Медикаментозно-індуковані ураження печінки: протекторні властивості С-реактивного білка при отруєнні парацетамолом

Актуальність

Медикаментозно-індуковані ураження печінки є недооціненою проблемою сучасності. Статистичні дані свідчать, що пошкодження печінки становить до 10% усіх побічних ефектів лікарських засобів. Незважаючи на той факт, що всі фармакологічні препарати проходять низку досліджень, які оцінюють їх безпеку застосування, усі лікарські препарати чинять потенційно токсичний вплив на організм, тому кожне призначення має бути обґрунтованим.

Парацетамол, за кордоном відомий як ацетамінофен, позиціонується як один із найбезпечніших анальгетиків, що рекомендований для зниження температури тіла. На сьогодні парацетамол доступний та значно поширений в Україні, відпускається аптеками без рецептів. Крім того, на вітчизняному фармацевтичному ринку наявна значна кількість комбінованих з парацетамолом препаратів. Загальновідомо, що тривале застосування або передозування парацетамолу викликає різноманітні побічні ефекти, зокрема препарат чинить токсичний вплив на печінку і нирки.

Ураження печінки при отруєнні парацетамолом (УПП) є найпоширенішою причиною гострої печінкової недостатності в США з обмеженими терапевтичними можливостями [1]. Основний метаболіт парацетамолу — N-ацетил-р-бензохінонімін, який утворюється в печінці і нирках під впливом змішаних оксидаз і детоксикується шляхом зв’язування з глутатіоном. На ранній фазі УПП парацетамол метаболізується до N-ацетил-p-бензохіноніміну під дією ферментів цитохрому P450 у гепатоцитах. При тривалому застосуванні/передозуванні парацетамолу метаболіт може накопичуватися і спричиняти дисфункцію мітохондрій і утворення активних форм кисню з подальшим ушкодженням тканин та в кінцевому підсумку — до некрозу гепатоцитів [2]. У пізній фазі УПП активується імунна відповідь шляхом рекрутування та активації резидентних клітин Купфера та циркулюючих моноцитів і нейтрофілів. Ці запальні реакції викликають пошкодження сусідніх гепатоцитів, посилюючи таким чином ранню фазу автономної токсичності гепатоцитів, спричинену УПП.

Як відомо, С-реактивний білок (СРБ) є білком плазми крові, що належить до групи білків гострої фази, концентрація яких підвищується при запаленні. СРБ — ключовий маркер запалення, що виробляється гепатоцитами. Однак й досі не визначена роль СРБ при ураженні печінки. Результати попередніх досліджень припускають, що СРБ відіграє важливу роль в активації комплементу та імунних реакціях, що модулюються через СРБ, при гострому пошкодженні печінки, викликаному парацетамолом [3, 4].

Методи

Для визначення ролі СРБ при ураженні печінки проведено дослідження, в якому у подібній клінічній ситуації дослідники оцінювали механізми дії СРБ як in vitro, так і на мишах/щурах з нокаутом рецептора 2B Fcy. Дослідники припустили, що СРБ може модулювати відповіді імунних клітин через ці рецептори [5]. Крім того, дослідники оцінили дію СРБ у мишей/щурів з нокаутом C3, враховуючи попередні дослідження, що передбачають, що нокаут C3 може полегшити перебіг спричиненого парацетамолом пошкодження печінки у мишей. У дослідженні оцінювали печінкову експресію СРБ, дефектного щодо взаємодії з комплементом.

Дослідники прагнули зрозуміти терапевтичний потенціал маркера запалення, виконуючи внутрішньочеревне введення людського СРБ через 2–6 год після індукції гострого пошкодження печінки парацетамолом у мишей. У другому експерименті дослідники вивчили механізми захисних властивостей СРБ на ранніх етапах ураження печінки, індукованого парацетамолом.

Результати

Ін’єкція парацетамолу протягом 24 год призвела до явного пошкодження печінки у щурів, яке характеризувалося різким підвищенням рівнів циркулюючої аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази, а також масивного некрозу гепатоцитів. Вираженість усіх цих проявів значно збільшувалася у мишей із нокаутом СРБ.

Внутрішньовенне введення людського СРБ мишам із ураженням печінки усувало вади, спричинені нокаутом СРБ. Крім того, введення людського СРБ полегшувало викликане парацетамолом гостре пошкодження печінки у щурів.

В цілому дослідники припустили, що СРБ, швидше за все, не діє через клітинний рецептор Fcy 2B, інгібуючи ранні фази пошкодження гепатоцитів, спричиненого парацетамолом. Ймовірно, механізм його дії пов’язаний з фактором H, який разом з СРБ задіяний в регуляції активації комплементу, пригнічуючи його надмірну активацію. Зрештою, як зазначають дослідники, СРБ призводив до пригнічення пізньої фази посилення запалення, яке опосередковується C3a-залежною дією нейтрофілів.

Дослідники виявили, що внутрішньочеревне введення людського СРБ у дозі 2,5 мг/кг маси тіла щурам через 2 год після індукції ушкодження печінки, спричиненого парацетамолом, призвело до помітного зниження ушкодження печінки з ефективністю, аналогічною ефективності 500 мг/кг маси тіла N-ацетилцистеїну.

Висновок

Результати цього дослідження демонструють, що СРБ чинить захисну дію, принаймні на мишачих моделях пошкодження печінки, спричиненого парацетамолом. Таким чином, ці дані визначають СРБ як важливу контрольну точку, яка обмежує деструктивну активацію комплементу при гострому ураженні печінки. Відповідно, тривале пригнічення експресії/функції СРБ може підвищити сприйнятливість до УПП.

Дослідники зазначають, що N-ацетилцистеїн (єдине доступне на сьогодні лікування, схвалене для терапії пошкодження печінки, спричиненого парацетамолом) ефективний лише на ранніх етапах ураження печінки, спричиненого парацетамолом, та втрачає свою ефективність через 6 год після ініціації пошкодження.

Враховуючий той факт, що люди можуть переносити високі рівні циркулюючого СРБ, його введення може бути перспективним варіантом лікування УПП з розвитком мінімальної кількості побічних ефектів.

Список використаної літератури:

1. Kullak-Ublick G.A., Andrade R.J., Merz M. еt al. (2017) Drug-induced liver injury: recent advances in diagnosis and risk assessment. Gut.; 66: 1154–1164.
2. Tujios S., Fontana R.J. (2011) Mechanisms of drug-induced liver injury: from bedside to bench. Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.; 8: 202–211.
3. Singh S.K., Ngwa D.N., Agrawal A. (2020) Complement Activation by C-Reactive Protein Is Critical for Protection of Mice Against Pneumococcal Infection. Front. Immunol., Aug. 13. doi.org/10.3389/fimmu.2020.01812.
4. Sproston N.R., Ashworth J.J. (2018) Role of C-Reactive Protein at Sites of Inflammation and Infection. Front. Immunol., Apr. 13. doi.org/10.3389/fimmu.2018.00754.
5. Li H.Y., Tang Z.M., Wang Z. et al. (2021) C-Reactive Protein Protects Against Acetaminophen-Induced Liver Injury by Preventing Complement Overactivation. Cell. Mol. Gastroenterol. Hepatol.; 13(1): 289–307. doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.09.003.
6. May В. (2021) Human CRP protects against acetaminophen-induced liver injury in mice. MDedge, Nov 18.

Анна Хиць
Редакція журналу «Український медичний часопис»