» 4 січня 2022 р. [3].

Фактор росту фібробластів 1: міжмолекулярні взаємодії

Після прийому їжі багаті енергією жири та глюкоза потрапляють у кров. Інсулін зазвичай транспортує ці поживні речовини до клітин м’язової та жирової тканини, де відбувається негайна їх утилізація в умовах енергетичних потреб організму або збереження для подальшого використання. У людей з інсулінорезистентністю транспорт глюкози в тканини є неефективним, водночас результатом надмірної активності ліполізу є підвищення рівня жирних кислот. Наявність надлишку жирних кислот, в свою чергу, стимулює синтез глюкози в гепатоцитах, підвищуючи від початку її високий рівень. Крім того, жирні кислоти накопичуються в органах, посилюючи явища інсулінорезистентності. Неухильне підвищення інсулінорезистентності, активності ліполітичних процесів та синтезу глюкози в гепатоцитах є характерною ознакою розвитку ЦД 2-го типу [1]. Раніше повідомлялося, що периферична доставка екзогенного фактора росту фібробластів 1 (FGF1) має потужний антидіабетичний ефект, опосередкований взаємодією з рецепторами FGF (FGFR1) жирової тканини, що сприяє зниженню глікемії та інсулінорезистентності [2]. Однак механізм цього впливу залишався невідомим.

У новій роботі досліджено патогенез цих явищ та їх безпосередній взаємов’язок. Встановлено, що FGF1 інгібує вісь цАМФ-протеїнкінази А шляхом активації фосфодіестерази 4D (PDE4D). В свою чергу, PDE4D забезпечує механічне відокремлення цАМФ-протеїнкінази А від пригнічувального впливу інсуліну через фосфодіестеразу 3В (PDE3B). При цьому Ser44 визначено як FGF1-індукований сайт регуляторного фосфорилювання на рівні ферменту PDE4D, активність якого змінюється циклом швидкого харчування. В обговоренні результатів дослідження автори наголосили на тому, що описані міжмолекулярні взаємодії характеризують сигнальний шлях FGF1/PDE4 як альтернативний регулятор балансу обмінних процесів між жировою тканиною та синтезом глюкози в гепатоцитах. Загалом все вказане підкреслює важливість значення саме FGF1 в регуляції гомеостазу жирних кислот.

Практичне значення

За словами дослідників, взаємодія між FGF1 та PDE4D фактично є другою петлею з усіма перевагами паралельного шляху регуляції. В умовах інсулінорезистентності порушується передача сигналів до інсуліну. Однак залучення іншого сигнального каскаду при виключенні основного забезпечує вирівнювання можливостей у досягненні корисного результату. Тому контроль ліполізу та належна регуляція рівня глюкози в крові стає досяжною. У такий спосіб розуміння шляху міжмолекулярних взаємовідносин FGF1/PDE4 відкриває нові можливості для розробки лікарських засобів та проведення більш деталізованих фундаментальних досліджень, зосереджених на патофізологічних основах гіперглікемії та інсулінорезистентності. Подальші перспективи вчені вбачають у дослідженні потенціалу модифікації FGF1 для підвищення активності PDE4.

Список використаної літератури

1. Boden G., Chen X., Stein T.P. (2001) Gluconeogenesis in moderately and severely hyperglycemic patients with type 2 diabetes mellitus. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 280(1): 23–30. doi: 10.1152/ajpendo.2001.280.1.e23.
2. Choi Y., Jang S., Choi M.S. et al. (2016) Increased expression of FGF1-mediated signaling molecules in adipose tissue of obese mice. J. Physiol. Biochem., 72(2): 157–167. doi: 10.1007/s13105-016-0468-6.
3. Sancar G., Liu S., Gasser E. et al. (2022) FGF1 and insulin control lipolysis by convergent pathways. Cell Metab., 34(1): 171–183. doi: 10.1016/j.cmet.2021.12.004.

Наталія Савельєва-Кулик
Редакція журналу «Український медичний часопис»